临床分子生物学.docx
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临床分子生物学
临床分子生物学
上面的DNA序列是一个明显的突变体。
我们能够识别这一核苷酸序列中的密码，并确定为突变体，说明人类生物学的研究取得了长足的进步。
分子生物学是生命科学的重要分支，其主要研究基因组的结构和功能、脱氧核糖核酸（DNA）的互补性和含有遗传信息大分子的生物学特性。
奥地利修道士格雷戈·孟德尔花费了毕生精力，在修道院的豌豆园里观察豌豆的遗传变化，并于18世纪60年代首次提出了遗传定律，阐明了显性和隐性遗传性状和控制这些性状传递的纯合性和杂合性遗传“定律”。
然而直到在孟德尔去世后16年（即1900年），人们才真正认识到其研究工作的重大价值。
1903年，人们发现在细胞分裂时，染色体发生配对和分裂现象。
1964年，耶鲁大学的爱德华。
塔特姆和约夏·来德伯尔格证实，DNA携带细菌的遗传信息。
按照迈斯·维金和罗萨林·福兰克林提出的X线结晶学方法测出的参数，1953年，在英国剑桥大学Cavendish实验室工作的詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克瑞克，创造性地阐明了DNA的结构模型，从而，获得1962年诺贝尔奖。
福兰克林已于1958年去世，故未能获得诺贝尔奖。
DNA的复制与多种酶系统相关。
1958年分离出DNA聚合酶，1960年分离出RNA聚合酶。
维尔纳.亚伯、翰米尔顿.史密斯和丹尼尔.纳森于1960年发现DNA连接酶或切割酶而获得1978年度诺贝尔奖。
1972年，斯坦福大学的波尔。
伯格首次利用连接酶和核酸内切酶完成DNA的重组。
PaulBerg将SV40病毒和大肠杆菌DNA碎片的钝性末端接合在一起，制造出重组DNA。
他与waltergilbert和fredsanger一起获得1980年度诺贝尔化学奖。
1975年，苏格兰爱丁堡大学的E.M.Southem发展了上述生物学技术，他把DNA从琼脂糖凝胶上转移至硝化纤维滤膜上，使DNA片段能够与入射性核素标记的RNA探针结合，然后将其分离。
由于携带异源性DNA的质粒可插入细菌内，引起异源性DNA复制，从而使基因或DNA片断的克隆变成了现实。
目前，已时入分子生物学时代，许多内分泌疾病可在分子水平给予解释、诊断和治疗，传统的激素测定法将成为医学实践的过去。
分子生物学极大的推动临床医学的发展，因而与每位临床医生密切相关。
染色体知识
人类是真核生物。
人体细胞具有真核，并被核膜包绕，以有丝分裂方式倍增。
细菌属原核生物，无真正的细胞核，其细胞以分裂方式繁殖。
人类全部DNA被包裹于有核膜围绕的细胞核内，除DNA外，真核细胞内还有线粒体，是人类祖先吞噬的原始细菌的后裔，并含有某些重要基因。
染色体是遗传物质的载体。
DNA分子附着于蛋白质上，以维持染色体的结构和基因表达。
人类体细胞含有46条染色体，包括22对常染色体和1对性染色体，因此体细胞为二倍体（2n）-23对染色体。
配子（包括精子和卵子）为单倍体（n），含有22条常染色体和1条性染色体。
染色体大小各异，均被着丝点分为两个臂，即短臂和长臂。
任何2条成对常染色体称为同源染色体，分别来自父母或母亲。
染色体数目并不代表生物进化的复杂性，例如，狗有78条染色体，鲤鱼有104条染色体。
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染色体内的单个基因是DNA的一个单位，可被激活并转录一个特异性RNA。
