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肠道菌群肠脑轴的研究进展全文

2022肠道菌群-肠-脑轴的研究进展（全文）

摘要

肠道菌群-肠-脑轴在神经、精神发育和胃肠道疾病的生物和生理学基础研究领域中越来越受关注。

肠道菌群和大脑通过自主神经系统、免疫系统、代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸和支链氨基酸）等多种途径相互交流。

影响宿主菌群组成的因素众多，包括遗传、分娩方式、感染、抗生素的使用、营养状况、环境压力源、生活习惯和昼夜节律等。

焦虑症、抑郁症、肠易激综合征、炎症性肠病、肥胖、孤独症等多种疾病涉及肠道菌群-肠-脑轴改变，动物模型、粪菌移植、脑成像和菌群基因组测定等研究方式的发展对了解肠道菌群-肠-脑轴起到了至关重要的作用。

肠-脑轴在健康维持和疾病发生、发展过程中起着关键作用，肠道微生物群已成为肠-脑轴的关键调节点。

对无菌动物的研究表明，体内缺乏微生物群，大脑会受到明显影响；给予特定细菌菌株或受微生物感染的动物或人的行为则发生了改变，且在生命早期或成年前使用抗生素会对大脑、脊髓和肠神经系统造成长期影响。

某些临床诊疗经验也进一步验证了肠道菌群的重要作用，如肝性脑病可通过使用抗生素清除肠道微生物来治疗。

为更深入地了解和探究相关机制，肠道菌群-肠-脑轴的概念由此出现，本文就其研究进展进行综述。

肠道菌群-肠-脑轴的概念

人体内微生物群绝大多数定殖于肠道。

肠道与大脑之间存在双向信息交流网络，肠道菌群在其中起着重要作用，研究人员据此提出"肠道菌群-肠-脑轴"这一概念。

肠道菌群-肠-脑轴的信号交流途径

肠道菌群与大脑之间有许多潜在的交流途径，包括从神经支配的、高度可调节的神经元途径到难以测量的小分子信息传递系统。

1．自主神经系统和递质：

自主神经系统包括交感神经、副交感神经和肠神经系统。

自主神经系统通过与下丘脑-垂体-肾上腺轴的结合作用调节宿主的生理稳态。

肠道细菌通过合成与分泌神经递质、神经营养因子或代谢产物作用于神经系统[1]。

乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最主要的自主神经递质，其中乙酰胆碱从神经末梢释放后通过作用于大脑皮质的烟碱受体（包括γ-氨基丁酸、甘氨酸和一些谷氨酸受体）而发挥作用。

交感神经活动能改变平滑肌的胆碱能传递、括约肌收缩功能、肠黏液层的厚度和组成，并可通过激活交感神经诱导中性粒细胞聚集和刺激体液免疫应答定位炎症反应。

迷走神经分布着大量的肠调节肽和肠道代谢产物受体，是肠道菌群影响中枢神经系统的主要途径[2]。

应激状态下无菌小鼠的血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮水平升高，且小鼠表现出更强烈的下丘脑-垂体-肾上腺轴反应[3]。

已知肠神经系统与阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病有关，而肠道菌群可通过肠嗜铬细胞调节5-羟色胺释放影响肠神经系统功能。

抗生素引起的肠道微生态破坏也与肠神经系统有关，经抗生素处理的成年小鼠肠黏膜胶质细胞减少[4]。

2．免疫系统：

肠道菌群-宿主相互作用导致细胞因子、趋化因子、神经递质、神经肽、内分泌信使和微生物代谢物质释放，这些物质可以渗透到血液和淋巴系统影响迷走神经和脊髓传入神经元传递的信息，并可能调节大脑活动和疾病行为。

肠黏膜识别受体如Toll样受体可通过与脂多糖等结合激活树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，源于肠道菌群的代谢产物也可通过刺激外周抗原提呈细胞产生多种细胞因子（如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α），后者可透过血脑屏障直接对大脑功能造成影响。

此外，肠道菌群还可通过影响大脑中免疫细胞如小胶质细胞的数量和功能调节大脑功能，从而参与抑郁症发生[1,3]。

脑卒中后24h小肠Peyer′s斑块中T细胞和B细胞数量显著减少，肠道通透性增加，肠黏膜免疫降低，使肠道微生物移位，提示脑损伤可通过自主神经系统和（或）下丘脑-垂体-肾上腺轴影响肠道功能，包括免疫功能[5]。

3．肠道菌群代谢产物：

宿主腔内胆汁酸循环的缺陷与小肠细菌过度生长、炎症激活和肠上皮损伤有关，胆汁酸可以直接发挥抗菌作用。

此外，胆汁酸通过激活核法尼酯X受体诱导宿主表达抗菌防御基因[6]。

乳杆菌、双歧杆菌等都能表达胆盐水解酶，能更好地在肠道环境中生存，并且可激活G蛋白偶联受体5发挥抗炎和保护肠上皮作用。

肠道菌群组成的改变导致胆汁酸水平发生变化，从而可以通过炎症途径影响肠-脑轴信号。

短链脂肪酸是研究较多的肠道菌群代谢物，主要由乙酸、丙酸和丁酸组成。

短链脂肪酸可显著增加迷走神经传入神经元结状神经节的细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化，从而激活迷走神经传入神经元，尤其是丁酸盐对肠道内迷走神经末梢有直接作用[7]。

