化学药物质量研究和质量标准的制定doc.docx

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化学药物质量研究和质量标准的制定doc

2009-07-14药品安全事件“齐二药”事件：

急性肾衰亮菌甲素注射液辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”安徽华源“欣弗”事件：

急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产相关技术指导原则SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则相关技术指导原则FDAAnalyticalProceduresandMethodsValidation.InternationalConferenceonHarmonisation-QualityQ1AR2StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsQ1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsQ2ATextonValidationofAnalyticalProcedures?

Q2BValidationofAnalyticalProcedures:

Methodology?

Q3ARImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3BRImpuritiesinNewDrugProductsRevision2Q3CImpurities:

ResidualSolvents……新药申报资料项目1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

（可不附）7、药学研究资料综述。

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。

11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12、样品的检验报告书。

13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

第三部分药理毒理资料16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理学的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。

第四部分临床资料28、国内外相关的临床试验资料综。

29、临床试验计划及研究方案。

30、临床研究者手册。

主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准药物质量研究的一般内容方法学研究制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性药品质量标准的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏1.名称通用名：

国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。

化学名：

根据IUPAC命名原则（Nomenclatureoforganicchemistry）商品名：

生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。

专利名：

别名、曾用名：

3.鉴别用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。

可选用的方法

．化学法

．理化常数测定法

．仪器分析法鉴别法选择的基本原则

1方法具专属性、灵敏性，便于推广

2化学法与仪器法相结合。

每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验

3尽可能采用药典中收载的方法4.检查检查项目

安全性热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查有效性

纯度要求

均一性均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度

杂质检查方法的基本要求要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力5.含量测定含量测定中分析方法的认证6.贮藏药品稳定性试验的目的和分类

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期．影响因素试验

．加速试验

．长期试验

二、化学药物质量控制分析方法验证分析方法验证包括：

专属性Specificity准确度Accuracy精密度（重复性、中间精密度、重现性）

Precision,repeatabilityandintermediateprecision检测限Detectionlimit定量限Quantitationlimit线性Linearity范围Range耐用性Robustness系统适用性试验Systemsuitabilitytest对方法验证的评价有关方法验证评价的一般考虑方法验证的整体性和系统性三、质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究用样品及对照品关于晶型问题手性药物的质量研究有关物质的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题1.质量研究用样品及对照品

3.手性药物的质量研究4.有关物质的检查制剂的杂质限度纯度试验5.残留溶剂的检查残留溶剂研究的基本原则确定残留溶剂的研究对象残留溶剂分类及研究原则研究结果的分析及质量标准的制定残留溶剂表示方法A.允许日接触量PDEB.浓度限度%质量标准制定的一般原则及阶段性要求药物中常见残留溶剂及其限度第一类溶剂第二类溶剂第三类溶剂尚无足够毒性资料的溶剂1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷2,2-二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸6.溶出度研究的主要内容和要注意的问题祝大家研药一帆风顺对映异构体的构型与药理作用的关系：

药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生两个对映体具有完全相反的药理作用一个对映体有严重的毒副作用一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无两个对映体的药理作用不同原料药质量研究：

1、应制订合理的比旋度范围2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制制剂质量研究：

如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项分析方法分离技术与检测手段的结合:

HPLC、GC、TLC注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证有关物质的定量方式分析方法的验证：

专属性、灵敏度分析方法（专属性研究）设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达分离不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。

一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）遗漏了药物敏感条件下的破坏试验缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰4.有关物质的检查杂质限度的制订一般原则创新药物仿制已有国家标准的药品临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究原料药的杂质限度0.05%0.05%0.03%2g0.15%或1.0mg取最小值0.10%或1.0mg取最小值0.05%≤2g质控限度鉴定限度报告限度最大日剂量限度最大日剂量限度最大日剂量限度最大日剂量0.15%0.2%或3mg取最小值0.5%或200μg取最小值1.0%或50μg取最小值2g100mg～2g10mg～100mg10mg质控限度0.10%0.2%或2mg取最小值0.5%或20μg取最小值1.0%或5μg取最小值2g10mg～2g1mg～10mg1mg鉴定限度0.05%0.1%1g≤1g报告限度杂质含量是否