特定染色体上的基因位置称之为位点，由于存在22对常染色体，因而大部分基因成对存在。
相同的基因配对称为纯合子，不同的基因配对称为杂合子。
人类的染色体核型，按照染色体配对排列，通过蛋白水解和GIEMSA染色可显示其出特有的带型，并可利用蓝色印迹定位。
按照染色体的着色特征，每条染色体臂可分为若干区，每区又可分为若干带，从着丝点向外侧依次排列。
当染色体的结构特征按下列次序描述：
染色体位次、臂符号代表短臂，Q代表长臂、区数、带数。
例如：
7q31.1,指第7号染色体长臂31区1带，其位置为囊性纤维化基因。
有丝分裂
所有的真核生物，从酵母菌到人类，都具有相似的细胞分裂和倍增活性。
体细胞核分裂过程称为有丝分裂，每条染色体分裂为两条。
为保证生长发育正常，每个细胞的全部基因信息必须如实复制。
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有丝分裂分为以下几个时期：
分裂间期
该期除主动分裂外，所有正常细胞均具有分裂活动，雌性细胞中可见无活动性的X染色体。
分裂前期
分裂开始哩，染色体浓缩，两条染色单体清晰可见，核膜消失。
中心粒是核外的细胞器，因细胞分裂成纺锤体，中心粒自我复制，并向细胞两极移动。
分裂中期
染色体移至细胞中央形成一条线，称为赤道板。
此时，染色体极度浓缩，蛋白微管从中心粒附着处放射状排列，形成纺锤体。
分列后期
细胞分裂发生于着丝粒的纵向面上，纺锤体收缩牵引2条新的染色单体，分别移向细胞两侧。
分裂末期
细胞浆的分裂从赤道开始，最终形成2个完整的细胞膜。
2组染色体被核膜包绕形成新的细胞核。
每股DNA作为模板，细胞倍增时DNA的含量也相应增加。
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减数分裂
减数分裂是细胞分裂形成配子，每个配子具有单倍体数目的染色体。
减数分裂有两个目的：
减少染色体数目和通过重组传递传信息。
第1次减数分裂，同源染色体配对并分离;第2次减数分裂类似于有丝分裂，已分开的染色体分享，并分配到两个新的细胞内。
第一次减数分裂（MeiosisI）
分裂前期
细线期：
染色体浓缩。
偶线期：
同源染色体配对。
粗线期：
每一配对的染色体变粗，形成4条DNA线形结构，此时染色体之间可发生交换或重组，4股中的2股之间同源片段DNA交换，交叉发生在接触交换边接处。
DNA板块的移动是产生遗变异的一种方式。
另一方面，遗传性疾病可能来源于配子形成期间DNA序列的插入。
利用酶解方法识别特殊的核苷酸序列，可将某一遗传无件插入染色体任一区段，而达到移位重的目的。
利用这种方法，病毒（如人免疫缺陷病毒）可被转染到宿主细胞内。
双线期:
每条染色体纵向分离。
分裂中期、分裂后期和分裂末期
核膜消失，染色体移至细胞中央，每对染色体中的一条移击细胞的一极，引起细胞分裂。
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激素的经典定义是指由特殊组织生成的物质，释放进入血液后，转运到远处的应答细胞，发挥特异性生物学效应。
过去把激素分泌到出现生物学效应，比喻为一次简单的航海旅行，现在则认为这是一次复杂而又冒险的长途旅行，至今尚未弄清这一旅行的详细过程。
因此，激素是特殊组织产物的概念现已受到挑战。
原始单细胞生物存在多种激素和受体，表明生物进化过程中内分泌腺发育较晚。
