抗生素概论.docx

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抗生素概论

第一章抗生素概论

ChapterI（preface/outlineofAntibiotics）

SectionAWhatisAntibiotics

一．抗生素定义

抗生素（antibiotics）是微生物、植物、动物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或生化方法所衍生的），在低微浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的一类有机化合物。

二．抗生素的生产

抗生素是生物生长到一定条件下所产生的次级代谢产物（Secondarymetabolite），是微生物对环境所做出的一种病态反应。

大多情况下，生物产生抗生素时生长就停止，二者是不同步的。

抗生素的生产，目前主要用微生物发酵法进行生物合成。

少数抗生素如氯霉素等亦可用化学合成方法生产，此外，还可以将生物合成法得到的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称为半合成抗生素，如氨苄青霉素（Ampicillin）。

三．医疗用抗生素应具备的条件

1．难使病原菌产生抗药性

病原菌产生抗药性的原因有适应和基因突变两种，并可经转导、接合、转化等途径，由耐药菌将耐药性传给敏感菌。

2．较大的差异毒力

差异毒力——是指药物对病原菌和宿主组织的毒力差异。

即在宿主体内对组织不发生或较小发生毒害作用，而对病原菌则有较大的毒害。

3．抗菌谱广

抗生素能抑制或杀死病原菌的种类称为抗菌谱。

SectionBtheDevelopmentHistoryofAntibiotics

一．抗生治疗与抗生素的发现

相传2500年前，我们的祖先就用长在豆腐上的霉菌来治疗疮疖等疾病。

所谓“抗生治疗”，大多是利用拮抗菌的活菌体来治疗传染病，这种方法有时效果不明显，且有许多缺点，因此未得到推广。

1896年，有人从青霉菌中分离出一种结晶物——霉酚酸，它能抑制炭疽杆菌的生长。

十九世纪末，又有人从绿脓杆菌培养基中提出一种具拮抗作用的物质，称绿脓杆菌脂，可以用来治疗化脓的伤口。

1928年，Fleming发现了Penicillin在研究葡萄球菌变异时发现，污染在葡萄球菌双碟上的一株霉菌，能杀死周围的葡萄球菌。

（请大家设想一下他发现的现象）

将此霉菌分离后得到的纯菌株经鉴定为Penicillin（青霉素）Fleming将这种菌产生的物质命名为青霉素。

当时，Fleming曾这种霉菌的培养液做过些初步试验，但因杂质过多不适于临床应用而未引起重视。

1904年，Florey和Chain重新研究Fleming的青霉菌，并从培养液中了干燥的青霉素制品，通过实验和临床验证，证明Penicillin的毒性很小，对含黄色葡萄球菌及其它G+菌所引起的许多严重疾病确有卓越的疗效。

此后，1943—1945年间，发展了一个新的工业部门—抗生素发酵工业。

1944年Waksman发现了由链霉菌产生的链霉素，用于治疗，特别是抗结核杆菌感染有特效。

1929—1959年的30年间是从土地微生物寻找抗生素的时期。

四十年代发现的能用于医疗的抗生素有14种。

五十年代有20种。

六十年代，半合成抗生素迅速发展。

1970—1975年间，是抗生素品种飞越发展的时期，此期有大量的半合成抗生素进入临床。

自五十年代起，有不少国家致力于畜用抗生素的研究。

到现在为止，从自然界分离和发现的抗生素约有50000多种，并以其中一些主要抗生素为原料，进一步进行化学结构改造，制备了约45000多种半合成抗生素。

目前，世界各国实际生产和应用于医疗的抗生素约有120种（我国约60种），连同各种半合成衍生物及其盐类共约350种，其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素及氨基糖苷类、大环内酯类为最多。

