第一章 遗传病的家系分析.docx

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第一章遗传病的家系分析

第一章遗传病的家系分析

遗传病的系谱分析是了解、研究和诊断遗传病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断疾病是染色体疾病还是基因病；是单基因还是多基因遗传；是显性还是隐性遗传；是常染色体还是性染色体遗传。

事实上系谱分析也是发现疾病、认识疾病的开始。

在采集系谱时，重点应记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情况予以特别注意。

在进行家系系谱收集及分析时必须注意以下几个问题：

①资料必须可靠，个体的文化程度、家系成员的分散程度、被调查者的年龄、记忆和判断能力等，都是影响资料准确度的因素；②涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配合；③对不同患者患病程度的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料，仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围，以便更准确地判断；⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因、基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问题；⑥观察指标的不同，可能遗传方式也不同。

家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。

实验1-1系谱分析

一、实验目的

通过对遗传病的系谱分析，掌握单基因遗传病的四种传递方式及其特点，初步掌握系谱分析的方法，并培养学生综合分析能力。

二、实验原理

系谱分析（pedigreeanalysis）是了解遗传病的一个常用的方法。

其基本程序是先对某家族各成员出现的某种遗传病的情况进行详细的调查，再以特定的符号和格式绘制成反映家族各成员相互关系和发生情况的图解，然后根据孟德尔定律对各成员的表现型和基因型进行分析。

通过这样的分析，可以判断某种性状或遗传病是属于哪一种遗传病方式（单基因遗传、多基因遗传）。

如果是单基因遗传，还可确定是显性、隐性或性连锁遗传。

三、实验内容

运用遗传规律，对所提供的各系谱针对所提出的问题进行分析讨论，并注意用医学遗传学理论解释系谱中出现的特殊现象，预测一些个体今后产生遗传病后代的可能性。

（一）苯丙酮尿症（PKU）是一种氨基酸代谢异常疾病，临床上表现为智能低下。

关于下列系谱（图1-1），①哪些个体是肯定的PKU疾病基因携带者？

②Ⅲ2是疾病基因携带者的概率是多少？

③如果Ⅲ3和Ⅲ4结婚，他们第一个孩子是PKU患者的概率是多少？

第二个孩子是PKU患者的概率又是多少？

④PKU发生的机制是什么？

图1-1一PKU家系系谱

（二）试指出下列三个系谱（图1-2）中所显示的“疾病”的可能的和不可能的遗传方式，为什么？

图1-2三例遗传病家系系谱

（三）下列系谱（图1-3）中的双生子性状的遗传方式是什么？

图1-3一例双生子家系系谱

（四）试指出下列系谱（图1-4）中所显示的“疾病”的遗传方式，其判断依据是什么？

图1-48例遗传病家系系谱

（五）人类的先天性耳聋呈常染色体隐性遗传，在以下系谱（图1-5）中，假设有两个耳聋患者，每个人都是某一隐性突变的纯合子，他们婚后生有四个孩子，每个孩子的听力都是正常的。

