第四章 循环系统药物 1.docx

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第四章循环系统药物1

第四章循环系统药物1

第四章循环系统药物CirculatorySystemAgent要求:

1、掌握-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉-受体阻滞剂的构效关系。

掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。

熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。

了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。

2、了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系。

掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的结构、化学名、代谢及应用。

了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的结构及应用。

3、熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。

掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及应用，了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。

4、熟悉ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的作用机制；了解ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的发展。

掌握卡托普利的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉氯沙坦的结构、化学名及应用。

了解马来酸依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结构及应用。

5、熟悉NO供体药物的作用机制。

掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。

熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用。

6、了解强心甙类药物的构效关系。

掌握地高辛的结构、理化性质、代谢、作用机制及临床应用。

熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用。

了解其它类型强心药的作用特点。

7、熟悉调血脂药的类型及作用机制；熟悉他汀类药物的构效关系。

掌握洛伐他汀的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。

熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、吉非罗齐、非诺贝特及烟酸的结构及应用。

了解右旋甲状腺素的结构及应用。

8、熟悉抗血栓药的分类；了解抗血栓药的发展。

熟悉氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名及应用；熟悉阿司匹林的抗血栓机制。

9、熟悉利血平的结构特点、化学名及应用。

了解酚妥拉明、哌唑嗪、可乐定、莫索尼定、甲基多巴、肼屈嗪、胍乙啶的结构及应用。

一、概述1.心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因2.全世界现正研发的3000多种新药中所占比例为1/3-1/43.近二、三十年来，-肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂等药物倍受瞩目二、疾病发生的机理第一节-受体阻滞剂-AdrenergicBlockAgents一、-受体二、分类对受体的亲和力1.非选择性-受体阻滞剂普萘洛尔2.选择性1-受体阻滞剂美托洛尔3.非典型-受体阻滞剂拉贝洛尔

（一）盐酸普萘洛尔PropranololHydrochlorideONHHOH.HCl1.1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride2.发现与发展3.普萘洛尔是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的4.化学合成ONHHOHOHOCl+OOHClH2NONHHOH.HCl5.理化性质具有一个手性中心，其左旋体活性强，药用外消旋体对光、酸不稳定，在酸溶液中，侧链易氧化分解6.药理作用属于非选择性-受体阻滞剂临床：

心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速、房性或室性早博、高血压7.构效关系

（二）酒石酸美托洛尔MetoprololTartrateO.HOOHOOHOHOONHHOH1.1-[4-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-3-（1-甲基乙基胺基）-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2：

1）2.1-[4-（2-Methoxyethyl）phenoxy]3-[（1-methyl-ethyl）amino]-2-propanol，L-（+）-tartrate（2：

1）3.发现-发展1）非选择性受体阻滞剂可发生支气管痉挛，并延缓低血糖的恢复2）4-取代苯氧丙醇胺类化合物普拉洛尔（包括酰胺、脲、磺酰胺等）3）4-醚类取代化合物美托洛尔4.选择性1受体阻滞剂第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlock一、离子通道1.概念：

是一类跨膜的生物大分子，其作用类似于活化酶具有离子泵的作用，产生和传导电信号，参与调节人体多种生理功能2.分类：

钠通道、钾通道、钙通道、氯通道等二、结构与分类1.选择性钙通道阻滞剂1）苯烷胺类维拉帕米2）二氢吡啶类硝苯地平3）苯并硫氮卓类地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂1）氟桂利嗪类2）普尼拉明类

（一）硝苯地平NifedipineHNOOOONO21.1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯2.1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）3.理化性质4.体内代谢5.药理作用1）特异性高，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏2）临床：

冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等3）可与-受体阻滞剂，强心甙合用6.其他1）某些二氢吡啶类化合物具有与Nifedipine相反的性质，能激活开放钙通道2）结构微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化7.构效关系

（二）地尔硫卓DiltiazemNSOOOON1.（2S-顺）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮2.（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-[2-（dimethyl-amino）ethyl]-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one3.结构特征具有两个手性碳原子，四个立体异构体，即反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-cis异构体4.药理作用1）扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用2）临床：