二．我国抗生素生产概况

自1953年建立了第一个生产青霉素的抗生素工厂以来，抗生素工业迅速发展，不仅建立成了大型抗生素生产企业，而且建立了多个中小型工厂。

目前，国内临床上应用的主要抗生素，我国基本上已都有生产，而且还有相当数量可供出口。

SectionCClassificationofAntibiotics

一．根据抗生素的生物来源分类

1.放线菌产生的抗生素——碱性物质多。

2.真菌产生的抗生素——多数为碱性化合物。

3.细菌产生的抗生素——一般多碱性。

如Tyrothricin（短杆菌素）、subtilin（枯草杆菌素）—多对肾脏有毒性。

4.植物及动物产生的抗生素。

蒜素（Allicin）

番茄素（Tomatin）

鱼素（Ekmolin）←心、肺、脾、肾、眼泪、涎水等。

二．根据抗生素的作用分类

1.抗G+菌的抗生素——青霉素、红霉素、林可霉素。

2.抗G-菌的抗生素——多粘菌素。

3.抗真菌的抗生素——主要有放射线菌酮、制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素。

4.抗结核分枝杆菌的抗生素——主要有链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素和丝氨酸等。

5.抗癌细胞的抗生素——主要有放线菌素D、丝裂菌素C、博来霉素（Bleomycin）、柔毛霉素（Daunomycin）、阿霉素（Amycin）。

6.抗病毒和噬菌体的抗生素——除了青霉素和四环类抗生素对立克次氏体及较大的病毒有一定作用外，其它还有一些，如艾霉素（Enrliching）。

7.抗原虫的抗生素——除青霉素、红霉素能抗梅毒螺旋体外，四环类抗生素能抗阿米巴原虫。

对原虫有抑制能力的还有嘌呤霉素（Puromycin）、巴龙、抗滴虫素（Allicin）等。

在抗癌、抗病毒及抗原虫方面，没有很理想的抗生素。

三．根据抗生素的作用机制分类

1.抑制细胞壁合成的Antibiotics：

如青霉素、瑞斯托菌素。

2.影响细胞膜功能的Antibiotics：

如多烯类抗生素。

3.抑制核酸合成的Antibiotics：

如博来霉素、丝裂霉素C、柔毛霉素。

4.抑制Protein合成的Antibiotics：

四环素、氯霉素。

5.抑制生物能作用的Antibiotics：

如抑制电子转移的抗霉素；抑制氧化磷酸化的短杆菌肽S和寡霉素。

四．根据抗生素的生物合成分类

1．氨基酸肽类衍生物

a）简单的AA类抗生素：

如环丝氨酸;

b）寡肽类抗生素：

青霉素头、孢菌素；

c）多肽类抗生素：

多粘菌素、杆菌肽;

d）多肽大环内酯类：

放线菌素;

e）含嘌呤及嘧啶基因类：

曲古霉素、嘌呤霉素。

2．糖类衍生物

a）糖苷类：

链霉素、新霉素、卡那霉素和巴龙霉素等；

b）与大环类内酯连接的糖苷类抗生素：

如红霉素、碳霉素等。

3.以乙酸、丙酸为单位的衍生物

a）乙酸衍生物：

如四环类抗生素、灰黄霉素等；

b）丙酸衍生物：

如红霉素等；

c）多烯和多炔类抗生素：

如制霉菌素、曲古霉素等。

这种分类方法的缺点是很多抗生素的生物合成途径还没有研究清楚。

有时不同的抗生素可以有相同的合成途径。

五．根据抗生素的化学结构分类

1.β—内酰胺类：

青霉素，头孢菌素;

2.氨基糖苷类：

实际应用的有13种，如链霉素，庆大，卡那，春日等;

3.大环内酯类：

如红霉素，制霉菌素等;

4.四环类：

以四并苯为母核;

5.多肽类：

多粘菌素（Polymyxin），放线菌素（Actinomycin），杆菌肽（Bacitracin）。

SectionDApplicationofAntibiotics

一．抗生素剂量表示法

常用单位表示：

单位（效价单位）是抗生素有效成分的一种尺度。

初期的或新抗生素经常是不纯的制品，不能用重量来衡量抗生素的作用强度。

为了生产、研究和应用的需要，曾规定几种抗生素的效价单位。

如：

一个青霉素效价单位，为能在50ml肉汤培养基中要完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株发育的最少青霉素剂量；