细胞分泌激素的广泛可以解释某些不可思议的激素分泌现象，包括在脑组织中发现胃肠激素，在肠分泌液中发现生殖激素，肿瘤组织也分泌激素等。
激素和神经递质过去是、现在仍然是生物信息交流的重要方式。
当动物进化为复杂生物体时，特巨星性腺体才以复杂的方式生成激素。
另外，在植物和动物分离之前可能就已存在激素，因许多植物生成的物质酷似激素和激素受体。
由于每个细胞均含有表达激素的基因，尚未分化的肿瘤细胞可揭示基因表达，因此可在异常位置和时间生成激素。
激素是提供信息联系的物质，即呈现化学调节和信息发送作用。
经典的内分泌激素通过血流到达远物的组织细胞，局部细胞间的信息联络同样需要激素。
因此，旁分泌、自分泌和内在分泌是激素和生物信息间交流的3种重要方式。
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卵巢的胚胎学与发育
早期西方医学的伟大学者有Hippocrates、Soranus和Galen。
Aristotle（公元前384~322）认为阉割是一种普通的农业技术。
Soranus（公元98~132）首次描述卵巢的解剖结构，他生活在希腊人建立的城市Ephesus,（位于现土耳其边境），是古代最伟大的妇科学家。
他普就读于亚历山大，在罗马开业行医。
他的世著在遗失数个世纪后，到1838年才得以出版。
公元130年，Galen出生在土耳其东部的Pergamum（古希腊城市，现为土耳其伊兹密尔省贝尔加马镇），也普就读于亚历山大，后成为罗马著名的执业医生和医学老师。
享年70岁，著有近400篇论文，现存83篇。
Galen的希腊文手稿材料中，保存了Aristotle对生殖过程的描述。
他是一个真正的学者，一直到16世纪仍被认为是解剖学和生理学的绝对权威。
Galen创建的静脉放血术，可用于治疗各种疾病。
尽管Galen的结论和描述有许多错误，但有谁能像他那样在长达几百年的时间里，提供众多学者和医生所需要的知识呢？
中世纪的黑暗势力摧残了西方文明。
在Galen以后的1000多年里，几乎无任何先进思想或科学发展。
在中世纪，照搬Galen的理论很安全，但要做出任何创新却很危险。
中世纪的学者们坚信，超越Galen的认识是不可能的。
直到印刷术传入欧洲，学者们通过阅读Galen的著作后，才对他的学说提出了质疑。
里昂纳多·达·芬奇曾准确的绘制了子宫和卵巢的解剖图。
解剖学方面的重要进展，还可追溯到著名的意大利Padova大学。
当时年仅20多岁的AndreasVesalius（1514~1564）通过对人体的解剖，发现Galen所描述的仅是动物的器官。
23岁时，他被任命为Padova大学的外科学和解剖学教授。
29岁时，他出版了《DeHumanicorporisFabrica》一书，这部关于人体解剖的权威性图解著作受到医学机构的猛烈抨击，在该书出版后一年，他不得不离开Padova,到西班牙改做法医。
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Vesalius首次描述卵巢滤泡和很可能的黄体。
Fallopius是Vesalius的学生，因描述输卵管而闻名于世，他是Padova大学的一个功成名就、备受欢迎的解剖学教师。
Fallopius的学生Fabricius接替Fallopius担任Padova大学解剖学主席，并对胚胎学做出重大贡献。
在研究鸟的产卵器时，Fallopius将其命名为"卵巢"。
当时，虽然已认识卵巢的结构，但对其功能尚不明了。
