核酸药行业研究报告.docx
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核酸药行业研究报告
2022年核酸药行业研究报告
1、跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境
1.1、何为核酸药：
突破传统药物的“难以成药”、“不可成药”与“效力不足”
核酸是DNA和RNA的总称，其中DNA是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA则在蛋白质合成中起着重要作用，二者广泛存在于动植物细胞、微生物体内。
通常，我们将以DNA为载体或操作对象的药物称为基因药物，以RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。
核酸药物通常直接与致病靶RNA结合，在分子水平上治愈疾病。
1）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药
根据美国FDA批准的药物统计，截至2017年1月，目前所有成药的靶点中，蛋白型靶点共856个，占比95%以上。
蛋白型靶点之所以成为药物靶点的主要类型，是因为蛋白质的三维结构提供了药物的结合位点。
然而这同时也制约了其进一步发展，因为开发极大程度依赖于对结构的深入研究且会受到蛋白自身的结构限制。
2）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药
根据NatureReviewsDrugDiscovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质，而和疾病相关的蛋白质只占其中的10%~15%。
同时，在人体疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。
3）核酸药物打破传统药物的“难以成药性”和“不可成药性”
根据中心法则（DNA→RNA→蛋白质），RNA是连接DNA与蛋白质的重要桥梁，如果以RNA或DNA为靶点，不仅能够大幅度扩大人类基因组中用于治疗疾病的靶点比例，还不会受自身空间结构制约（分子量小）。
一方面，可以针对细胞内的mRNA、siRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。
因此，核酸药物有望攻克现有靶点的成药局限性，具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾病的巨大潜力。
4）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代
政策鼓励近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发展的政策瓶颈被逐渐解除，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。
例如，《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》提出要构建生物医药新体系，加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快建设生物医药强国；《卫生事业发展“十二五”规划》、《医药工业发展规划指南》、《“十三五”生物产业发展规划》等政策相继出台，明确提出要大力开展生物技术药物创制和产业化，重点发展领域中包括核酸类药物。
一系列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。
1.2、mRNA疫苗：
以新冠疫苗为起点，打开抗击传染病
与抗肿瘤的门扉mRNA（信使RNA）是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。
mRNA疫苗通过将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。
发展历程
1992年，美国Scripps研究所的实验人员通过在大鼠脑内注射血管加压素的mRNA，成功缓解了其尿崩的症状，初次展现了mRNA用于治疗疾病的潜力。
但因易被降解、免疫原性不可控等问题，mRNA早期并未得到药企和市场的认可。
随着siRNA药物递送系统的突破——LNP、GalNAc陆续出世，mRNA沿用该技术从而快速发展，逐渐成为核酸药里占据主导地位的领域之一，在此次新冠疫情中大放异彩。
1.2.1、作用机理：
利用人体体液免疫特性
人体第一次接触病原体时，需要经历较长的时间才能发生免疫应答、产生抗体。
这些抗体往往量少且特异性不强，但在产生抗体的同时，人体还会生成记忆细胞。
当再接触到同一病原体时，记忆细胞会立刻被激活，产生大量且特异性强的抗体。
mRNA疫苗将多种病毒抗原整合进一条mRNA，产生传统技术难以实现的复杂多抗原疫苗。
