线粒体脑肌病诊疗指南版.docx

1、线粒体脑肌病诊疗指南版72.线粒体脑肌病概述线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrial DNA mtDNA）或细胞核基因（nuclear DNA nDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。病因和流行病学线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 染色体伴性遗传等。由于基因突变导致线粒体结构和功能异常， ATP 生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多；

2、 由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外， 线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。2016 年 Gorma，G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为 2.9/100 000（nDNA），9.6/100 000（mtDNA）。10.8/100 000 携带致病突变者可能将来出现临床症状。儿童起病（16 岁）的患病率为 5/100 000 15/100 000。临床表现线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床

3、综合征（表 72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。神经系统表 72-1 高度提示线粒体病的症状心血管非血管分布的脑卒中样损伤对称性基底节病变反复发生脑病与丙戊酸钠相关的脑病或肝病部分癫痫持续状态肌 阵 挛 共济失调MRI检查符合Leigh综合征典型的MRS表现乳酸峰1.3ppm（part per million） 琥珀酸峰2.4ppm其他新生儿、婴儿或儿童原因不明的低张力、无力、发育停滞、代谢性酸中毒，特别是乳酸中毒与无力不成比例的运动不耐受肥大性心肌病和心脏传导异常儿童原因不明的心脏传导阻滞心肌病和乳酸酸中毒沃-帕-怀综合征眼视网膜色素变性和夜盲，色觉缺失， 视敏度下降，色素性视网

4、膜病眼睑下垂和眼肌麻痹胃肠道原因不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭严重的蠕动不能假性肠梗阻发作表 72-2 线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能）发育发育停滞身材矮小宫内发育迟缓小头心率快（体位性或者阵发性） 胃肠道慢性或周期性呕吐慢性不明原因的便秘或腹泻皮肤对称性多发性脂肪瘤内分泌糖尿病甲状腺功能减低 甲状旁腺功能减低特发性生长激素缺乏家族史婴儿猝死综合征多代母系遗传的偏头痛神经系统低 张 力 婴儿痉挛难治性癫痫原因不明的运动障碍听力下降（感音神经性） 轴索性神经病对某些药物出现耳毒性肾脏肾小管功能异常（包括肾小管酸中毒和（或）氨基酸尿） 肾病综合征影像学不能解释的基底节病变不能解

5、释的中枢神经系统萎缩（小脑或大脑）不能解释的白质营养不良表 72-3 常见的线粒体脑肌病综合征综合征 临床表现 基因缺陷线粒体脑肌病伴卒中样发作慢性进行性脑病，癫痫，头痛，卒中样发作，肌病，可出现听力下降，糖尿病，心80m.3243AG多为 mtDNA 点突和乳酸酸中毒（MELAS）肌病变或心律失常，身材矮小，毛发增多； 变高乳酸血症；头颅 MRI 可见皮质和皮质下病变，颞枕叶多见，不符合血管分布，可以反复出现和消退。发作期 MRS 可见乳酸峰肌阵挛伴破碎红纤维（MERRF）Leigh 综合征慢性进行性眼外 肌 麻 痹（CPEO）线粒体神经胃肠 脑 肌 病（MINGIE）卡恩斯- 塞尔肌阵挛，

6、肌病，小脑性共济失调，可出现心肌病，耳聋，痴呆。肌活检可见破碎红纤维多数 2 岁前发病，运动发育迟滞，脑干和（或）基底节受累的症状与体征，容易出现呼吸衰竭。也可晚发，可出现小脑性共济失调，痴呆，听力下降，视力下降，心肌病。MRI 显示双侧基底节和（或）脑干异常信号，可出现小脑萎缩慢性进行性眼睑下垂和眼外肌麻痹，一般不出现复视。少数患者可出现球麻痹和四肢无力上睑下垂和（或）眼肌麻痹，胃肠道动力异常，周围神经病，听力下降，肌活检可见 RRF，头 MRI 可见白质异常信号通常 20 岁前起病，进行性眼外肌麻痹；色常见突变为m.8344AG多个基因，最常见编码复合物或相关蛋白的基因，丙酮酸脱氢酶的基因

7、。母系遗传，常染色体阴性遗传，X 连锁遗传mtDNA 大片段缺失或点突变，核基因突变，如POLG1，ANT1，Twinkle 等22 号 染 色 体 上TYMP 基因突变mtDNA 大片段缺综合征（KSS） 素性视网膜病；以下中的一项或多项：心 失Pearson 综 合征神经源性肌无脏传导异常，脑脊液蛋白大于 100mg/dl， 小脑功能异常顽固性铁粒幼细胞性贫血，或者全血细胞减少，骨髓前体细胞空泡化，胰腺外分泌功能异常，可伴发糖尿病，肝病，肾小管病肌病，周围神经病，色素性视网膜炎，共mtDNA 大片段缺失最常见的突变是力，共济失调， 济失调，癫痫，痴呆。也可出现偏头痛和m.8993TG 点

