非小细胞肺癌的靶向治疗.docx

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非小细胞肺癌的靶向治疗

非小细胞肺癌的靶向治疗

非小细胞肺癌的靶向治疗是目前硏究最热、也是最有成效的。

近10年来，靶向治疗无论在治疗有效率、延长患者生存时间和改善患者的生活质量上z均取得了巨大的成功。

NSCLC的靶向治疗主要分为三类：

针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂。

针对ALK阳性的小分子激酶抑制剂。

针对血管内皮生长因子的单克隆抗体。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs

EGFR简介：

EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使具残基磷酸化,进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在18-21号外显子z其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型z占所有突变类型的

90%,称为EGFR基因的敏感突变。

EGFR-TKIs的代表药物

第一代：

吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼

第二代：

阿法替尼，达克替尼

第三代:

AZD9291（Osimertinib，奥西替尼）、CO-1686（Rociletinib）、

HM61713,EGF816SASP8273、Avitinib

第一代药物介绍

吉非替尼于2005年中国上市，厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、

2011年在中国上市。

三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。

IPASS硏究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月,客观缓解率为60%〜85%,且不良反应及生活质量要显著优于化疗。

埃克替尼对照培美曲塞联合顺钳方案一线治疗285例EGFR19/21突变的Illb期/IV期肺腺癌患者，ORR及中位PFS显著高于化疗组。

（CONVINCE研究）

埃克替尼显著提高了NSCLC脑转移患者的颅内无进展生存时间（BRAIN,CTONG1201）该硏究结果充分证明了对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。

—代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

2017ASCO会议z吴一龙教授的研究（Abstract8500）被大会主席推荐。

这项III期临床试验将靶向治疗与标准化疗进行比较，结果靶向药物吉非替尼在预防肺癌术后复发上更有效。

（接受吉非替尼，中位复发时间

（无疾病生存期）是28.7个月，而接受化疗的患者为18个月）

第二代药物介绍

阿法替尼是第二代的靶向治疗药物,是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂，具可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体的信号传导以及ErbB的磷酸转移。

与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性，在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。

阿法替尼于2017年被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗,适应症如下：

1•既往未接受过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2•含钳化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学NSCLC患者。

▲与第一代、可逆的EGFR-TKI吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达26%,治疗两年后接受阿法替尼治疗的无进展患者数是接受吉非替尼治疗的两倍。

▲与第一代、可逆的EGFR-TKI厄洛替尼相比，阿法替尼降低肺鳞癌患者死亡风险和癌症进展风险达19%。

第二代EGFR-TKI细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异，药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意，毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代EGFR-TKI的地位,仍需拭目以待。

除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。

第三代药物介绍

主要介绍奥西替尼

奥希替尼是首个获美国FDA批准上市的EGFR-TKI,其适应证为

EGFR-TKIs治疗迸展后的EGFRT790M突变的转移性NSCLC患者。

2016年2月，欧盟药品局批准奥希替尼上市，适应证为局部晚期或转移

EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者。

目前，奥希替尼已在多个国家获批上市。

奥希替尼是一种新型的对激活突变型（EGFR突变）和耐药突变型仃790M突变）具有高效选择性的口服EGFR-TKL奥希替尼甲磺酸盐呈晶体粉末状，游离碱在模拟胃液（pH值为1.4）中的溶解度为7.2mg/ml,在模拟空腹状态肠液（pH值为6.5）中的溶解度为0.2mg/mL奥希替尼的血药浓度中位达峰时间为6h,半衰期为48h,而口服清除率为14.2L/h。

在NCT01802632硏究中z奥希替尼的用法为20~240mg,每天1次。

患者的ORR为51%,可评价疗效的T790M突变患者的ORR为61%z中位PFS为9.6个月。

相反，未检测到T790M突变患者的ORR为21%,中位PFS为2.8个月。

提示奥希替尼对携带EGFRT790M突变的NSCLC患者是非常有效的。

患者最常见的不良反应为腹泻、皮疹、恶心和食欲下降。

80mg/d的奥希替尼剂量是II期临床研究的推荐剂量。

在奥希替尼治疗T790M突变阳性的NSCLC患者过程中，出现C797S突变会使这些患者对奥希替尼产生耐药性。

奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变患者显示出了很好的疗效

（NCT01802632）。

奥希替尼对于脑转移患者也具有一定的疗效（AURA）。

T790M突变相关问题

EGFR-TKI耐药机制主要包括：

1出现耐药突变，如T790M突变；

2旁路激活；

3表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化；

4下游信号通路激活。

50%以上出现一代TKI耐药是由于出现了T790M突变，即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M）,从而增强了ATP与EGFR-TK结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。

