年产2000万支无菌分装的粉针剂生产车间工艺设计方案.docx
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年产2000万支无菌分装的
粉针剂生产车间工艺设计方案
1、概述
1.1粉针剂简介
粉针剂是将药物与试剂混合后，经消毒干燥形成的粉状物品。
便于运输保存。
粉针剂应用时以葡萄糖溶液稀释注射，注射剂根据用量不同可稀释可直接注射。
粉针，作为一种剂型，应该称为“注射用
×××”，根据制备原理分为无菌粉和冻干粉。
如：
青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冻干粉。
这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冻干粉常为块状。
两者均要求无菌车间制备。
凡对热敏感或在水溶液中不稳定的药物，如某些抗菌素（青霉素
G钾、霉素、多粘菌素），医药用的酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），它们既不能制成一般的水溶性注射液，更不能在水溶液中加热灭菌，只能采用无菌操作法制成粉针剂，在临用前以适宜的注射用溶媒溶解后供临床应用。
这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。
如青霉素、链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。
近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精
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制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。
还有一些药物，如酶制剂（胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶、辅酶A等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂；有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。
1.2粉针剂的生产方法
粉针剂的生产有两种方法：
一种是无菌分装的粉针剂工艺生产；另一种是利用冷冻干燥法进行粉针剂药品的生产。
青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冷冻干燥。
这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冷冻干燥粉常为块状。
冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分（原料）及辅助成分（辅料），用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，分装于安瓿或西林瓶等容器中，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降低环境气压，缓慢升高制品温度的方法使制品中的溶媒（例如水）升华，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。
在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。
“冻干粉针”同“冻干粉针剂”。
1.3无菌粉针剂生产工艺特点
无菌粉针剂生产工艺特点无菌粉针剂生产工艺特点无菌粉针剂生产工艺特点：
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1.需要无菌分装的注射剂为不耐热性，不能采用成品灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。
2.无菌分装的注射剂吸湿性强，再生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。
3.为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。
4.为防止污染，青霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。
1.4粉针分装设备
粉剂分装机是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。
粉剂分装机按其结构型式可分为气流分装机和螺杆分装机。
1.螺杆分装机（单头分装机和多头分装机）
原理：
利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的。
优点：
具有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，但速度较慢。
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下 盖 螺
2.气流分装机
气流分装原理就是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。
气流分装的特点是在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦快，一般可达300～400瓶/分钟，装量精度高，自动化程度高。
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二、设计方案简介
2.1设计目的
2.1.1生产能力
年产2000万瓶，0.23g/瓶。
生产天数：
250天/年
2.1.2工艺要求
抗生素玻璃瓶洗瓶机、抗生素玻璃瓶灭菌干燥设备、粉剂分装机、粉针剂包装设备等
2.1.3质量要求
执行GMP规范要求设计工艺
2.2设计依据
2.2.1设计依据
1、《药品生产质量管理规范》2010年
2、《药品GMP认证检查评定标准》（征求意见稿）和修订说明2007
3、《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457-2008
4、《环境空气质量标准》GB3095-1996
5、《洁净厂房设计规范》GB50073-2001
2.2.2设计原则
本设计按中华人民共和国《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》
（2010年）、《医药工业洁净厂房设计规范》（2008年）等规范的要求进行设计。
并严格遵守国家现行的建筑防火、消防、安全卫生、环保等有关规定。
从药厂的实际情况出发，尽可能选择国内外已成熟先进的设备，设计中从分考虑环境保护、节约能源的各种措施。
洁净厂房
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设计必须做到技术先进、经济适用、安全可靠、确保质量，并符合节约能源、劳动卫生和环境保护的要求。
工艺流程设计的原则包括：
1、按GMP要求对不同的药物制剂型进行分类的工艺流程设计。