8、突视网膜色素变性（NARP） Alpers-Huttenl ocher 综合征精神发育迟滞难治性癫痫，精神运动发育倒退和肝病三联症，脑萎缩，可出现认知功能减退甚至痴呆，意识障碍，皮质盲，视网膜病变， 听力下降等变常见 POLG1 突变辅助检查1. 代谢筛查 血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。2. 多系统评价 包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。3. 头颅 MRI 某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。4. 线粒体复合物酶活性检测 病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。5. 肌肉活检 大部

9、分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT 染色可见破碎红纤维（RRF）或琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见破碎蓝纤维（RBF），细胞色素 C 氧化酶染色可见（COX）缺失纤维。MELAS 患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）。6. 基因检测 包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。诊断线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种表72-4 Bernier线粒体病诊断标准（Neurology 2002）主要诊断标准 次要诊断标准 临床完全的线粒体病综合征，或符合以下所有3项条件：无法解释的多系统受累（3个或3个以上，包括神经系统）；进行性临床病程伴发作性加重或母系遗

10、传的家族史；检查排除其他可能的代谢或非代谢疾病 肌肉活检发现典型RRF（大于2） 肌活检发现COX阴性纤维（50岁以非血管分布的卒中样发作，肌阵挛癫痫， 共济失调伴发小脑萎缩或癫痫或基底节 异常，肌病，对称性基底节病变，癫痫持续状态，肝病和脑病并存，慢性假性肠梗阻，糖尿病，近端肾小管病，激素抵抗性肾小球病，心肌病伴发肌病，心脏传导阻滞，早发感音神经性耳聋，视神经萎缩， 眼睑下垂，视网膜病变，认知功能倒退等，下患者2，50岁以上患者5） 新生儿死亡或运动障碍或肌张力低下或一种组织中任何呼吸链复合物的活性20一种细胞系中任何呼吸链复合物的活性30两种以上组织中同一呼吸链复合物活性30纤维母细胞AT

11、P合成率比降低3SD 以上分子学发现一种致病性无争议的核基因或mtDNA突变肌张力升高。上述症状的一种或一种以上，同时除外其他疾病3050岁肌活检12RRF30岁肌活检发现任何RRF16岁肌活检发现肌膜下线粒体聚集比例2任何组织发现广泛电子显微镜下异常 一种组织任何呼吸链复合物活性20 30一种细胞系任何呼吸链复合物活性3040两种以上组织同一复合物活性3040纤维母细胞ATP合成率均值以下23SD 当培养基的葡萄糖由半乳糖代替后纤维母细胞不能生长发现一种具有很可能致病性的核基因或mtDNA基因突变一种或多种提示呼吸链功能受损的代谢异常肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。

12、很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。表72-5 Morava线粒体疾病的评分系统（Neurology 2006）临床症状与体征（最多4代谢与影像（ 最多4形态学（ 最多4分）分）分）A.肌肉症状（最多 2 分）10. 乳酸升高#1. RRF#1. 眼肌麻痹#11. 乳酸/丙酮酸升高2. COX 阴性纤维#2. 面肌受累12. 丙氨酸升高#3. COX 染色减低#3. 运动不耐受13. 脑脊液乳酸升高#4. SDH 染色减低4. 四肢无力14. 脑脊液蛋白升高5. SDH 阳性血管#5. 横纹肌溶解15. 脑脊液丙氨酸升高#电镜下见异常线粒6. 肌电图异常16. 尿三羧

13、酸代谢产物增体#B.中枢神经系统（最多 2多#分）17. 乙基丙二酸尿症1. 发育迟滞18. MRI 见卒中样病灶2. 获得性技能减退19. MRI 见 Leigh 表现#3. 偏头痛20. MRS 见乳酸峰4. 癫 痫5. 卒中样发作6. 肌阵挛7. 锥体束征8. 锥体外系体征9. 皮质盲10. 脑干受累C. 多系统受累（ 最多 3分）1. 血液系统2. 胃肠道3. 内分泌/生长发育4. 心5. 肾6. 视力7. 听力8. 周围神经病9. 反复发作/家族性57分很可能是线粒体疾病，812可确定是线粒体疾病。#.可评2分；#.可评4分鉴别诊断线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别

14、。如内分泌疾病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。以脑病症状为主的需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑肿瘤等鉴别。以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。CPEO 特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。治疗维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。目前没有特异性治疗方法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。1. 药物治疗（1） 基础药物治疗1） 清除自由基：艾地苯醌、辅酶 Q10、维生素 E、硫辛酸、维生素 C、硒、胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。2） 降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。3） 电子转移载体：艾地苯醌、辅酶 Q10、硫胺、维生素 B2、琥珀酸、维生素 K、烟酰胺。4） 能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。5） 补充肉碱：左卡尼汀。（2） 脑卒中样发作期药物治疗1) 短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。2）短期依达拉奉静脉滴注。2. 综合治疗 评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。耐力训练可以增加肌肉组织线粒