在体内接种mRNA疫苗后，将诱导产生能够更精准、更迅速激活人体免疫反应的抗体。
在第二次接触时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆，快速地产生更多抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。
1.2.2、分类：
非复制型mRNA疫苗、自扩增型mRNA疫苗
目前mRNA疫苗主要分为两种：
1）非复制型mRNA疫苗在体外转录好的一段完整的mRNA。
优点是结构简单、序列简短、只编码目标抗原。
缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低，需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。
2）自扩增型mRNA疫苗（SAMmRNA）通过基因工程改造过的mRNA。
因为含有能够复制RNA的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱发有效的免疫应答。
1.2.3、优势：
研发短、投产快、前景广的精准治疗方案
1）快速流程化开发，更简单的制造，紧跟病毒变异速度的疫苗
快速流程化开发一旦获得编码抗原的序列，便可使用现有技术合成对应疫苗。
相比其它技术路线，mRNA疫苗的研发仅需在成熟的技术平台上更换抗原序列即可。
更简单的制造mRNA疫苗采用体外转录生产，相较于传统蛋白发酵方式，其独特的生产过程节省了细胞培养、抗原提取以及纯化等环节，缩短了疫苗的生产时间，更容易实现放量。
紧跟病毒变异速度的疫苗以上特点让mRNA疫苗在突发性传染病等领域具有巨大优势，甚至是唯一能紧跟病毒变异速度的疫苗。
2）抗传染病与抗肿瘤并重，应用前景广阔的疫苗
mRNA疫苗进入体内后，一方面可以表达功能性蛋白，治疗由基因缺陷或蛋白异常引发的肿瘤疾病；另一方面可以表达病毒或肿瘤抗原蛋白，作为疫苗应用于传染性疾病。
抗肿瘤mRNA疫苗mRNA疫苗注入体内后，能够利用人体自身的蛋白质合成系统合成出具有特异性的抗原蛋白，之后再诱导机体对抗原蛋白产生免疫应答，从而针对性地攻击肿瘤细胞。
但与PD-1、CAR-T不同，mRNA肿瘤疫苗可以利用患者的整个免疫系统，激发出更强、更具有针对性的免疫反应。
抗传染病mRNA疫苗mRNA疫苗目前被用于研发多种传染病的预防性疫苗中。
如预防流感病毒必须针对其效应蛋白保守区，因此能编码流感病毒效应蛋白保守区的mRNA疫苗被认为是最有效方法。
3）精准、个体化的治疗方案
mRNA疫苗可以针对每位患者不同的肿瘤细胞量身定制适合的个体化肿瘤疫苗。
将多种肿瘤细胞病原整合进一条mRNA分子中，从而生产出传统技术难以实现的复杂多病原疫苗。
与其他治疗方案相比，mRNA肿瘤疫苗能够帮助免疫系统更精准、更高效地识别并杀伤肿瘤细胞。
4）与基因疗法（DNA）相比，安全性更好
mRNA疫苗将mRNA转染至靶细胞后，通过翻译来表达抗原。
由于抗原的翻译发生在细胞质中，不进入细胞核内，因此与基因疗法相比，mRNA整合至基因组中的风险大大降低，安全性更好。
1.2.4、核心壁垒：
药物设计、递送系统、生产工艺
1）mRNA序列优化及结构修饰→克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率
mRNA疫苗进入人体后，会被免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应。
这种免疫反应会导致疫苗还没开始发挥作用就被免疫系统销毁，因此只有克服免疫原性才能使疫苗发挥药效。
2010年，BioNTech高级副总裁KatalinKarikó博士发现在合成mRNA的原料中加入假尿苷，能够显著降低mRNA刺激免疫系统的能力，但该技术目前还未达到能够支持大剂量持续给药的目标。
因此只有不断优化发展mRNA序列，才能在克服免疫原性的同时，维持mRNA结构的完整，使疫苗能够更稳定、更高效地在体内表达。
mRNA序列由5'端帽子、5'-及3'-端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF）以及Ploy（A）尾巴组成，针对不同的区域采取不同的优化策略能够显著改善mRNA疫苗的理化性质，其中最重要的是在药物稳定性与翻译效率之间进行权衡抉择。
2）递送系统→稳定性、靶向性
递送系统是mRNA疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，各公司基于不同的技术原理研发了LNP（脂质纳米颗粒）、LPX（阳离子脂质体）和LPP（多聚物纳米载体脂质体）等。
在众多技术中，LNP是目前最主流的递送系统。
据医药魔方统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。
且早在2018年，全球第一个获批上市的siRNA药物Patisiran就应用了该技术，在此次新冠疫情中，也再次被Moderna、BioNTech等众多公司看好并运用至新冠疫苗的开发。
