药用包装材料质量标准.docx

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药用包装材料质量标准

（一）聚酯／铝／聚乙烯药品包装用复合膜、袋

来源国家药品监督管理局 

                                                                                                                                                              YBB00172002   

 本品系指聚酯（PET）与铝箔（Al）及聚乙烯（PE）通过黏合剂复合而成的膜。

     本品的袋系将上述膜通过热合的方法制成。

     本标准适用于固体药品包装用的复合膜、袋。

     [外观] 取本品适量，照药品包装用复合膜、袋通则（试行）（YBB00132002）外观项下的方法检查，应符合规定。

     [鉴别]红外光谱 取本品适量，采用内表面反射方法，照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版附录ⅣC）测定，PET及PE层应分别与对照图谱基本一致。

     [阻隔性能] 水蒸气透过量 照塑料薄膜和片材透水蒸气性试验方法 杯式法（GBl037-88）的规定进行。

试验时PE层向湿度低的一侧，试验温度（38±2）℃，相对湿度（90±5）%，不得过0．5（g／m2·24h）。

     氧气透过量 照塑料薄膜和薄片气体透过性试验方法 压差法（GB／T1038-2000）的规定进行。

试验时PE层向氧气低压侧，试验温度为（23±2）℃，不得过0．5cm3／（m2·24h·0．1MPa）。

     [机械性能] PE层与A1层剥离强度 照药品包装用复合膜、袋通则（试行）（YBB00132002）内层与次内层剥离强度项下的方法检查，纵、横向剥高强度平均值均不得低于2．5N/15mm。

     [热合强度] 膜 除另有规定外，裁取100mm×100mm试片四片，将任意两个试片PE面叠合，置热封仪上进行热合，热合温度150℃～170℃，压力0．2～0．3MPa，时间1秒。

从热合的中间部位各裁取3条15mm宽的试样，进行试验。

试样应在温度23℃±2℃，相对湿度50%±5％的环境中，放置4小时以上，并在上述条件下进行试验。

以热合部位为中心线，打开呈180度，把试样的两端夹在试验机的两个夹具上，试样轴线与上下夹具中心线相重合，并松紧适宜，夹具间距离为50mm，试验速度为（300±30）mm／min，读取试样断裂时的最大载荷，平均值不得低于12N／15mm。

     袋 照药品包装用复合膜、袋通则（试行）（YBB00132002）复合袋的热合强度项下的方法检查，平均值不得低于12N／15mm。

     [溶剂残留量]、[袋的耐压性能]、[袋的跌落性能]、[溶出物试验l、[微生物限度]、[异常毒性]*照药品包装用复合膜、袋通则（试行）（YBB00132002标准项下的方法检查，均应符合规定。

     [贮藏] 内包装用低密度聚乙烯固体药用袋密封，保持于清洁、通风处。

附件:

表1    尺寸偏差

项目

膜

袋

厚度偏差，%

±10

—

平均厚度偏差，%

±10

±10

热封宽度偏差，%

—

±20

热合边与袋边的距离，mm

—

≤4

注:

带*的项目半年内至少检验一次。

（二）口服固体药用高密度聚乙烯瓶

来源国家药品监督管理局  

                                                                                                                                                                 YBB00122002

     本标准适用于以高密度聚乙烯（HDPE）为主要原料，采用注吹成型工艺生产的口服固体药用塑料瓶。

     [外观] 取本品适量，在自然光线明亮处，正视目测。

应具有均匀一致的色泽，不得有明显色差。

瓶的表面应光洁、平整，不得有变形和明显的擦痕。

不得有砂眼、油污、气泡。

瓶口应平整、光滑。

     [鉴别] 

（1）红外光谱 取本品适量，敷于微热的溴化钾晶片上，照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅣC）测定，应与对照图谱基本一致。

（2）密度 取本品2g，加水lOOml，回流2小时，放冷，80℃干燥2小时后，精密称定（Wa）。

再置适宜的溶剂（密度为d）中，精密称定（Ws）。

按公式计算：

        Wa

  ————— ×d

  Wa—Ws

     HDPE的密度应为0．935~0．965（g／cm3）。

    [密封性] 取本品适量，于每个瓶内装入适量玻璃球，旋紧瓶盖（带有螺旋盖的试瓶，用测力扳手将瓶与盖旋紧，扭力见表1），置于带抽气装置的容器中，用水浸没，抽真空至真空度为27kPa，维持2分钟，瓶内不得有进水或冒泡现象。

表1 瓶与盖的扭力

盖直径（mm）

扭力（N·cm）

15～22

59～78

23～48

98～118

49～70

147～176

     [振荡试验] 取本品适量，于每个瓶内装入酸性水为标示剂，旋紧瓶盖（带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧，扭力见表1）用溴酚蓝试纸（将滤纸浸入稀释5倍的溴酚蓝试液，浸透后取出干燥）紧包瓶的颈部，置振荡器（振荡器频率为每分钟200次±10次）振荡30分钟后，溴酚蓝试纸不得变色。