试解释之。

图1-5一先天性耳聋家系系谱

（六）共济失调是一种神经系统疾病，试指出以下系谱（图1-6）中共济失调疾病的遗传方式。

图1-6一共济失调家系系谱

（七）a是致病的隐性等位基因；相应的正常等位基因为A，在以下系谱中（图1-7）：

①母亲的基因型是什么？

②父亲的基因型是什么？

③孩子的基因型是什么？

④疾病的遗传方式是什么？

子代中患者与正常孩子的比例是否是期望值？

图1-7一遗传病家系系谱

四、实验结果

讨论结果写成实验报告交给老师。

（刘永章左伋）

实验1-2Bayes法在遗传咨询中的应用

一、实验目的

掌握Bayes法在临床遗传咨询中应用。

二、实验内容

在预测单基因遗传病的发病风险时，如果不考虑患者家系中实际遗传情况，而仅按染色体分离与遗传方式计算，所获得的1/2或1/4的发病或再发风险概，往往是不够准确的。

1963年，Bayes提出一种确认两种相斥事件相对概率的理论。

当将这一理论应用于遗传咨询时，它不仅考虑该病的遗传规律和基因型，而且考虑到该患者家系中的具体发病情况。

因此，应用Bayes定理能准确推算出单基因遗传病的发病风险或再发风险，因此临床上，已在遗传咨询中普遍应用这一计算方法。

（一）应用Bayes定理计算时常用的几个概念

1．前概率指所研究事件的概率，不管其任何信息。

提示一个个体是携带者的可能性（概率）是多少，不是携带者的可能性（概率）是多少。

2．条件概率考虑到事件的真实性情况或特殊条件的概率，即一个个体如果是携带者，可根据该家系中遗传的参考信息，计算出生有遗传病子女的概率和出生不是遗传病子女的概率。

3．联合概率即前概率与条件概率之乘积

4．后概率两项联合概率的积，分别除去一项联合概率。

利用Bayes定理的计算程序，即可更准确估计出各种单基因遗传病的发病风险或再发风险。

（二）X连锁隐性遗传病发病风险的估计

DMD是一种XR遗传病，以男性发病为主，患儿的母亲为携带者。

现以图1-8的一个DMD家系为例，利用Bayes定理计算Ⅳ1将来发病风险如何。

如果按遗传规律计算，Ⅱ1、Ⅱ2都已发病，表明这一家系中，致病基因不是新突变产生，而是隐性致病基因携带者Ⅰ1传来，即他们的母亲Ⅰ1为肯定携带者，因此，Ⅱ2是携带者的概率为1/2，Ⅲ5是携带者的概率为1/4，Ⅳ1发病的风险则是1/8。

图1-8一个DMD系谱

但是，如按Bayes定理计算，则结果有所不同。

首先计算Ⅱ3是携带者的概率（表1-1）。

在不考虑其生育的情况下，她是携带者的前概率为1/2。

但是，从系谱中寻找参考信息时可见，Ⅱ3已生出Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4四个无病的儿子，这就是一个重要信息，因此，如果Ⅱ3是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是1/2×1/2×1/2×1/2=1/16，如果Ⅱ3不是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是1（16/16），它们的条件概率与条件概率相乘，即得出各自的联合概率，分别为1/32和16/32。

将两项联合概率作为分母，将每项联合概率作为分子，即可得出各自的后概率，分别为1/17和16/17。

由此表明，Ⅱ3是携带者的概率不是1/2，而是降低为1/17；相反，Ⅱ3不是携带者的概率也不是1/2，而增高到16/17。

表1-1图1-8中Ⅱ3是（XAXa）或不是（XAXA）携带者的概率

XAXa

XAXA

前概率

1/2

1/2

条件概率

1/16

16/16

联合概率

1/32

16/32

后概率

（1/32）÷（17/32）=1/17

（16/32）÷（17/32）=16/17

然后，再计算Ⅲ5是携带者概率。

由于Ⅱ3是携带者的后概率为1/17，因此Ⅲ5的概率将为1/17×1/2=1/34，从而可以估计Ⅳ1的将来发病风险为1/34×1/2=1/68。

这表明按遗传规律计算和按Bayes法计算的Ⅳ1的发病风险，相互有较大的差异，由于Bayes定理考虑到了全面信息，所以其计算的结果更能反映家系子女发病的真实情况，预测的发病风险更为准确、可靠。

（三）常染色体显性遗传病发病风险估计

Huntington舞蹈病（HD）是一种晚发型的AD遗传病。

现就下图（图1-9）中一个HD家系，说明按Bayes法定理计算Ⅲ1发病风险的计算程序。

图1-9一个Huntington舞蹈病的系谱

Ⅰ1为杂合子患者（Aa），如按遗传规律计算Ⅱ1为杂合子的概率为1/2，Ⅲ1为杂合子且将来发病的风险为1/4；如按Bayes法计算，应先计算Ⅱ1为杂合子（Aa）的概率（表1-2）。