已有研究报道短链脂肪酸与肠道炎症、肿瘤、支气管哮喘、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖等）、高血压、阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、抑郁症等诸多疾病有关，且短链脂肪酸可以作为神经调节剂，调节血脑屏障、髓鞘形成、迷走神经兴奋性、神经小胶质细胞的成熟而影响肠-脑轴。

肠道菌群可能通过上述3种信号途径中的1条或多条途径影响大脑功能，且不同途径之间可能存在交叉作用。

肠道菌群-肠-脑轴紊乱参与多种疾病进程

1．抑郁症：

肠道菌群-肠-脑轴在重度抑郁症发生过程中起着重要作用，其神经生物化学机制涉及5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，且与促炎细胞因子增加有关。

无菌小鼠的抑郁样行为较普通小鼠少，某些益生菌和益生元干预可以减少动物模型中的抑郁样行为，改善炎症反应[3]。

重度抑郁症患者的粪便菌群多样性增加，变形杆菌和放线菌增加，厚壁菌门丰度改变，抑郁小鼠的海马表现为碳水化合物代谢和氨基酸代谢紊乱[8]。

此外，将抑郁症患者的肠道菌群移植给小鼠，可以导致患者的抑郁表型发生在小鼠中[1]。

2．焦虑症：

焦虑和抑郁经常相伴而生，焦虑症与γ-氨基丁酸/5-羟色胺系统异常有关[1]。

无菌小鼠焦虑样行为的减少伴随着下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变[9]。

抗生素的使用会增加焦虑和抑郁的发生风险，且随使用次数的增多风险上升。

肠道菌群改变引起的焦虑和益生菌治疗效果可能与年龄有关[10]。

长双歧杆菌通过迷走神经途径改善慢性结肠炎小鼠的焦虑行为。

空肠弯曲杆菌定植于无菌小鼠肠道后，迷走神经传入脑区的c-fos（一种原癌基因，神经元激活的标志物）表达量增加，并且小鼠发生焦虑样行为[3]。

在小鼠感染模型中脑源性神经营养因子的蛋白质或mRNA表达降低，小鼠焦虑样行为增加，经益生菌治疗后其行为恢复正常，说明躯体的炎症状态通过脑源性神经营养因子与焦虑样行为相互联系[11]。

3．孤独症：

孤独症患者的神经炎症因子、神经递质和催产素、升压素等水平出现改变，据报道约63%的孤独症患儿出现消化系统障碍，且肠道菌群组成和菌群代谢物发生显著变化，在经"抗生素鸡尾酒（广谱抗生素用于清除原有肠道菌群）"疗法治疗后予粪菌移植，患儿的行为症状均得到改善[12]。

孤独症患者肠道中的梭状芽孢杆菌释放神经毒素后，通过迷走神经传入中枢神经系统从而抑制神经递质释放[3]。

肠道微生物代谢产物丙酸也可以引起大鼠孤独症[2]。

4．肠易激综合征：

随着罗马Ⅳ标准的发表，肠易激综合征患者已被正式确认存在肠-脑轴紊乱。

肠易激综合征患者的血清5-羟色胺浓度和色氨酸代谢发生改变，同时5-羟色胺受体的表达和体内浓度还与焦虑、抑郁情绪密切相关。

腹泻型肠易激综合征患者与抑郁症患者的肠道菌群结构具有相似性，且两者均存在轻度肠道炎症[2]。

三环类抗抑郁药可通过抑制去甲肾上腺素和非选择性5-羟色胺再摄取降低肠易激综合征患者的内脏敏感性，从而改善腹痛症状。

益生菌可有效改善肠易激综合征患者的全身症状和腹痛、腹胀。

胆酸类药物也在腹泻型肠易激综合征病理生理学中发挥作用。

5．肥胖：

人类肥胖与外周5-羟色胺水平降低有关，肠源性5-羟色胺能够诱导饱腹感，人体90%以上的5-羟色胺在肠道产生，肠道菌群是肠道5-羟色胺产生的主要来源，无菌小鼠的结肠5-羟色胺生成受损，血液中5-羟色胺浓度较低。