LNP的核心技术在于可电离的阳离子脂质体，该脂质体的极性能够随着pH的变化而变化。
在低pH时，它自身携带正电荷与呈负电的mRNA分子形成复合体，保护其稳定存在、不被降解；在中性pH时，它能保护LNP结构的完整，减少毒副作用的发生。
虽然已发展了多种载体，但mRNA的递送技术仍有巨大的提升空间。
如LNP存在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都亟待解决。
不仅如此，载体技术背后的专利壁垒对于mRNA公司未来的发展也至关重要。
3）商业化生产及工艺→成本、速度
在新冠疫苗的催化下，mRNA疫苗迅速走出实验室并迎来商业化。
我们认为mRNA商业化生产的难点在于：
mRNA疫苗载体多选择LNP，其上游原材料供应商较少导致疫苗生产原料短缺。
脂质纳米颗粒（LNP）是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进行这种化学物质生产研发的企业并不多。
受疫情影响，mRNA疫苗需求量暴增，导致本就小众的脂质供应商供给更为短缺，尤其是阳离子脂质体。
目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术及现有设备掌握在极少数企业手中。
以辉瑞的新冠疫苗为例，为了解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是冲击式射流混合法，该方法能让LNP的各个组分充分地与mRNA分子混合。
生产这种冲击式射流混合器的公司是德国Knauer公司，但该产品已在官网下架。
具体的冲击式射流混合器结构和参数是各厂商绝对的商业机密，Moderna、BioNTech等巨头和这些供应商基本都是排他性合作，其他公司想要突破这一瓶颈需一定时间。
1.2.5、生产过程（以辉瑞BNT162b2为例）
我们以辉瑞的mRNA新冠疫苗BNT162b2为例，介绍mRNA疫苗的生产制备过程，其主要分为三部分：
提取病毒DNA、获取病毒mRNA以及制备mRNA疫苗。
1）提取病毒DNA
技术人员从细胞库中提取病毒DNA，即含有病毒S蛋白基因的质粒。
之后将质粒导入大肠杆菌，质粒会随之进行复制、繁殖，这一过程称之为发酵。
发酵长达四天，在此期间大肠杆菌每20分钟就会繁殖一次，并复制数以万亿个病毒DNA质粒。
发酵结束后，技术人员会净化这些发酵物，最终仅留下DNA质粒。
被提取出来的质粒随后会被检测，确认其基因序列并未出现变异，可用于生产疫苗。
之后，技术人员会在合格的质粒中加入酶，从而切割开环状的质粒，将其变为线状的病毒DNA。
切割完成后，会再进行一次净化，最终得到纯度极高的病毒DNA。
2）获取病毒mRNA
加入解旋酶、RNA聚合酶等，病毒DNA将转录为病毒mRNA。
转录完成后，过滤除掉杂质，仅留下病毒mRNA，之后会对这些mRNA进行反复检测以确保其高精度以及基因序列无误。
3）制备mRNA疫苗
首先需要准备能保护mRNA进入人体不被破坏的脂质。
之后运用冲击式射流混合器让mRNA溶液和脂质体溶液形成包裹mRNA的纳米脂质体，即mRNA疫苗。
准备高温消毒的疫苗瓶，罐装疫苗。
检测疫苗成品合格后，打包并将其运输至疫苗注射点。
1.3、小干扰RNA：
以基因罕见病为开端，突破不可成药靶点的桎梏
小干扰RNA（SmallinterferingRNA，siRNA）通常是含有19-23个碱基对的双链RNA片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。
发展历程
1）命途多舛，成药一波三折
1998年AndrewFire教授发现双链RNA可以介导同源的RNA发生降解，他将该现象命名为RNA干扰，siRNA即是通过RNA干扰机制发挥作用，沉默致病基因的表达，阻断合成与疾病相关的蛋白质，从而达到预防、治疗疾病的目的。
这样的设想为尚未找到适合疗法的疾病点明了方向，催生了众多研发siRNA药物的生物技术公司。
然而尽管研发热情高涨，siRNA的成药历程却是一波三折。
其最大的障碍是载体系统给药效果差以及无法克服脱靶造成的严重副反应，一时间研发陷入巨大的困境，各大跨国药企知难而退，只有少数的几家公司仍继续坚守。
2）守得云开见月明，全球第一个siRNA药物成功上市
随着载体技术、核酸修饰技术的突破，2018年FDA终于批准了Alnylam多年研究开发的siRNA药物Patisiran，给进入研发或临床阶段的上百个核酸品种带来了巨大的鼓舞。
截至2021年10月，全球已有4款siRNA药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市，近年来其获批节奏呈现明显的加速态势。
1.3.1、作用机理：
诺奖级别的划时代发现
RNA干扰机制的发现使得AndrewFire教授获得了2006年的诺贝尔生理学奖。
siRNA则通过RNA干扰机制发挥作用：
将双链RNA（dsRNA）导入体内后，会被特定的核糖核酸酶（Dicer）切割成长度为21~23个碱基对的小片段，这些小片段称为小干扰RNA（siRNA）。