在发现血液循环后35年，时年69岁的WilliamHarvey,出版了一第一部关于生殖解剖学和生理学的英文著作。
他曾在Padova大学接受医学教育，学会如何准确地描述观察结果，充分体现在他的著述中。
遗憾的是，Harvey仍然宣传和坚持Aristotle的观点，认为卵子是受孕的产物，是精液与经血相互作用的结果。
这一观点于1667年由丹麦人BishopNielsStensen纠正。
1672年，31岁的波兰医生RgnierdeGraaf,出版了女性生殖器官的巨作"DeMulierumOrganisGenerationiInservientibusTractatusNovus"（一本关于女性生殖器官新的专题讨论文集），指出卵巢是卵子的源泉。
Vesalius和Fallopius虽然已对卵巢滤泡进行描述，但是deGraaf的论文赢得人们永久的赞誉，并将卵巢卵泡命名为Graafian卵泡，认为整个卵泡就是卵子。
1697年，虽然Malpighi去世后发表的论文中提出了“黄体”这一名词，但Graaf仍是第一个准确描述黄体的人。
1677年，Leeuwenhoek发现了哺乳动物精子，使精子与卵子结合而受精的设想成为可能。
此后150年间，研究进一步证实卵母细胞位于卵泡内、卵巢与朋经的关系。
1853~1854年，Newport描述了受精过程，结束了对卵巢解剖学描述的时代，标志着科学探索进入了生理学与内分泌学研究阶段。
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人类卵巢
卵巢的生理功能包括周期性地释放配子（卵母细胞）和产生类固醇激素（雌二醇和孕酮）。
两种功能与连续的周期性卵泡成熟、排卵、黄体生成和退化的过程密切相关。
因此，卵巢不是静止的内分泌器官，大小与功能随规律性促性腺激素分泌和活性变化而呈现周期性变化。
另外，女性的性腺是异型世代交替、不断变化的组织，期周期性是以周数计算，而不是以小时计算。
卵巢主要由3部分组成，即外部的皮质、中央的髓质和卵巢门（卵巢网，reteovarii,hilum）.卵巢是卵巢和系膜的连接部位，内含神经、血管和门细胞。
门细胞有合成类固醇激素的潜在功能，也有发生肿瘤的倾向，这些细胞与睾丸中产生睾酮的间质细胞非常相似。
皮质的最外层称为白膜，表面覆盖有单层立方上皮，即生发上皮。
卵母细胞包绕在称为卵泡的复合体内，位于皮质内部，周围包有间质组织。
间质组织由结缔组织和来源于间叶细胞的间质细胞组成，具有对黄体生成素（LH）或人绒毛膜促性腺激素产生应答，分泌雄激素能力。
卵巢中央的髓质区主要来自中肾细胞。
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胎儿卵巢
人类胎儿期卵巢的发育经历4个时期，即未分化性腺期;性分化期;卵原细胞增殖和卵母细胞形成期;卵泡形成期。
未分化性腺期
妊娠第5周，成对的性腺为隆起于中肾体腔上皮的融合结构，即性腺脊。
此时，从形态上尚不能分辨原始睾丸或卵巢。
性腺由混有体腔表层上皮细胞的原始生殖细胞和髓质间叶组织的内部核心构成。
生殖脊的下方是中肾管，未分化期持续大约7~10天。
总之，中肾与生殖脊统称尿生殖脊。
由此可见，泌尿系统与生殖系统的密切相关。
性腺体细胞的起源尚不明了。
除生殖细胞外，在最早可辨认的性腺内，至少含有来源于3种不同组织的体细胞，即体腔上皮、间充质和中肾组织。
一种意见认为，生殖上皮侵入下方的间充质形成性腺，简言之，生殖上皮就是表成性腺组织的体腔上皮。