肠道微生物群调节5-羟色胺生物合成的机制与短链脂肪酸和一些次级胆汁酸，如微生物转化胆酸产生的脱氧胆酸有关。

肠道菌群在肥胖症及其合并症发生、发展过程中发挥着重要作用，其机制可能与影响脂肪储备、改变脂肪酸结构等有关。

此外，减重手术后使用抗生素、饮食改变、胃肠道解剖结构改变、术后体重改变等均可引起肠道菌群改变。

减肥手术后可观察到厚壁菌减少，而变形菌、拟杆菌、肠杆菌和疣微菌增多[13]。

许多细菌还可以直接影响营养感知、食欲和饱腹感调节中枢，从而调节宿主的食欲和饮食行为[14]。

6．炎症性肠病：

慢性炎症性肠病患者的肠神经系统也可能存在功能和结构异常，从而导致肠道运动障碍。

肠神经系统缺陷有可能破坏微生物群落，并通过形成一个反馈回路阻止炎症发作后健康微生物群的建立，这种循环可以解释益生菌治疗炎症性肠病患者的不同结果。

炎症性肠病患者的粪便和肠道菌群组成与健康人有所不同，在疾病的不同时期其组成也存在差异，其中一种特征改变是抗炎物质——普氏栖粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）的丧失[15]。

25%以上的炎症性肠病患者患有抑郁症，30%以上患有焦虑症，比普通人群高2~3倍[9]。

炎症性肠病患者使用抗抑郁药不仅可以改善其抑郁、焦虑、疼痛、失眠等症状，还可以减轻肠道炎症反应。

常用的肠道菌群-肠-脑轴的研究方法

1．无菌动物和悉生动物模型：

无菌动物体重较轻，肠道功能和免疫系统受损，激素信号失调，代谢改变，神经传递也与普通动物不同，在研究细菌如何影响其宿主的行为、生理和病理学中不可或缺。

无菌动物的表型因物种、性别、研究组甚至菌株而异，表明微生物种群和宿主遗传学都是表型的重要影响因素。

悉生动物指用与无菌动物相同的方法饲养但明确体内所给予的已知微生物的动物，可按研究目的来选择微生物。

为提高研究的广泛性和准确性，动物模型目前正扩展到猪模型和猴模型等其他非啮齿类动物物种。

2．抗生素干预：

抗生素可以在动物生命周期的任何阶段使用，为研究提供了更高的时间灵活性和特异性。

改变抗生素剂量可以对清除菌群的程度进行更有效的控制。

不可被消化道吸收的抗生素如万古霉素、新霉素和杆菌肽等展现了其优势。

医师可以通过模拟人类应用抗生素的临床情景，制订管理时间表，模拟数百万人每年在多种情况下服用抗生素的过程，以确定这种治疗对大脑和行为的可能影响。

目前已证明对实验动物使用抗生素会影响其社交行为和焦虑状态，也可以加速某些疾病的进程或增加机体成年后的疾病易感性。

3．粪菌移植：

啮齿类动物粪菌移植常通过粪菌悬液灌胃进行，而对于人类，通常于结肠镜下进行粪菌植入。

典型的粪菌移植方法如下：

先在饮用水中加入"抗生素鸡尾酒"处理，然后在处理后的几天内用供体粪便提取物进行单次或多次重复灌胃。

不同研究使用的抗生素混合物的药物、浓度、剂量和给药时间有所不同。

通常用不超过5种抗生素的组合，可能包括氨苄西林、环丙沙星、新霉素、万古霉素、甲硝唑、链霉素和青霉素等。

通过建立啮齿类动物"人源化"菌群移植模型，为研究肠道菌群在各种临床条件下的作用开辟了可能性，或许能对肠道菌群与宿主结果之间的因果关系做出更准确的推断。

4．脑成像技术：

脑成像技术为研究人体肠-脑相互作用提供了一种理想方法。

功能磁共振成像测试发现健康女性摄入含有4种不同菌株的发酵牛奶时，中脑导水管周围皮质和包括前额叶皮质在内的其他大脑网络区域的活动发生了变化[16]。

还有研究观察到肥胖与非肥胖人群的肠道菌群组成、大脑微结构和认知测试存在显著差异[17]。

益生菌在提高肠易激综合征患者生活质量的同时，略微减少了抑郁症的发生，该效应与大脑激活有关。

前驱期精神分裂症患者的肠道梭菌、乳杆菌和类杆菌的相对丰度增加，短链脂肪酸的产生增加与前扣带回皮质胆碱水平的升高相关，正电子发射断层扫描脑成像研究表明精神分裂症患者的小胶质细胞活性增加[18]。

脑成像领域正在开展的工作包括一种将肠道微生物生态学与大规模脑网络连接起来的方法，该方法将有助于确定菌群如何影响大脑功能，并可能确定肠-脑轴的多种介质。

更高灵敏度和分辨率的全基因组学关联研究或多组学联合研究，不仅可以更精确地测定肠道菌群的组成和多样性，而且能挖掘肠道菌群的潜在功能，还有助于更深入地了解肠道菌群对人体影响的机制通路，并可能对许多疾病提供新的诊疗思路。

小结和展望

了解肠道菌群如何影响肠-脑轴一直是过去几十年来研究的重要主题，然而仍有很多机制没有得到解答。

复杂的神经通路是研究的难点之一，这要求未来的研究思路必须从简单的相关性分析逐渐转变为前瞻性纵向研究、因果分析研究，以及更大规模的菌群相关治疗方法的试验。

还有一个难题是健康的肠道菌群的定义，个体间肠道菌群组成的差异可能很大，肠道菌群-肠-脑轴可能是未来推进个体化诊疗的有利靶点。