T790M突变阳性的细胞占所有月中瘤细胞的10%以上时，会加速肿瘤细胞的増生；

T790M突变阳性的细胞占所有月中瘤细胞的25%以上时，则会明显降低月中瘤细胞对TKI治疗的敏感性。

国外硏究发现血浆T790M在影像学疾病进展的16周前已经出现；国内Zheng等发现在一代TKI治疗失败后导致的临床进展前平均2.2个月可检测出T790M。

肺癌患者的外周血中的ctDNA，并不存在于正常细胞中，可用于检测NSCLC患者中EGFR基因的T790M突变状态。

对于血液检测T790M阴性的患者，可再次使用组织标本进行检测，避免出现假阴性，提高T790M的阳性检出率。

小分子靶向药物耐药处理共识

共识一：

EGFR突变型肺癌,建议检测BIMO治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。

共识二：

根据分子标志物的个体化管理策略：

对EGFRTKI耐药的突变型肺癌，

建议再活检明确耐药的具体机制。

共识三：

区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式。

如出现局部进展，有増大或出现1〜2处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。

如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS研究的结果，一线耐药进展后

不再给予TKI,而是单用化疗。

共识四：

根据临床表现的治疗管理策略。

缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临

床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。

ALK小分子激酶抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLCALK作为融合致癌基因于2007年首次被发现。

2013年皿期临床试验PROFILE1007证实对既往经治ALK阳性晚期NSCLC患者，ALK抑制剂克哩替尼二线治疗较标准化疗明显改善生存及生活质量。

2014年临床试验PROFILE1014进一步证实了克哩替尼在一线治疗中的疗效，与标准化疗相比，显著延长中位PFS及提高ORR。

目前推荐ALK阳性晚期NSCLC患者一线使用克哩替尼。

克哩替尼的获得性耐药不可避免，其机制仍不明确，且不同耐药机制可出现在同一患者身上。

与克哩替尼不同特性的二代、三代ALK抑制剂可能因具有潜在的抗突变性而具有更强的效能。

对ALK阳性晚期NSCLC患者，二代ALK抑制剂Alectinib与克哩替尼相比，使疾病恶化或死亡风险降低66%,中位PFS显著延长,ORR显著提局。

抗血管内皮生长因子的单克隆抗体

代表药物：

贝伐珠单抗，是目前唯一被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的抗血管生成制剂。

贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用主要有：

贝伐珠单抗联合化疗

贝伐珠单抗联合其他靶向治疗

贝伐珠单抗维持治疗

贝伐珠单抗跨线治疗

联合化疗：

ECOG4599硏究：

PC方案（紫杉醇+卡钳）对比PCB方案（贝伐珠单抗+紫杉醇+卡钳）化疗。

PCB方案组患者的中位OS为12.3个月，单纯化疗组（10.3个月，P=0.003）。

AVAiL研究（BO17704）评价了GCB方案（吉西他滨+顺钳+贝伐单抗）一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。

结果：

GCB方案可明显提高患者的PFS,且不良反应可耐受。

采用低剂量的贝伐单抗联合吉西他滨+顺钳或许能获得更好的疗效。

贝伐单抗联合紫杉醇+卡钳在EGFR野生型患者中具有疗效，而在EGFR突变阳性患者中，化疗联用贝伐单抗的远期疗效还有待进一步证实

（BEYOND）。

2006年10月批准PCB方案一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞NSCLC患者。

贝伐单抗联合培美曲塞+卡钳的疗效优于联合紫杉醇+卡钳未得到证实，但其作为晚期NSCLC—线治疗方案同样是可借鉴的。

在晚期NSCLC患者的二线治疗中，贝伐单抗联合培美曲塞或多西他赛是安全并有效的，特别是在一线未使用过贝伐单抗的患者中。

联合靶向治疗：

日本2项硏究显示在EGFR突变阳性，特别是在19外显子缺失的晚期NSCLC患者中一线运用贝伐单抗联合TKI的初步优势。

在EGFR非选择性的NSCLC患者中，用贝伐单抗联合TKI挑战一线标准治疗的硏究则均以失败告终。

因此，对于EGFR非选择性的NSCLC患者，化疗联合贝伐单抗目前仍是一线标准治疗方案。

在现阶段不推荐晚期NSCLC患者二线治疗中使用贝伐单抗联合厄洛替尼。

维持治疗：

贝伐单抗维持治疗的研究结果尚存在争议。

贝伐单抗用于维持治疗显示出的部分优势,提示医生在临床工作中需结合患者的诱导方案，选择合适的维持形式延长患者PFS或OS。

跨线治疗

日本的一项II期多中心随机对照研究，将经过一线贝伐单抗联合含钳化疗方案失败的患者随机分配至贝伐单抗联合多西他赛和多西他赛单药组。

结果显示，贝伐单抗的继续使用有提高患者的PFS（4.4个月vs.3.4个月）和OS（13.1个月vs.11.0个月）的倾向性，且主要终点PFS的统计学P值达到硏究预设值（P<0.2）。