包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用3）可长期服用，用于预防心血管意外5.体内代谢（三）盐酸维拉帕米VerapamilHydrochlorideOONNOO.HCl1.a-[3-[[2-（3,4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基丙基]-3，4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐2.理化性质1）具有不对称中心，右旋异构体左旋异构体，药用其外消旋体2）化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液，均能不变3）甲醇溶液，经紫外线照射2hr后，则降解50%3.体内代谢主要代谢产物：

N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物苯环上O-去甲基化合物4.药理作用具有一定减缓心率的作用，增加冠脉流量，对外周血管有明显扩张作用，抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌副作用：

便秘第三节钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers一、钠通道阻滞剂1.钠通道局麻药、抗心律失常药的作用靶点，具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用2.钠通道阻滞剂抑制Na离子内流，抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期二、分类1.Ia类钠通道阻滞剂或膜稳定作用药物：

奎尼丁Quinidine2.Ib类钠通道阻滞剂：

美西律Meixletine3.Ic类钠通道阻滞剂：

propafenone

（一）奎尼丁QuinidineNOHOHH1.9S-6-甲氧基脱氧辛可宁-9-醇2.9S-6-Methoxycinchonan-9-ol3.结构特征3R，4S，8R，9S二元碱，喹啉环上N（Pka15.4），喹核碱上N（Pka210.0）4.理化性质白色针状结晶，见光变暗在稀硫酸中，产生蓝色荧光典型的绿奎宁反应（Thalleioquin）5.体内代谢6.药理作用1）临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动2）一般制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳醛糖酸盐等

（二）盐酸美西律MeixletineONH2.HCl1.1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐2.1-（2,6-Dimethylphenoxy）-2-propanaminehydrochloride3.发现与发展1）原来是一个局麻药和抗惊厥药可看成是一个氨基乙醇的醚类化合物或是苯氧乙胺类衍生物2）1972年发现它具有抗心律失常作用3）临床：

各种室性心律失常，尤其是洋地中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者4.理化性质5.化学合成三、钾通道阻滞剂1.抑制钾通道的化合物无机物Cs+，Ba++，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒磺酰脲类口服降糖药2.抗心律失常作用机制心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，K率盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride+外流速率减慢，使心率失常消失，恢复窦性心OOOIIN.HCl1.（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐2.（2-Butyl-3-benzofuranyl）[4-（2-（diethyl-amino）ethoxy）-3，5-diiodophenyl]meth-anonehydrochloride3.理化性质1）固态避光密闭贮藏，三年也不会分解2）水溶液中降解，有机溶液（如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等）中稳定性好3）加硫酸微热、分解、氧化产生紫色碘蒸汽4）羰基：