侵入细胞形成初级性索，内含体细胞包绕的生殖细胞（这些细胞注定将来形成容纳生殖细胞的组织）。
另一种意见认为，性腺的体细胞来源于中肾而不是体腔上皮。
超微结构观察提示，体腔上皮及其下方的中肾组织都可演变为体细胞，进而形成卵泡细胞。
原始生殖细胞起源于原始外胚层，但不能确定具体的细胞来源。
生殖细胞最早出现于受精后第3周末，位于尾端的原始内胚层和邻近卵黄囊的背侧壁内，又很快出现于后肠的内脏中胚层。
生殖细胞只能存活于性腺嵴。
由于胚胎生长而引起移位，以及生殖细胞沿生殖嵴背肠系膜活跃的阿米巴样运动，在妊娠第4~6周，生殖细胞自卵黄囊经后肠“迁徙”至性腺部位。
尽管有化学趋化性和黏附性肽类物质参玮此过程，但启动与引导生殖细胞迁移的因素尚不清楚。
在啮齿类动物中，生殖细胞的迁徙与干细胞因子及C-kit原癌基因编码的kit受体的表达相关。
在具有睾丸肿瘤高危性的两性畸形患者的性腺或妊娠晚期，kit蛋白表达的强度高于正常对照组，并与较晚的生殖细胞迁徙、癌基因表达改变一致。
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在迁徙的同时，生殖细胞开始增殖。
生殖细胞是精子和卵子的直接前体细胞，妊娠第6周末分化期结束时，原始生殖细胞通过有丝分裂，增殖总数已达10000个。
妊娠第6周，未分化性腺就含有生殖细胞和来源于体腔上皮及性腺嵴间充质的支持细胞。
分化期
如性腺向睾丸方向发育，则其分化发生在妊娠第6~9周;如不能分化成睾丸（髓质初级性索、原如小管的形成和生殖细胞的掺入），证明原始卵巢的存在，但处于暂时静止期。
与男性不同，女性内、外生殖器的分化早于性腺的成熟，这与遗传学结构和局部间充质的感受性有关。
如果缺少任何一种因子或存在缺陷，发育就会出现异常。
如上所述，原始生殖细胞不能存活于性腺嵴以外的部位。
如性腺组织发育不全或有缺陷，则由此导致的非类固醇和类固醇异常将广泛影响形态、生殖和行为功能。
睾丸
决定性腺向睾丸分化的因子，称为睾丸决定因子，是位于Y染色体上一个基因的产物。
目前认为，睾丸瘊定因子的最佳侯选基因位于SRY区内，即Y染色体上的性别决定区。
SRY基因的蛋白产物含有激活基因转录的DNA-结合区。
睾丸的正常发育不仅需要SRY基因，还需要SRY基因和其他基因发生相互作用。
类似于SRY的基因被命名为SOX基因（与含有DNA-结合序列的SRY基因盒区类似，SOX是SRYbox的缩写）。
胎儿期SRY基因表达局限生殖嵴内，但在成人生殖细胞中表达则很活跃，可能对精子形成有一定作用。
传统观念认为睾丸的分化归因于积极的基因调控和表达，而卵巢的发育是以一种被动、“缺省”的方式进行。
然而，任何分化过程都需要基因的表达，因此，卵巢的发育也必须有基因和基因产物的参与。
当Y染色体存在睾丸瘊定区时，性腺发育成为睾丸。
男性的表型依赖于胎儿睾丸的产物（抗苗勒激素和睾酮）,而女性表型是由于缺乏这些腺级别儿性腺产物的结果。
从妊娠第7周开始，（睾丸曲细精管中的）扶持细胞分化时开始分泌，抗苗勒激素，以抑制苗勒管的形成，只有在AMH基因突变时，AMH表达才发生变化。
苗勒管的退化取决于足够数量的支持细胞，而且需要AMH受体的调节。
但是，在苗勒系统退化之后，仍继续分泌AMH，其功能尚不清楚。
小鼠实验提示，在其精子生成过程中，AMH对早期生殖细胞的转变有一定的作用。
女性早期卵巢中存在的微量AMH-mRNA,对女性的发育过程无任何作用，但女性成年后，在卵母细胞成熟和卵泡发育过程中，由颗粒细胞产生的AMH-mRNA，可能呈现自分泌和旁分泌作用。
