精品培南原料药生产GMP认证可研报告.docx
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精品培南原料药生产GMP认证可研报告
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培南原料药生产GMP认证可研报告
第一章总论
1．1．项目名称
比阿培南原料药生产及GMP认证
1．2．项目建设单位及项目负责人
1．3．编制项目可行性报告单位及技术负责人
编制项目可行性报告单位
项目技术负责人王震
1．4．编制依据
1．5．编制范围和内容
按化工部可研报告要求内容编制。
1．6．项目建设的必要性及意义
1．7．项目产品方案及建设规模
药品名称
英文名称
CAS.NO.
建设规模
备注
比阿培南
Biapenem
500KG/Y
粉针剂150/300mg/支
法罗培南
Faropenem
300kg/Y
片剂150mg/支
美罗培南
Meropenem
300kg/Y
粉针剂250/500mg/支
亚胺培南
Imipenem
100kg/Y
多尼培南
Doripenem
300kg/Y
粉针剂250mg支
第二章产品市场分析及建设规模
1、产品介绍
中文名称 比阿培南
英文名称Biapenem
化学名（-）-6-[（4R,5S,6S）-2-羧基-6-[（R）-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐（-）-6-[（4R,5S,6S）-2-carboxy-6-[（R）-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-3-yl]thio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-iuminnersalt
分子式 C15H18N4O4S
分子量 350.41
结构式
制剂粉针剂
规格150mg/支、300mg/支
原研单位日本Lederle公司，美国氰胺公司
类别化学药品3.1类
【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎
【知识产权状况】专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。
2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。
碳青霉烯类抗生素药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。
一些疗效好而又副作用小的研究品种不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南（imipenem,IPM）、美罗培南（meropenem） 以及帕尼培南（panipenem） 等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。
比阿培南（Biapenem）是最新一个注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。
比阿培南对革兰阳性菌（G+）、革兰阴性菌（G-） （包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。
与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。
本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。
临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。
与已有的碳青霉烯类抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列优点：
1、临床疗效高，有效率为88.9~93.3%。
高龄者的有效率为89.9%（196/218），相比于非高龄者的有效率89.0%（178/200）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0%（32/33），中等症88.0% （176/200），重症86.8%（46/53）。
2、比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。
对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% （47/55），细菌学效果为72.7%（40/55），这一结果与文献比较反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力，杀菌力及体内的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑本制剂为必须抗菌药。
3、对于其他制剂（含羧卞青霉素类抗菌药）无效或效果不充分的病例，临床效果为88.8% （103/116）。
4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。
这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾毒性减轻剂并用，具有比已有的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。
综上所述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。
3、内外有关该品的研制情况
比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名为オメガシン®或Omegacin®，规格0.3g/支，目前正在美国、欧州等多国进行III 期临床试验。
研究结果表明，本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株，其MIC90范围为0.1～3.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90为0.006～ 3.13μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。
本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56μg/ml。
对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强2倍。
比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞ 2000mg/kg,狗静脉LD50＞1000 mg/kg。
大鼠iv 300 或600mg/（kg*d），为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。
狗iv 30mg/ （kg*d）为期1月和20 mg/（kg*d）为期3月属于无毒性反应剂量。
剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～ 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。
急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。
经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常。
比阿培南经一般药理试验未见明显不良反应。
本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。
Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1（肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。
临床应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：
表 比阿培南对不同适应症的临床效果适 应 症 有 效 率 例数 ％呼吸系统感染 慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 92.792.1 尿路感染 肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6 腹腔内感染腹膜炎 15/17 88.2 妇科感染 子宫附件炎 10/10 100 合 计 247/270 91.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57 例（2.5%）具有副作用，症状主要是：
出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。
2,262例中出现296例（13.1%，498件）临床检査值的异常变动，主要是：
ALT（GPT）上升138 例（6.2%），AST （GOT）上升88 例（4.0%），嗜酸性细胞增多75 例（3.7%）等。
4、国内有关该产品研究或生产使用情况据调研
国内尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按《药品注册管理办法》规定，应为新药即注册分类3
（1）项。
受理号
药品名称
厂家
注射用比阿培南
天津市炜杰科技有限公司
比阿培南
天津市炜杰科技有限公司
比阿培南
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
注射用比阿培南
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
注射用比阿培南
赤峰利诚科技有限责任公司
比阿培南
赤峰利诚科技有限责任公司
注射用比阿培南
海口龙南医药科技开发有限公司
比阿培南
海口龙南医药科技开发有限公司
注射用比阿培南
贵州海泰药业技术有限公司
比阿培南
山东齐都药业有限公司
注射用比阿培南
山东齐都药业有限公司
比阿培南
贵州海泰药业技术有限公司
比阿培南
海口康力元制药有限公司
注射用比阿培南
海口康力元制药有限公司
比阿培南
长沙市华美医药研究所
注射用比阿培南
长沙市华美医药研究所
比阿培南
山东鲁抗辰欣药业有限公司
注射用比阿培南
山东鲁抗辰欣药业有限公司
注射用比阿培南
深圳市海滨制药有限公司
比阿培南
深圳市海滨制药有限公司
注射用比阿培南
南京海光应用化学研究所
比阿培南
南京海光应用化学研究所