4.药理作用1）口服吸收慢，生物利用度不高，一周左右才起效2）20世纪60年代，治疗心绞痛3）20世纪70年代，正式用于抗心律失常，4）副作用：

长期使用，皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着习题

（一）-受体阻滞剂可用于（ACD）A.降低血压B.治疗心力衰竭C.抗心绞痛D.抗心律失常E.降血脂习题

（二）钙拮抗剂可用于（ABD）A.降低血压B.抗心律失常C.降血脂D.抗心绞痛E.抗过敏习题（三）HNOOOOONO2具有上面化学结构式的为哪一种（B）A.NifedipineB.NimodipineC.AnlodipineD.VerapamilE.Propranolol习题（四）下列药物中不用于抗心律失常的是（C）A.硫酸奎尼丁B.利多卡因C.卡托普利D.美西律E.盐酸胺碘酮复习题A.盐酸普萘洛尔B.盐酸美西律C.盐酸胺碘酮D.硫酸奎尼丁E.硝苯地平1）钠通道阻滞剂抗心律失常药Ⅰa型（D）2）延长动作电位时程的抗心律失常药（C）第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinⅡReceptorAntagonists一、血管紧张素Ⅱ对血压调节作用卡托普利CaptoprilHSNHOOHO1.1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧丙基）]-L-脯氨酸2.1-[（2S）3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl）-L-proline3.发现与发展1）1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离出九肽替普罗肽TeprotideSQ208812）C末端亮-脯-脯，色-丙-脯、苯丙-丙-脯的多肽，均对ACE的最大抑制3）合成出琥珀酰脯氨酸Succinyl-L-proline4）D构型甲基琥珀酰脯氨酸，活性增强了15-20倍5）推断该酶有一锌离子，研究得到另一类ACE的抑制剂，巯基烷酰基脯氨酸6）最后得到D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril），活性超过替普罗肽4.Captopril与ACE相互作用5.理化性质1）结晶固体稳定性好5℃、33℃、50℃/6个月或暴露在光照下30天2）甲醇溶液也是稳定的3）水溶液易发生氧化巯基双分子键合/酰胺水解pH3.5、浓度较高时，较为稳定铜、铁等过渡金属离子的催化作用6.类似物用苯丁酯替代巯基，又引入氨基，同时增加疏水性室温，pH3，t90=262天同一温度，pH2或5，t90=114天7.化学合成8.构效关系HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHCHisZn2+HSNOHOOH3二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinⅡReceptorAntagonists氯沙坦LosartanNNHNNNNOHCl1.2-丁基-4-氯-1-[[2-（1H-四唑-5-基）[1，1-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇2.2-Butyl-4-chloro-1-[[2`-（1H-tetrazol-5-yl）[1，1`-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol3.发现与发展1）沙拉新（Saralasin）2）1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物3）1988年Wong联苯四唑类化合物4）1995年FDA批准氯沙坦（Losartan）上市第五节NO供体药物NODonorDrugs一、一氧化氮（NO）1.又称内皮舒张因子，一种活性很强物质2.作为研究热点的三个原因1）作用的广泛性2）体内发现的第一个气体信使分子3）调控剂在新药研究上潜在的价值3.作用机制二、硝酸甘油NitroglycerinO2NO1.1，2，3-丙三醇三硝酸酯2.1，2，3-Propanetrioltrinitrate3.理化性质1）两种晶体2）具有挥发性和吸潮性3）中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速水解4.体内代谢ONO2ONO2三、硝酸酯类药物药理作用1）吸收快，起效快2）给药方式：

舌下给药3）临床：

心绞痛；也用于哮喘胃肠道痉挛4）副作用：

引起偏头痛，易产生耐受性四、非硝酸酯类药物吗多明Molstdomine减轻心脏的前、后负荷/降低心肌的氧耗首过效应低，无头痛、眩晕等中枢副作用尚有抗血小板聚集----预防血栓第六节强心药CardiacAgents一、地高辛Digoxin

（一）结构特征

（二）发现与发展1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.（三）Bajet反应2019多年前,用海葱提取物治疗水肿欧洲人用洋地黄叶外用药15世纪,开始使用洋地黄制剂治疗心衰1785年,首次报道洋地黄治疗水肿及对心脏作用1814年,首次确认洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶,被广泛用于治疗多种疾病20世纪初,治疗房颤20世纪20年代,治疗充血性心力衰竭50年代,发现其抑制细胞膜Na/K-ATP酶60年代,阐明其增强心肌收缩力的机制（四）药理作用1.抑制心肌细胞膜上Na/K-ATP酶活性,使Na/K交换减少,使膜内Na,激发Na-Ca交换系统,Ca内流2.临床:

各种充血性心力衰竭3.副作用:

安全范围小,有效剂量与中毒剂量接近（五）构效关系习题

（一）可用于治疗心力衰竭的药物有（BD）A.阿替洛尔B.氨力农C.盐酸普鲁卡因胺D.地高辛E.盐酸维拉怕米习题

（二）下列哪些性质与卡托普利相符（ABDE）A.化学结构中含有两个手性中心B.化学结构中含有巯基，有还原性，其水溶液遇光氧化C.为抗心律失常药D.为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血压E.具有两种晶形习题（三）下列哪些药物是通过舌下给药（AD）A.硝酸甘油B.卡托普利C.狄戈辛D.亚硝酸异三梨醇酯E.匹莫苯复习题血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以（D）A.抑制体内胆固醇的生物合成B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平C.阻断肾上腺素受体D.抑制血管紧张素Ⅱ的生成E.阻断钙离子通道第七节调血脂药LipidRegulators一、血脂（Blood-Lipid）