一个链霉素效价单位，为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌发育所需要的最小剂量。

通常，新发现的抗生素在初期尚未得到纯的晶体时，常用按性质相近的已知抗生素作为标准来衡量其效价。

在抗生素已能制成纯净的化学物质时，就可用重量来表示单位。

如：

青霉素1u=0.6μg，链霉素1u=1μg

以上谈的是理论效价，而实际抗生素产品的纯度或应该达到的最低毫克单位数，系根据医疗上的要求与生产技术的水平由药典规定。

二．抗生素在医疗上的应用

抗生素在临床治疗中占有重要地位。

自抗生素发现和应用于临床后，使很多感染性疾病的死亡率大幅度下降。

如某些抗生素对某些传染病是特效药（如氯霉素对伤寒病等），某些抗生素可用来治疗立克次氏体、大型病毒和原虫引起的疾病，而且还可用于治疗癌症，而这些病以前都是没有药物可以治疗的。

但抗生素如果使用不当，也会许多不良后果。

如细菌的耐药性逐渐普遍，产生过敏反应和由菌群而引起的二重感染等。

因此必须严格掌握抗生素的适应症，严防滥用。

在静脉注射时，抗生素之间的和抗生素与其它药物之间的配伍禁忌问题也需注意，如青霉素G、四环类抗生素、红霉素、氯霉素、卡那霉素等，常会产生配伍禁忌，异常最好单独静脉注射。

下面对主要几种抗生素的医疗应用做一简单介绍：

青霉素类：

青霉素G钾、钠等盐类应用于临床已有40年之久，但迄今仍为控制敏感金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等引起的严重感染（如败血症、肺炎、脑膜炎等疾病）的有效药物。

由于青霉素使用较久，耐青霉素的病原菌有所发展，在长期使用青霉素的过敏反应也是临床未解决的严重问题。

因此迫切需要研制半合成青霉素和其他抗耐性金黄色葡萄球菌的新抗生素。

目前临床上应用的抗耐药的金黄色葡萄球菌抗生素有红霉素、头孢霉素、万古霉素、卡那霉素等。

新型半合成青霉素后者不仅有抗耐药的作用，而且还有抗菌谱广、耐青霉素酶、耐酸等特点，如广谱半合成青霉素---氨苄青霉素（BRL1341）、羟氨苄青霉素（Amoxicillin）对革兰氏阴性杆菌（痢疾杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌）具有较强的抗菌性能。

此外近年来还研制了对绿脓杆菌有良好作用的新型半合成青霉素如羧苄青霉素、磺苄青霉素等。

链霉素及双氢链霉素经多年临床应用，仍是抗革兰氏阴性细菌及抗结核杆菌感染的首选药物。

但双氢链霉素硫酸盐毒性大，可引起永久性耳聋，链霉素硫酸盐有麻木、眩晕、耳聋等副作用，在临床使用上应加以注意。

继链霉素和卡那霉素之后，广泛用于一般感染症的还有卡那霉素B和艮他霉素。

卡那霉素B的抗菌作用比卡那霉素强24倍，但其毒性也大11.5倍，对耐卡那霉素的葡萄球菌有效。

艮他霉素是广谱抗生素，可用于治疗革兰氏阴性杆菌引起败血症、呼吸道感染、尿路感染、烧伤感染等。

但细菌对艮他霉素易产生耐药性。

四环素类抗生素在临床上常用的有四环素、土霉素、金霉素、去甲基金霉素、四氢吡咯甲基四环素、强力霉素、二甲胺基四环素、甲烯土霉素等（后四种均为半合成产品）。

它们均为广谱抗生素，对多种革兰氏阳性和阴性细菌引起的疾病有效。

金霉素对一些耐青霉素的金黄色葡萄球菌所引起的各种严重感染有相当疗效，但因其对肠胃道副作用较大，在通常情况下不作为首选药物。

强力霉素有长效、高效和抗耐药性金黄色葡萄球菌的特点，在血中维持水平较四环素、土霉素为久，用以治疗上呼吸道感染、肠道及泌尿系统感染效果较好。

二甲胺基四环素对革兰氏阳性和阴性细菌的作用均较其他四环素类抗生素为强。

四环素类抗生素长期使用后可引起口腔粘膜病变，发生二重感染，以及沉积于骨、牙（在其形成期）等一些组织内，易造成龋齿，因此在临床应用时必须注意。

创新霉素是我国首创的新抗生素，主要对在大肠杆菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄有效，目前临床上用于大肠杆菌或致病性大肠杆菌所引起的各种败血症、尿、胆道感染、呼吸道感染、婴儿腹泻等。