2、β-内酰胺类药品（包括青霉素类、头孢菌素类）按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计。
3、其他如避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计。
4、遵守“三协调”原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级
别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布臵，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。
3、确认设计方案
3.1工艺流程图
（1）
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（2）工艺流程及洁净级别
图例：
D级区 100 C级区 * 局部B级图2-1无菌粉针剂生产简易流程图
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3.2生产工艺的描述
3.2.1胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥
（1）粗洗：
首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3-5分钟，喷
淋水直接由箱体底部排水阀排出。
然后进行混合漂洗15-20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。
（2）漂洗1:
粗洗后的胶塞经注射用水进行10-15分钟漂洗。
（3）中间控制：
漂洗1结束后从取样扣取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤合格。
（4）硅化：
加硅油量为：
0-20ml/箱次。
硅化温度为>=80℃
（5）漂洗2：
硅化后，排完墙体内的水后，再用注射用水漂洗10-15分钟。
（6）中间控制：
漂洗2结束惠普从取样扣取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。
（7）灭菌：
蒸汽湿热灭菌，温度大于121，时间大于15分钟。
（8）真空干燥：
启动真空水泵使真空压力不大于0.09Mpa抽成真空，抽抽成后打开进气阀，这样反复操作直至腔体内温度达
55方可停机。
（9）出料：
将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。
（10）打印：
自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。
在瓶塞使用前应该进行其可见异物，经检查合格后方可使用，QA
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取胶塞样品，检查其干重无菌。
下图为全自动胶塞清洗设备的介绍:
本机适用于（水）粉针制剂胶塞，口服液胶塞的洗涤烘干，灭菌的必备设备，本系列设备采用PLC编程控制器，使洗涤，高压水喷淋，硅化、烘干灭菌在箱内一次自动完成，在控制面板上人机界面显示自动运行中各种
设备的运行状态，监视画面上显示各运行工步的设备组合动态画面、PID温度控制适时温度监控，运行参数可在人机界面上按工艺要求进行设定。
进入灭菌时温度由打印机记录灭菌过程温度变化。
在人机界面上可进行手动操作进行洗涤、灭菌。
设备在接触胶塞部位采用（316L）材质,其余部位采用1Cr18Ni9Ti材质，采用进口PLC和变频器速度可任意调节自动控温，采用固态继电器，延长了开关使用寿命，水泵使用进口丹麦格兰富泵工作可靠。
自动出塞减少二次污染，洗涤灭菌后的胶塞经国家医药局制药检测中心检验认定达到国家GMP标准，本设备具有体积小、产量高、功能全、结构紧凑、外观大方是理想的胶塞清洗灭菌设备。
3.2.2西林瓶的清洗和灭菌
（1）理瓶：
将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。
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（2）粗洗：
瓶子首先经超声波清洗，温度范围50~60.
（3）精洗：
用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁吹干，然后用注射用水进行两次内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶外壁上的水吹净。
（4）检查：
操作过程中，一定要控制以下项目
——检查各喷水、气的喷针管有无堵塞，如有急事用1mm铜针通透。
——检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。
——检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求
——检查注射用水冲瓶时的温度和压力
——检查压缩空气的压力和过滤器。
（5）洗瓶中间控制：
在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查的结果记录于此批生产记录中。
（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度>=350，灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度<=45.
（7）查看：
灭菌过程中不断查看
——预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。
——个阶段过滤器的性能，风速和风压有无变化。
（8）西林瓶胶塞需要灭菌与干燥后才可使用，根据物料衡算选用型号为ZTH-B4，其生产能力3000-5000枚/小时，选择一台。
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重量
外形尺寸
配臵功率
生产能力（枚
主要材
台数
转 速
/kg
/mm
（KW）
/h）
质
（r/mi
n）
1500
1510×2120
15+2.2+2.
3000-5000
不锈钢
1
12
×2340
2
3.2.3铝盖的准备
（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。
（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。
（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。
灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。
3.2.4工器具的灭菌消毒处理
3.2.4.1分装机零部件的处理
（1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。
（2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。
设备不可拆卸的表面部分
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