（一）概念：

血浆或血清中的脂质

（二）分类根据作用效果1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:

洛伐他丁Lovastatin2.影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物1）苯氧烷酸类吉非罗齐Gemfibrozil2）烟酸类烟酸3）植物固醇类-谷固醇4）胆汁酸结合树脂肖胆胺（降脂一号树脂）5）甲状腺素类右旋甲状腺素二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

（一）、羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶是合成胆固醇全过程中的限速酶

（二）、洛伐他丁LovastatinHOOOHHOHO1.[1S-[1（R*），3，7，8（2S*，4S*）8]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-）乙基]-1-萘酯2.发现与发展1）1976年从桔青霉菌的代谢物研究中意外发现了康帕定，也即Mevastatin2）20年间，西方各国相继开发了10多个他丁类调血脂药3）1987年，Lovastatin在美国上市4）进一步研究Compactin的活性代谢物得普伐他丁和Lovastatin的甲基化衍生物辛伐他丁3.体内代谢4.构效关系5.药理作用1）能降低血液中总胆固醇含量2）也降低LDL、VLDL水平，并提高HDL水平3）临床：

原发性高胆固醇血症和冠心病，预防冠状动脉粥样硬化4）副作用：

肌毒性，特别是与贝特类药物联用三、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物吉非罗齐GemfibrozilOOHO1.2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸2.5-（2，5-Dimethylphenoxy）-2，2-dimethylpentanoicacid3.发现与发展1）设计合成大量的乙酸衍生物2）苯氧基烷酸衍生物3）1962年，氯贝丁脂用于临床4）非卤代苯氧戊酸衍生物吉非罗齐Gemfibrozil第八节抗血栓药AntithromboticDrugs一、血栓形成因素1.血小板在损伤的血管壁上粘附和聚集2.血流淤滞3.凝血因子的激活促使凝血酶的形成4.纤维蛋白溶酶活性低下二、分类1.抗血小板药：

阿司匹林、氯吡格雷2.抗凝血药：

华法林钠、双香豆素3.溶血栓药：

尿激酶、链激酶

（一）、氯吡格雷ClopidogrelNSClOO1.（S）--（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯2.（S）--（2-Chlorophenyl）-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5（4H）-aceticacidmethyleaster3.作用机制4.临床用途1）预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病2）疗效强于阿司匹林阿司匹林a）作为解热镇痛药一百多年b）1954年，发现可延长出血时间c）1971年，发现抑制PG合成

（二）、华法林钠OOONaO1.3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-3-2H-1-苯并吡喃-二-酮钠盐2.Sodium4-Hydroxy-3-（3-oxo-1-phenylbutyl）-2H-1-benzopyran-2-one3.作用机制4.理化性质1）含一个手性碳，药用其外消旋体2）加水溶解，硝酸滤过，往滤液加入重铬酸钾5.临床用途1）急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等2）治疗血栓栓塞性疾病，先用肝素6.体内代谢7.化学合成第九节其他心血管系统药物MiscellaneousAgents1.2.3.作用于ａ肾上腺素受体的药物作用于血管平滑肌药物作用于交感神经末梢药物利血平NHNHHOOOOOHOOOO1.11，17-二甲氧基-18-[（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯作用机制1）抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素等进入囊束泡中储存，2）导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张3）能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺习题

（一）A.硝苯地平B.硝酸异三梨酯C.卡托普利D.盐酸地而硫卓E.氨氯地平1.2-[（2-氨基乙氧基）甲基]-4-（2-氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲2.酯（E）（2S-顺）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（D）2.习题

（二）A.盐酸普萘洛尔B.尼群地平C.利血平D.低高辛E.氯吡格雷1.11，17-二甲氧基-18-[（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯（C）2.（S）--（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯（E）习题（三）下列各种类型药物中哪一种具有降血脂作用（E）A.血管紧张素转化酶抑制剂B.强心甙类C.钙通道阻滞剂D