利福霉素类抗生素是各国近年来研究较多的半合成新抗生素，至今应用于临床的有利福霉素SV、利福霉素B二乙胺及利福平，三者临床应用范围基本相似，其不同处在于前二者只能注射，不能口服，而利福平可口服。

利福平对结核杆菌有很强的抗菌作用，如对进行性空洞肺结核、生殖泌尿系统结核的疗效优于异菸肼和链霉素。

又发现利福平对麻疯杆菌有杀菌作用，对病毒和癌细胞亦有一定的抑能。

利福霉素类抗生素是有发展前途的新抗生素。

大环内酯类抗生素用于临床的有红霉素、竹桃霉素、泰乐霉素、麦迪加霉素等。

红霉素的抗菌谱和青霉素G相似，是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起的疾病的首选药物，临床上可用于青霉素过敏的患者。

毒性低，但大剂量时有过敏反应，并会引起二重感染。

麦迪加霉素的抗菌作用稍次于红霉素，但对红霉素耐药菌有效，均进入皮下软组织，在组织中的浓度明显地高于血液浓度，尤以肝、脾、肺最高，用以治疗骨髓炎、蜂窝组织炎、肺炎等，对肝脏毒性小。

林可霉素和氯林可霉素的抗菌谱和红霉素相似，对革兰氏阳性细菌抗菌能力较强，对厌气链球菌、梭状芽孢杆菌属、类杆菌等的作用尤强。

主要用于治疗败血症、呼吸道感染、骨和关节感染（对骨髓炎疗效尤好）。

制霉菌素、灰黄霉素等可用来治疗真菌性疾病，前者还可用来防治使用广谱抗生素后引起的继发性感染。

灰黄霉素具有一定毒性，不宜长期服用。

就目前来说，癌症是人类健康的大敌，历年来发现的抗肿瘤抗生素虽然很多，但能用于临床者并不多，因此寻找对治疗癌症有效的抗生素以及改善临床使用方法，例如与一些解毒剂合用，以降低毒性，提高疗效等，已成为抗生素研究工作的重要方向。

在临床上应用的抗癌药物有丝裂霉素C（自力霉素）、放线菌素D（更生霉素）、博来霉素（争光霉素）、光神霉素（光辉霉素）、柔毛霉素（正定霉素）等，分别对肺癌、恶性葡萄胎、鳞状上皮细胞癌、睾丸胚胎癌、各种类型的急性白血病等有一定疗效。