Ⅱ1是杂合子和不是杂合子的前概率各为1/2，但从该家系中找到一个重要信息，即Ⅱ1已40岁但尚未发病。

根据有关统计资料，HD杂合子（Aa）在40岁时的外显率为70%，20岁时外显率为10%，因此，Ⅱ1是杂合子，40岁未发病的条件概率为30/100；Ⅱ1不是杂合子，40岁未发病的条件概率为100/100，依次求出的联合概率分别为30/200和100/200；后概率分别为3/13和10/13。

表1-2Ⅱ1是（Aa）或不是（aa）杂合子的概率

Aa

aa

前概率

1/2

1/2

条件概率

30/100

100/100

联合概率

30/200

100/200

后概率

3/13

10/13

然后，再计算Ⅲ1是杂合子的概率（表1-3）。

Ⅲ1是杂合子的前概率是1/2×3/13=3/26，Ⅲ1不是杂合子的前概率是23/26。

Ⅲ1是杂合子，20岁未发病的概率是90%；Ⅲ1不是杂合子，20岁未发病的概率为100％。

依次求出的联合概率分别为270/2600和2300/2600，后概率分别为270/2570=0.105和2300/2570=0.895。

表1-3图中Ⅲ1是或不是杂合子的概率

Aa

aa

前概率

3/26

23/26

条件概率

90/100

100/100

联合概率

270/2600

2300/2600

后概率

270/2570=0.105

2300/2570=0.895

因此，在此家系中，Ⅲ1将来的发病风险，如按遗传规律计算为1/4，即0.25；若按Bayes法计算则仅为0.105，两者相差悬珠，即Bayes定理推算的发病风险为准确可靠。

（四）常染色体隐性遗传病发病风险估计

现以肝豆状核变性为例，说明Bayes定理在常染色本隐性遗传病中的应用

肝豆状核变性（HLD）是一种常染色体隐性遗传病。

铜在细胞中的过量累积是细胞病变的原因，患者在发病的早期（细胞未发生不可逆的病理变化前）用排铜药治疗，可达到临床痊愈。

然而，按遗传规律来测算HLD患者同胞的再发危险率（为25%）的实际意义不大，临床生化检查（如血清铜、尿铜和血浆铜蓝蛋白的测定）在正常个体、HLD基因携带者及HLD患者之间呈相互重叠（见表1-4），单独应用其中的某一指标都不能提高再发危险率评估的正确性，Bayes定理可综合每个生化指标所提供的信息，从而提高再发危险率评估的准确性。

表1-4HLD三种不同性状在血浆铜蓝蛋白、血清铜和尿铜的分组中所占的比例

指标与分组

ＨＬＤ的三种不同状态

正常个体杂合体患者

血浆铜蓝蛋白（μmol/L）

<1.32

0.088（20）

0.0333（24）

0.991（106）

1.32~2.64

0.836（189）

0.583（42）

0.009

（1）

>2.64

0.075（17）

0.083（6）

0.000（0）

合计

1.000（n=226）

1.000（n=72）

1.000（n=107）

血清铜（μmol/L）

<9.42

0.004

（1）

0.233（14）

0.967（97）

9.42~15.7

0.290（65）

0.533（32）

0.030（3）

>15.7

0.705（158）

0.233（14）

0.010

（1）

合计

1.000（n=224）

1.000（n=60）

1.000（n=101）

尿铜（μmol/24h）

<0.32

0.278（15）

0.147（5）

0.033（3）

0.32~1.28

0.630（34）

0.706（24）

0.044（4）

>1.28

0.093（5）

0.147（5）

0.923（84）

合计

1.000（n=54）

1.000（n=34）

1.000（n=91）

一家系如图1-10所示，先证者及兄妹均为HLD患者，现要评估先证者之弟Ⅱ4（目前临床正常）的再发危险率是多少？

Ⅱ4