注射用比阿培南
浙江永宁制药厂
比阿培南
浙江永宁制药厂
注射用比阿培南
浙江永宁制药厂
比阿培南
浙江永宁制药厂
比阿培南
天津市金士力药物研究开发有限公司
注射用比阿培南
天津市金士力药物研究开发有限公司
比阿培南
沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司
注射用比阿培南
沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司
比阿培南
上海医药科技发展有限公司
注射用比阿培南
上海医药科技发展有限公司
注射用比阿培南
长沙京天生物医药科技有限公司
比阿培南
山东爱特药物研究有限公司
注射用比阿培南
北京上地新世纪生物医药研究所有限公司
比阿培南
北京上地新世纪生物医药研究所有限公司
比阿培南
海南友邦福康药物研究所有限公司
注射用比阿培南
北京福瑞康正医药技术研究所
比阿培南
北京福瑞康正医药技术研究所
注射用比阿培南
海南友邦福康药物研究所有限公司
注射用比阿培南
山东爱特药物研究有限公司
比阿培南
长沙京天生物医药科技有限公司
注射用比阿培南
山东诚创医药技术开发有限公司
比阿培南
山东诚创医药技术开发有限公司
注射用比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
注射用比阿培南
海南先声药业有限公司
比阿培南
海南先声药业有限公司
其它培南产品国内受理情况
受理号
药品名称
厂家
分类
注射用亚胺培南西司他丁钠
中外制药株式会社
3.2
注射用亚胺培南西司他丁钠
国药集团国瑞药业有限公司
6
法罗培南钠
山东新时代药业有限公司
3.1
法罗培南钠片
山东新时代药业有限公司
3.1
注射用美罗培南
石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
6
美罗培南
石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
6
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
亚胺培南
深圳市海滨制药有限公司
3.1
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社
法罗培南钠片
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社
亚胺培南一水合物
3.1
亚胺培南一水合物
3.1
法罗培南钠
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
注射用美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
注射用美罗培南
住友制药株式会社
注射用美罗培南
住友制药株式会社
法罗培南钠片
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
海口康力元制药有限公司
3.1
法罗培南钠
海口康力元制药有限公司
3.1
法罗培南钠片
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
注射用厄他培南
MerckSharp&Dohme（Australia）PtyLtd
3.1
注射用法罗培南钠
沈阳药科大学
2
法罗培南钠
沈阳药科大学
3.1
法罗培南钠胶囊
浙江京新药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠
浙江京新药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠片
浙江京新药业股份有限公司
3.1
注射用比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠片
海南海灵制药厂有限公司
3.1
法罗培南钠
海南海灵制药厂有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
扬子江药业集团有限公司
3.1
法罗培南钠
扬子江药业集团有限公司
3.1
法罗培南钠片
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒剂
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
法罗培南钠片
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
法罗培南钠
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
法罗培南钠
西安东盛医药研究所
3.1
法罗培南钠片
西安东盛医药研究所
3.1
法罗培南钠颗粒
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠片
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
哈尔滨星火药物研究院
3.1
法罗培南钠胶囊
哈尔滨星火药物研究院
3.1
法罗培南钠片
哈尔滨星火药物研究院
3.1
法罗培南钠
哈尔滨星火药物研究院
3.1
法罗培南钠片
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠分散片
山东爱特药物研究有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
法罗培南钠片
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
法罗培南钠
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
法罗培南钠片
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
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江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
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重庆市莱美药物技术有限公司
3.1
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重庆市莱美药物技术有限公司
3.1
法罗培南钠肠溶片
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
法罗培南钠
上海医药科技发展有限公司
3.1
法罗培南钠片
上海医药科技发展有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
上海医药科技发展有限公司
3.1
法罗培南钠片
南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
法罗培南钠片
南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
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南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
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山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
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山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
法罗培南钠颗粒
山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
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中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
法罗培南钠颗粒
中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
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中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
法罗培南钠胶囊
南京海光应用化学研究所
3.1
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南京海光应用化学研究所
3.1
法罗培南钠片
南京海光应用化学研究所
3.1
法罗培南钠
四川宝光药业股份有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
上海衡山药业有限公司
3.1
法罗培南钠片
上海衡山药业有限公司
3.1
法罗培南钠
上海衡山药业有限公司
3.1
法罗培南钠片
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠片
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
法罗培南钠颗粒
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
法罗培南钠胶囊
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
法罗培南钠
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
法罗培南钠胶囊
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
法罗培南钠颗粒
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
法罗培南钠片
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
法罗培南钠
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
注射用厄他培南
MerckSharp&Dohme（Australia）Pty.,Ltd.