在妊娠第6~7周，支持细胞聚集形成睾丸索，睾丸开始其分化。
原始生殖细胞被包埋于睾丸索中，形成支持细胞与精原细胞。
成熟支持细胞是产生ABP（androgenbindingprotein,雄激素结合蛋白，对维持精子生成所需的局部高雄激素环境有重要作用）和抑制素的部位。
睾丸间质细胞的分化，始于妊娠第8周。
来自周围睾丸索间质成分中的间充质细胞。
因此，睾丸间质细胞AMH的分泌早于类固醇的生成。
在睾丸间质细胞出现后不久，开始分泌睾酮。
雄激素分泌量的增加与睾丸间质细胞数量的增加一致，并于第15~18周时达到高峰。
睾丸间质细胞开始退化，胎儿出生时只有极少量细胞存在。
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妊娠期间，胎儿间质细胞随着胎儿绒毛膜促性腺激素的升高和降低，而呈现周期性变化。
这种相关性及胎儿睾丸内hCG受体的存在，表明hCG的调节作用。
胎儿体内hCG的分泌与母体内的hCG的变化平行，约在妊娠第10周达到高峰，第20周降至最低点，但其浓度仅为母体的5%。
人类胎儿睾丸内睾酮的合成始于妊娠第8周，于第15~18周达到高峰，然后下降。
胎儿期睾丸的功能可能与胎儿激素变化相关。
最初睾酮的产生和性别分化是对hCG的反应，然而，此后更多睾酮的生成与男性分化是由胎儿垂体促性腺激素维持的。
妊娠晚期睾酮水平的下降反映促性腺激素水平的降低。
通过尚未明确的机制，胎儿间质细胞避免降调作用，并对高水平hCG及LH作出反应，而增加类固醇生成和细胞增殖。
这一代细胞为成人型间质细胞所取代，间质细胞在青春期转变为功能性细胞，并以降调和减少类固醇生成，对高水平hCG和LH作出反应。
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间质细胞包括两种性质截然不同的细胞群，一种在胎儿期发挥作用，另一种在成人期发挥作用。
对于胎儿间质细胞的退化以及在围青春期出现的形态迥异的成人型细胞，人们提出许多疑问：
两种细胞间的关系如何？
细胞退化及新型细胞出现的机制如何？
成人型细胞来源于何处？
来源于原始生殖细胞的胎儿精原细胞位于睾丸索内，周围被支持细胞包绕，与女性相反，男性生殖细胞在青春期前不启动减数分裂。
随着睾丸睾酮生成量的增加，中肾管系统开始分化。
Jost的经典实验提示睾酮的影响是局部效应，这或许能解释为什么真两性畸形的男性内生殖器仅发生于睾丸的一侧。
并不是所有的雄激素敏感组织都需要预先把睾酮转化成二氢睾酮才发挥作用。
在男性方向分化过程中，中肾管结构的发育（附睾、输精管和精囊）依赖于睾酮作为细胞内的介质;而泌尿生殖窦和泌尿生殖结节发育为男性外生殖器、尿道和前列腺的过程，则需要将睾酮转化为DHT。
由于女性缺乏局部睾酮的产生，故中肾管系统退化。
卵原细胞增殖与卵母细胞形成期
妊娠6~8周，卵巢分化的第一个征象表现为生殖细胞快速的有丝分裂增殖，至妊娠16~20周时，卵原细胞达到600~700万个，此时性腺中卵原细胞最多。
从此生殖细胞数量开始不可逆的下降，约50年后卵母细胞储备耗竭殆尽。
通过有丝分裂方式，生殖细胞生成卵原细胞。
当卵原细胞进入第一次减数分裂并静止于分裂前期时，卵原细胞转化为卵母细胞。
这一过程始于妊娠第11~12周，可能是对卵巢网产生的一种或多种因子的反应。
凑数分裂进入双线期的过程贯穿于随后的整个妊娠期，至胎儿出生前才完成。