siRNA进入细胞后，细胞质内的Ago2酶会将siRNA的正义链裂解，反义链则会被装载到RNA诱导的沉默复合体中（RISC），与靶mRNA特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。
1.3.2、优势：
广泛的可成药靶点、药效强劲持久
1）广泛的可成药靶点
在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药开始涌现。
虽然可作用的靶点变多，但其分子结构更复杂、生产成本也更高，且通常只能与细胞表面或细胞外的蛋白发生作用，因此其应用范围仍存在较大限制。
相较之下，siRNA具有明显优势。
siRNA药物基于碱基互补配对的原理，能够对表达病原蛋白的基因进行调节，而非直接与其结合，因此可以避免传统小分子化药和抗体类药物面临的“难以成药”和“不可成药”问题。
目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝组织的新药也预计将在未来几年内实现。
2）一旦与靶mRNA结合，药效强劲且持久，显著地延长给药时间
药效强劲→级联放大效应siRNA在RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）的作用下，会自扩增产生更多的siRNA并作用于靶mRNA。
因此少量的siRNA就可以产生高效的基因沉默效果；
药效持久→反复回收利用siRNA的反义链在与靶mRNA结合后可被回收重复利用，因此一个siRNA可以驱动多个靶mRNA被降解，从而产生持久的基因沉默效果，显著地延长给药时间。
1.3.3、核心壁垒：
药物设计、结构修饰、递送系统
1）序列设计方案→有效性
某些靶mRNA的识别位点因其二级结构高度折叠而被遮盖，致使siRNA难以识别结合，进而影响药效。
为此必须设计出针对性强的序列方案，选择转录序列高度保守的同源序列作为靶点。
2）结构修饰技术→安全性
脱靶效应siRNA可能会与靶基因之外的其它基因结合，从而阻断其他基因的表达，产生意料之外的效应。
即siRNA对其不完全匹配的mRNA也具有抑制作用。
这种非特异性基因沉默会造成siRNA药物存在很大的安全隐患以及毒副作用。
免疫刺激siRNA在体内会激活TLR3和TLR8生成促炎症细胞因子、激活TLR7生成干扰素-α，从而启动免疫应答并对患者的健康产生不利影响。
临床表明，这种具有免疫刺激活性的siRNA会在小鼠体内产生毒性，明显提高其血清丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶的水平，减少其淋巴细胞和血小板的数目。
3）递送系统搭建→稳定性、靶向性
稳定性siRNA本质上是一种带负电荷的水溶性大分子，通常难以通过带负电的细胞膜；即使通过内吞作用进入细胞，在进入后也往往会被溶酶体降解。
因此siRNA在血液中的半衰期很短，极易被肾脏和肝脏过滤排出，急需发展合适的递送系统保护siRNA药物在达到靶点之前不被降解。
靶向性只有将药物精准地投送至靶器官、靶组织，才能保障药效有效发挥。
目前，已发展了脂质纳米粒（LNP）、多肽纳米粒（PNP）以及N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰介导等多种递送系统，解决了部分器官的递送问题。
对于还未能实现靶向的一些组织器官，仍需继续努力探索。
1.3.4、siRNA的合成与生产
1）siRNA药物的合成
制备siRNA的方法主要有化学合成法、体外转录法、酶消化法、体内转录法等。
2）siRNA药物的生产
siRNA药物的生产工艺流程主要包括原料药和液体制剂两部分。
原料药生产以瑞博生物为例，其小核酸原料药的生产采用的是化学合成法。
通过寡核苷酸自动合成仪，利用固相载体和亚磷酰胺核苷单体以多步固相合成反应得到预定序列的单链寡核苷酸粗品，随后脱除保护基并从固相载体上切割，通过纯化、超滤和冻干得到单链中间体。
经以上操作，分别获得碱基互补的正义链和反义链核苷酸，之后按比例将二者进行退火处理，杂合成为双链，再冻干、包装得到siRNA原料药产品。
制剂生产根据siRNA分子的理化性质特点，通常将其开发为无菌注射液。
无菌注射液的生产工艺主要包括：
缓冲液和药液的配制、无菌过滤、灌装、轧盖、包装等环节。
1.4、反义核酸：
以成熟研发体系为基石，开创核酸治疗药物的先河
反义核酸（ASO）是能与致病基因结合的一段单链DNA或RNA，在与致病基因结合后，能够阻止其转录、翻译，从而治愈疾病。
1）获批上市数量最多的核酸药物截至2021年10月，全球已有10款反义核酸药物获批上市，超过50个正处于临床研究阶段。
相较于siRNA只有4款药品上市、mRNA只有新冠疫苗成功商业化，反义核酸是核酸药物中获批上市最多的品种。
2）发展最早的核酸药反义核酸的应用历史可追溯至1967年，当时Belikova等科学家就认识到可以利用核酸杂交原理进行药物设计；1978年，Zamecnik人工合成能与Rous肉瘤病毒特异性结合的反义核酸，并且通过临床证明其确实能有效地抑制病毒的增殖。