三．抗生素在农业和畜牧业上的应用

（一）抗生素在农业上的应用由于抗生素具有内吸杀菌的特点，故当将抗生素用于防治病虫害时，使防病方法从外保护进入内吸治疗，是植物病理学的一大发展。

如灰黄霉素、放线菌酮及链霉素等许多抗生素，能防治植物的真菌病或细菌病，其中多属于内吸杀菌剂。

我国在研究抗生素防治作物病害方面取得了一定的成绩。

如用链霉素防治柑桔溃疡病；链霉素与代森锌（一种化学农药）合用防治白菜软腐病、霜霉病和孤丁病；同时对白菜和黄瓜有刺激生长的作用，产量显著提高。

目前在用抗生素法防治水稻病害（稻瘟病、纹枯病、白叶病）方面取得了较大成绩。

如用于灭瘟素防治稻瘟病以代替汞、砷类化学农药。

灭瘟素毒性较大，但在制剂中加入醋酸钙后，可避免伤害眼睛，用春雷霉素和庆丰霉素亦可防治稻瘟病，前者毒性较小，但易产生耐药性。

用有效霉素或多氧霉素等可防治水稻纹枯病，用灭胞素（Cellocidin）等可防治水稻白叶枯病。

抗生素比有机合成农药喷洒浓度低而疗效高，并亦被土壤微生物分解，不致污染环境，对食品的污染危险性小，不会在人体内积累，所以很有发展前途。

近年来还正在开展关于杀虫、除草和抗病性病害的农用抗生素的研究。

（二）抗生素在畜牧业上的应用抗生素在畜牧业上用以治疗和预防牲畜的疾病，以及作为幼畜、幼禽的生长刺激剂。

在兽医临床上已使用的抗生素有青霉素、链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、新霉素、杆菌肽、多粘菌属及红霉素等，用以防治细菌性疾病、立克次氏体病及某些原虫性和病毒性疾病。

经大量的实验证明，以土霉素盐酸盐治疗病毒性诸气喘病较好，治疗牛肺炎及急性乳房炎也有较好的疗效。

其它禽畜病害，如雏鸡白痢及鸡、鹅、鸭的巴氏杆菌感染，可用链霉素、金霉素和土霉素防治。

1946年报道链霉素可刺激雏鸡生长。

过去十多种抗生素可加于饲料中作为添加剂，以增加肉食，效果很好。

但是将同一种抗生素用于动物临床治疗是有害处的。

为了防人畜共患疾病的耐药菌株会引起人畜的交叉感染，从而降低有价值的抗生素的疗效。

为此，有的国家（如美国）就规定人用抗生素不准畜用，其有的国家禁止用四环类抗生素作动物饲料添加剂。

因为饲以四环素的家畜，其肠道和粪便的细菌区系有高比例的带耐药因子的菌株存在，这种菌株可转移到致人病的敏感细菌中成为耐药菌。

在国外专门供兽用或作饲料添加抗生素有抗金葡霉素（Staphylomycin）、硫链丝菌素（Thiostrepton）、潮霉素B（Hygromycin）、氨基杀菌素（Aminosidin）和玛碳霉素（Matamycin）。

SectEContentandTrendofResearchofAntibictics

一．生物学和生物化学方面

1.新抗生素产生菌的寻找;

2.选育高产菌株;

3.抗生素生物合成机理以及产生菌的代谢控制及其调节的理论研究，无cell合成;

4.研究抗生素对敌病菌肿瘤cell病毒的抑制或杀灭作用机理的生物化学基础。

二．化学方面的研究

1.研究抗生素的化学结构，并寻找抗生素产生菌之间的关系

2.用化学方法改造已知抗生素结构

3.研究各种抗生素的化学检验方法

4.抗生素生产劳保条件和三废处理

三．生化工程方面

主要研究其发酵过程中的各种条件及最优化控制，侧重于工艺及设备方面的研究。

SectFPharmacology/PharmacodynamicsofAntibiotics

药理学是研究药物防治疾病的基本规律的一门科学。

药物防治疾病的作用是药物与机体相互作用的综合表现。

药物与机体之间对抗生素来讲主要是指抗生素、病原菌及人体的相互作用。

抗生素、病原菌、人体之间的相互关系如左图。

一．抗生素的药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

Pharmacokinetics是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态规律，特别是研究药物浓度随时间而变化的规律。