法罗培南钠颗粒
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠片
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
法罗培南钠胶囊
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
注射用美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
法罗培南钠
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
注射用亚胺培南西司他丁钠
杭州默沙东制药有限公司
注射用美罗培南
住友制药株式会社北京办事处
CXZ00018
美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
CXZ00020
注射用美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
CXZ00019
注射用美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社北京事务所
注射用厄他培南
默沙东（中国）有限公司
法罗培南钠
成都英创科技发展有限责任公司
法罗培南钠片
成都英创科技发展有限责任公司
四
5、市场分析
近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。
在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。
尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南（imipenem,IPM）、美罗培南（meropenem）、帕尼培南（panipenem）以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。
在我国该领域的研究还处在萌芽之中，仅有美罗培南一个品种开发上市。
现选择开发比阿培南意义重大：
A.青霉烯类品种均具有相同的母体—手性的1β-甲基碳青霉烯双环体系，对这一关键中间体的技术突破，将大大促进我们在这一研究领域从仿制药物向创新药物的转变，也为我国β-内酰胺抗生素研究由传统的半合成向全合成研究打下基础，克服我国半合成品种受基本原料制约、成本高、在国际市场上无竞争力的缺陷。
B.过去10年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，病原菌在他求生存的战斗中具有惊人的适应性，一次有一次的造成了临床a几乎无法解决的严重问题。
临床迫切需要抗生素的更新。
比阿培南的问世能为临床提供一个好品种，在一定程度上解决耐药菌问题。
6．建设规模500公斤/年
第三章建设条件与厂址选择
1、建设条件
1．1、原料供应所有中间间体化工原料国内均能供应。
1．2、动力供应目前公司内部均可供应。
2、建设厂址
第四章工艺技术条件
一、比阿培南
1、工艺流程
2、细操作步骤
2．1．中间体（B）的制备
将MAP（5.94g，10mmol）和中间体A（2.3g，13mmol）溶于乙腈（18ml），丙酮（18ml）和DMF（1.8ml）的混合液中,降温至0℃滴加N,N-二异丙基乙胺（2.1g,16.3mmol）,在0℃下继续搅拌2小时,反应液中析出大量浅黄色的固体,过滤,滤饼用少量二氯甲烷淋洗,真空干燥（＜50℃）得浅黄色固体4.6g,收率88.2%.
中间体检测：
TLC：
乙酸乙酯：
石油醚=1：
1原料Rf=0.5产物原点
[α]25D=+54°文献[α]25D=+55.4°
熔点162~166℃文献163~168℃
2．2．比阿培南的合成
将中间体A（4.2g，8mmol）溶于0.35M磷酸缓冲液（140ml）中，加入锌粉（16.6g，0.254mol），在室温下搅拌1小时后，反应液用硅藻土过滤，滤液用0.1N盐酸调PH5.5后，滤液低温浓缩得油状物，油状物上SP207大孔树脂柱分离，用异丙醇：
水=5：
95洗脱，收集目标产物洗脱液，冷冻（-10℃）干燥得白色固体2.13g，收率76%。
检测：
熔点210~219℃文献210~218℃
HPLC条件：
含量〉99%。
2．3．详细精制方法
比阿无菌工艺过程均在无菌操作间进行
取比阿培南50g，溶于2500ml注射用水中，搅拌使溶解，加入2.5g针用活性炭，搅拌均匀，静置15分钟。
0.22μ滤膜过滤除菌，在滤液中慢加入7500ml无水乙醇（无水乙醇需经过过滤除菌和热源处理），搅拌10分钟，静置2小时析出结晶（保持温度10~30℃），1.2μ有机系滤膜过滤，滤饼在40℃真空干燥，12小时后取样测定，检测合格即得无菌粉末40g，收率80%。
3、产品质量标准（注册标准）
性状本品为白色、类白色或淡黄色粉末或结晶性粉末。
本品在甲酸中易溶；在水中略溶；在甲醇、无水乙醇、乙腈中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含比阿培南（C12H14NNaO5S）5mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VIE），比旋度为-30。
至-36。
。
【鉴别】
（1）取本品10mg，置试管中，加1ml盐酸羟胺试液使溶解，静置3分钟，加1ml酸性硫酸铁铵试液，振摇，溶液应显红棕色或棕色。
（2）取本品适量，用水制成每1ml含20μg的溶液，照分光光度法（附录IVA）测定，在293nm波长处有最
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