大于鉴定限度？

合格结构确证有无与人体有关的危险性？

降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？

是否与临床不良反应有关？

考虑病例数与疗程，同时考虑：

遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。

降低到鉴定限度以下？

降低到质控限度？

降低到安全限度决策树否否否否否否是是是是是是有无微量杂质检查HPLC手性分离晶型检查异构体检查有关物质检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法0.1515.01,1,1-三氯乙烷0.00080.081,1-二氯乙烷0.00050.051,2-二氯乙烷0.00040.04四氯化碳0.00020.02苯限度%PDE值mg/天溶剂名称0.11811.8甲基环已烷0.0535.3N-甲基吡咯烷酮0.022.0吡啶0.0898.9甲苯0.0888.8N,N-二甲氧基甲酰胺0.0383.81,4-二氧六环0.0626.2乙二醇0.0222.2甲酰胺0.0292.9正已烷0.330.0甲醇0.066.0二氯甲烷0.0414.1乙腈0.18718.71,2-二氯乙烯0.38838.8环己烷0.0060.6三氯甲烷0.0363.6氯苯限度%PDE值mg/天溶剂名称0.550.0乙酸乙酯0.550.0乙醚0.550.0正丙醇0.550.0异丙醇0.550.0异丁醇0.550.0乙醇0.550.0二甲亚砜0.550.0正丁醇0.550.0丙酮0.550.0乙酸限度%PDE值mg/天溶剂名称**新药的药学评价

――化学药物质量研究及质量标准制订治病的药品变成了“毒药”？

来自“药害”的反思:

下一个“欣弗”在哪里？

问题出在哪儿？

？

？

怎么办?

?

?

政府监管舆论监督技术监验___新药的药学评价……第一部分综述资料第二部分药学资料创新药物质量研究基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法等资料掌握合成工艺过程获得中间体和溶剂信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法各分析方法进行验证性状原料药:

外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等制剂：

外形、颜色等鉴别检查含量测定原料药:

一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等制剂：

制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、pH等确定质量研究的内容，应根据：

研制药物的特性；制备工艺；药物的稳定性包括方法的选择和方法的验证1、一般原则2、常规项目试验的方法3、针对所研究药品的试验方法质量标准项目及限度的确定1、在充分的质量研究基础上确定2、质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性3、质量标准中限度的确定通常基于：

安全性、有效性的考虑规模生产及贮藏的实际情况参考国外标准药品质量标准制定的原则

（一）安全有效性安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定

（二）先进性（三）针对性充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素（四）规范性“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”2.性状

（一）外观与嗅味

（二）理化常数

．溶解度．熔点

．比旋度．晶型

．吸收系数．相对密度

．馏程．凝点

．折光率．粘度对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别杂质检查及其限度的基本原则

1、针对性

一般杂质：

尽可能多做几项；

特殊杂质：

选择1-2项进行；

毒性较大的杂质：

严格控制

2．合理性

在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。

常用的法定方法容量分析法?

重量分析法?

分光光度法?

色谱法?

其他

选择含量测定法的基本原则1．原料药

容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。

2．制剂

色谱（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。

3．酶类、抗生素类等4．计算分光光度法对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分含量限度的确定1、根据剂型2、根据生产水平3、根据主药含量的多少

片剂：

g级95-105%；

mg级93-107%；

ug级80-120%。

＋－＋－范围＋－＋－线性－－＋－定量限度－＋－c－检测限度＋＋＋＋专属性b＋a－＋a－中间精密度＋－＋－重复性精密度＋－＋－准确度含量、溶出度、释放度等限度检查定量项目含量分析杂质检查鉴别分析方法类型表中:

-表示通常不需确证的项目+表示通常需确证的项目a假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度b缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充c有些情况下需要质量研究用样品采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品：

精制品质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据2.关于晶型问题晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化原料药晶型研究全新药物仿制已上市的药品制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性晶型检查目的:

控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性方法:

熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等