抗生素的药物代谢动力学是专指抗生素在体内的吸收、分布、代谢以及血药浓度的变化，亦即机体作用于抗生素而使其在体内发生变化的动态过程。

此过程包括转运和转化两方面。

转运是指机体作用于抗生素使其在体内产生空间位置的变化，包括吸收分布，排泄的运动过程。

转化是机体作用于抗生素使其在体内发生化学结构的改变，也称生物转化（Biotransformation）。

1.吸收（Absorption）

抗生素从给药部位进入血液循环的过程为吸收，抗生素吸收快慢和难易程度直接影响其抗菌作用发生的快慢、抗菌作用的强度和维持时间，并且受机体的药物方面多种因素的影响。

抗生素的吸收速度和吸收程度主要决定于下述因素：

1）给药途径

常用的几种药物吸收的难易及快慢顺序大致如下：

口服<直肠给药<皮下注射<肌肉注射<吸入给药<静脉注射

2）吸收环境、PH、食物

3）理化性质

药物的化学性质和结构均可影响药物的吸收。

一些抗生素的吸收与耐药性有关。

青霉素V耐药性强，口服吸收良好。

青霉素G、红霉素（碱）等在酸性环境中不稳定，口服易被胃酸分解吸收很少或不吸收。

如在青霉素中的侧链α上增加一个氨基成为口服吸收良好的氨苄青霉素。

口服洁霉素吸收较少，且易受食物抑制，其侧链用氯取代后得到氯洁霉素，口服吸收完全，且不受胃中食物影响。

4）剂型

药物的不同剂型能显著影响其吸收。

红霉素碱易被胃酸破坏，常制成肠溶片，口服吸收良好。

2.分布（Distribution）

抗生素在体内的分布是不均匀的，有一定的选择性。

其分布主要决定于下列因素：

1）与血浆蛋白的结合力是可逆的

2）抗生素通过生物膜的能力与其脂溶度有关。

氯霉素为脂溶性抗生素，对细胞内致病菌有效，而链霉素极易溶于水，则不易进入细胞内，主要分布在细胞外液。

3）某些屏障对抗生素分布的影响血液屏障，胎盘等对药物的分布有重要影响氯霉素是蛋白结合率低的脂溶性抗生素，在脑中的浓度为血液中的9倍。

3.转化（Transformation）

药物结构转化全要在肝脏内进行。

转化后有的活性或毒性降低或消失，有的反而增强。

许多抗生素进入体内均发生结构转化。

4.排泄（Excretion）

主要有肾脏和胆汁排泄大部分抗生素主要通过肾脏排泄。

包括：

肾小球过滤（简单扩散），再吸收为简单扩散，如肝肠循环许多抗生素可由胆汁排泄一部分；肾小管分泌（主动转送）。

二、抗生素的毒副作用

抗生素的毒副作用是其在防治疾病过程中对人体产生的各种有害作用。

包括：

副作用、毒性反应、过敏反应、二重感染。

这些不良反应（untowardreaction）的发生与抗生素的剂量、用药时间、以及体内菌群失调、机体状态等密切相关。

1.毒副反应

抗生素采用治疗剂量可以治愈疾病，同时也可对机体产生有害作用。

抗生素在应用治疗剂量时，伴随治疗作用而对机体产生的有害作用称为副作用（sideeffects）。

抗生素的剂量过大，用药时间过长或机体转化、排泄功能障碍以致药物在体内蓄积，超过机体耐受力，而对机体产生的有害反应称为毒性反应（toxicreaction）。

副作用和毒性反应的发生主要与剂量有关，治疗剂量产生副作用。

中毒剂量↔毒性反应

常见的应主要表现如下：

Ø神经系统：

有神经病、精神症状;

Ø肝脏：

黄疸←红霉素族脂化物;

Ø肾脏：

蛋白尿;

多肽类、氨基糖苷类抗生素对肾脏有较强的毒性;

Ø造血和血液系统:

氯霉素抑制骨髓造血机能;

Ø胃肠道：

胃炎结肠炎←四环素族尤其是金霉素族;

Ø局部：

疼痛、发炎、硬结、坏死;

四环素族抗生素碱性较强，引起局部反应较重。

2.变态反应（Allergy）—过敏反应

它是一种对机体有害的异常免疫反应分为：

速发型：

过敏性休克、血清病样反应、药物热;

迟发型：

麻疹样皮疹←青霉素G;

斑丘疹←链霉素;

光敏性皮炎←四环素族;

3.二重感染（Super-infection）

二重感染是在应用抗生素治疗感染性疾病过程中发生的新感染，亦称菌群交替症。

常见的二重感染：

Ø消化道：

以口腔为最常见，主要由白色念珠菌引起;

Ø肺部：

多由白色念珠菌、曲霉、绿脓杆菌、E.coli等。

儿童患者多为葡萄球菌肺炎;

Ø尿路感染：

致病菌主要为G—

Ø败血症：

致病菌最多见者为葡萄球菌，其次为G—和真菌，也有一种或多种病菌混合感染。