减数分裂静止于第一期末，可能由颗粒细胞产生的抑制物质所维持。
卵母细胞经过两次减数分裂形成一个卵子，第一次减数分裂恰好发和在排卵前，第二次（形成单倍体卵子）发生的精子穿入时，每次减数分裂时，多余的遗传物质以极体的形式被分离出来。
保龄性腺激素和各种生长因子（但不包括性激素）在体外能够诱导减数分裂，但是这种作用仅限于有卵丘颗粒细胞包绕的卵母细胞。
卵泡液中含有可能是由卵丘细胞分泌的类固醇物质，可激活卵母细胞的减数分裂。
生殖细胞的丢失贯穿于生殖细胞的有丝分裂全过程、减数分裂的各个时期和卵泡形成后的始终。
在妊娠的后半期，大量卵母细胞丢失是多种机制作用的结果。
除了卵泡的生长与闭锁外，卵母细胞的实际数目在减数分裂过程中不断减少那些未被颗粒细胞包绕的卵原细胞也逐渐退化，这一过程主动性抑制生殖细胞死亡基因的影响。
此外，由于皮质内的生殖细胞可以迁移至性腺的表面，并掺入卵巢表面上皮内或被清除进入腹腔。
相反，一旦卵母细胞被包裹入卵泡内（出生后不久），卵母细胞的丢失只发生于卵泡的生长与闭锁过程中。
染色体异常可加速生殖细胞的丢失，Tumer综合征患者的生殖细胞能进行正常的迁移和有丝分裂，但卵原细胞不能进行减数分裂，卵母细胞的快速丢失，使胎儿在出生时性腺中没有卵泡存在，表现为纤维条索状。
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卵泡形成期
妊娠第18~20周，髓质深部的血管逐渐长入富含细胞的皮质部，标志首卵泡形成的开始。
当指状血管突入皮质时，则形成二级性索。
随着血管的侵入和渗透，逐渐将实质性皮质细胞团块分割成越来越小的部分。
来源于间充质或上皮的管周细胞和血管一起诱异并包绕完成第一次减数分裂的卵母细胞，结果形成始基卵泡（处于减数分裂前期的卵母细胞，被单层扁平状前颗粒细胞和基底膜包绕）。
最后，所有的卵母细胞都以这种形式形成始基卵泡。
不参与始基卵泡形成的剩余间充质，位于卵泡间的小间隙中，形成原始卵巢间质。
而颗粒细胞则由体腔上皮细胞或间充质的前体细胞分化而来（其特异性起源仍有争议）。
始基卵泡不断发育，至胎儿出生不久，所有的卵母细胞都处于双线期。
卵母细胞一旦被前颗粒细胞包绕，形成玫瑰花结构，整个卵泡在进入静止期和闭锁之前，就能发生不同程序的成熟发育。
前颗粒细胞层转变为立方形的颗粒细胞层，标志着初级卵泡的形成。
当颗粒细胞更完善地增殖时，初级卵泡进一步分化，形成窦前卵泡，此时可见Call-Exnerbody形成（聚合形成窦腔），偶可见到由周围间充质细胞分化而来的微小卵泡膜细胞层系统。
在妊娠第6个月，就可发现窦前卵泡，而窦性卵泡在妊娠末期出现，但数量很少。
只有在妊娠最后的第3孕季，才可见到围绕卵泡的卵泡膜细胞。
即使在胎儿期，也发生周期性的卵泡形成、不同程度的成熟和闭锁。
尽管这些过程与生育期成人的卵泡发育规律完全相同，但并不出现以排卵为标志的成熟发育。
直至妊娠晚期，卵泡开始发育时才产生雌激素，即使这样，类固醇生成也无重要意义。
与男性不同，女性正常表型的发育不需要性激素的生成。
副中肾管发育成输卵管、子宫和阴道的上1/3段完全不依赖于卵巢。
出生时和出生后1年内的婴儿，卵巢可含有大小不等的囊性卵泡，这无疑是反应性促性腺激素高峰刺激的结果，而促性腺激素分泌增加，是胎儿-胎盘类固醇对新生儿下丘脑-垂体系统负反馈抑制的撤退性反应，应用超声检查，偶可观察到胎儿体内的卵巢囊肿。
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