1.4.1、作用机理：
三机制、多通路达到治疗目的
反义核酸可通过以下机制、通路达到治疗目的：
1）促靶基因降解机制：
具有核酶的活性，直接断裂、降解致病基因；2）空间阻滞机制：
与致病基因结合，形成双链阻碍核糖体对其翻译、阻碍其向细胞质运输、占据结合酶的位点，中断基因表达；3）RNaseH依赖机制：
与致病基因结合，使其容易被核酸内切酶RNaseH识别，利用RNaseH快速降解致病基因。
1.4.2、优势：
合成技术、工艺路线成熟，药效快速、持久且强劲
相较于传统药物，反义核酸具有以下优势：
1）合成技术、工艺路线成熟。
只要披露出相关疾病的靶基因，便可程序化地在短时间内设计、合成出对应的反义核酸；2）更快、更持久的临床反应。
与常规药物靶向抑制蛋白质相比，抑制疾病mRNA的表达会产生更快、更持久的临床反应。
在分子层面上阻止了疾病基因的转录和翻译，在源头上终止了疾病的发生。
3）药效强劲。
反义核酸药物与靶mRNA之间以氢键结合，而其他大部分药物是以范德华力与蛋白质靶点结合。
由于氢键的力量远大于范德华力，因此反义核酸的药效更加强劲。
1.4.3、核心壁垒：
药物设计、结构修饰、给药途径
1）药物设计策略→提高药物的特异性，改善脱靶效应
人们通常以疾病相关基因、病毒及细胞活性因子为靶点设计合成反义核酸药物，因此实现治愈的关键在于药物序列的设计。
通过多种药物设计策略，如优化药物序列长度、改变靶位选择等，可以达到提高药物特异性、减少药物免疫原性以及改善脱靶效应、减少毒副反应的目的。
2）结构修饰技术→提高药物的稳定性、改善溶解性
反义核酸药物进入体内后，能否有效地发挥作用很大程度上取决于其稳定性和溶解性。
在体内生理条件下，反义核酸很容易被各种核酸酶所降解，难以发挥药效；此外反义核酸本身带负电，因此不易通过细胞膜进入细胞内，需要通过化学修饰引入亲脂性基团改变负电性才能发挥药效。
基于此，人们目前发展了多个对反义核酸结构进行化学修饰的策略，以增加其对核酸酶的抗性，提高药物的稳定性、溶解性，使其药效更加持久、强劲。
这些修饰技术主要分为五类：
核糖骨架修饰、2'端核糖替代、5'端核酸碱基修饰、2'端核糖修饰以及核苷酸桥连。
3）探索新给药途径→提高药物的有效性，改善毒副反应
反义核酸不易富集在靶部位，而是容易聚集在肝脏、肾脏等组织，因此会带来严重的毒副作用。
2016年12月，Spinraza获FDA批准上市，该药用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），其中鞘内注射是Spinraza大获成功的关键之一。
通过局部给药（鞘内）的方法，药物直接注入脑脊液中，即刻就能达到较高的药物浓度，因此在给药时能够显著降低剂量，减轻毒副作用。
同时，因血脑屏障的存在，药物无法扩散至外周，且脑脊液中核酶相对较少，药物能稳定地发挥作用。
开发局部给药，不仅能够规避肝脏的首通道代谢，减轻毒副作用；同时还能将反义核酸药物保留在局部区域内以延长药物的释放时间，进一步增强药效。
2、星火燎原，广阔治疗场景打开国内千亿市场
基于中心法则的生命原理，核酸药物可以对多种疾病的发病机制进行干预，理论上有着极为丰富的应用场景，在传染病、慢性病、肿瘤以及罕见病等多个领域均有可能引起划时代的治疗方式变革，市场空间非常广阔。
2.1、传染病领域：
全新作用机制，克服现有疗法的局限性
综合考虑适应症在国内疾病市场的大小、药物研发进度的快慢以及对已有治疗方案替代性的强弱，在传染病领域，我们着重介绍核酸药物在慢性乙型肝炎和新型冠状病毒感染两个适应症上的应用：
1）RNA干扰（siRNA）/反义核酸（ASO）：
为实现治愈慢性乙肝带来新方向2）mRNA疫苗：
目前保护率最高、应对变异亚型最有效的新冠疫苗品种
2.1.1、慢性乙型肝炎
疾病介绍：
慢性乙肝——患者人群庞大、尚无治愈方案的传染性疾病
慢性乙型肝炎是指由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。
HBV病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要原因，如果炎症坏死持续存在或反复出现，慢性HBV感染者就会进展为肝硬化、肝癌患者。
虽然存在预防性疫苗，但乙肝感染者的人数还是很大，且一旦感染，大多数患者都将终身接受治疗。
1）庞大的患者人群
根据WHO发布的《Globalhepatitisreport,2017》，全球约有2.57亿人感染HBV，每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病。
据中国肝炎防治基金会统计，2019年中国感染HBV的总人数达到7,260万人，诊断率及治疗率分别为22.0%和24.6%。
其诊疗率低的主要原因有：
①感染初期症状不
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