    [水蒸气渗透] 取本品适量，用绸布擦净每个试瓶，将瓶盖连续开、关30次后，在试瓶内加入干燥剂无水氯化钙（除去过4目筛的细粉，置110℃干燥1小时）：

20ml或20ml以上的试瓶，加入干燥剂至距瓶口13mm处；小于20ml的试瓶，加入的干燥剂量为容积的2／3，立即将盖盖紧。

另取两个试瓶装入与干燥剂相等量的玻璃小球，作对照用。

试瓶紧盖后分别称定重量，然后将试瓶置于相对湿度为95%±5%，温度为25℃±2℃的环境中，放置72小时，取出，室温放置45分钟，分别称重。

按下式计算水蒸气渗透量，不得过100mg／24h·L。

                                              1000

 水蒸气渗透量（mg／24h·1） = ———[（Tt—Ti）—（Ct—Ci）]

                                                3V

式中：

V——试瓶的容积（ml）；

     Ci——对照瓶试验前的平均重量（mg）；

     Ti——试瓶试验前的重量；

     Tt——试瓶试验后的重量；

     Ct——对照瓶试验后的平均重量（mg）。

     [炽灼残渣] 取本品2．0g，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅧN），不得过0．1%。

（含遮光剂的瓶炽灼残渣不得过3．0%）。

     [溶出物试验] 溶出物试液的制备分别取本品内表面积600cm2（分割成长5cm，宽0．3cm的小片）三份置具塞锥形瓶中，加水适量，振摇洗涤小片，弃去水，重复操作二二次。

在30℃～40℃干燥后，分别用水（70℃±2℃）、65%乙醇（70℃±2℃）、正己烷（58℃±2℃）200ml浸泡24小时后，取山放冷至室温，用同批试验用溶剂补充至原体积作为浸出液，以同批水、65%乙醇、正己烷为空白液。

     易氧化物 精密量取水浸液20ml，精密加入高锰酸钾滴定液（0．002mol／L）20ml与稀硫酸1ml，煮沸3分钟，迅速冷却，加入碘化钾0．1g，在暗处放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0．01mol／L）滴定，滴定至近终点时，加入淀粉指示液0．25ml，继续滴定至无色，另取水空白液同法操作，二者消耗滴定液之差不得过1．5ml。

    重金属 精密量取水浸液20ml，加醋酸盐缓冲液（pH3．5）2ml，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之一。

    不挥发物 分别取水、65%乙醇、正己烷浸出液与空白液各50ml置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃干燥2小时，冷却后精密称定，水不挥发物残渣与其空白液残渣之差不得过12．0mg；65%乙醇不挥发物残渣与其空白液残渣之差不得过50．0mg：

正己烷不挥发物残渣与其空白液残渣之差不得过75．0mg。

     [微生物限度] 取数个试瓶，加入标示容量1／3量的氯化钠注射液，将盖旋紧，振摇1分钟，取提取液照微生物限度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录ⅪJ）测定。

细菌数每瓶不得过1000个，霉菌、酵母菌数每瓶不得过100个，大肠杆菌每瓶不得检出。

    [异常毒性]*将试瓶用水清洗干净后，剪碎，取500cm2（以内表面积计），加入氯化钠注射液50ml，110℃湿热灭菌30分钟后取出，冷却后备用，静脉注射，依法测定（小华人民共和国药典2000年版二部附录ⅪC），应符合规定。

    [贮藏] 固体瓶的内包装用符合药用要求的聚乙烯塑料袋密封，保存于干燥、清洁处。

     附件：

    检验规则 外观、密封性、振荡试验、水蒸气渗透、微生物限度检验按批检查计数抽样程序及抽样表（GB／T2828—87）规定进行，检验项目、合格质量水平（AQL）及检查水平见表2

表2检验项目、检验水平及合格质量水平

检验项目

检查水平

合格质量水平（AQL）

外观

—般检查水平Ⅰ

4．0

密封性

特殊检查水平S—3

4．0

振荡试验

特殊检查水平S—3

2．5

水蒸气渗透

特殊检查水平S—2

4．0

微生物限度

特殊检查水平S—1

1．5

       注：

     1、带*的项目半年内至少检验一次。

     2、与瓶身配套的瓶盖可根据需要选择不同的材料，按标准中的溶出物试验、异常毒性项目进行试验，应符合规定。

（三）药品包装材料与药物相容性试验指导原则

来源国家药品监督管理局 

                                                                                                                                                              YBB00142002

     药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。

由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。

     一、相容性试验测试方法的建立

     在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验：

考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。

当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。

必要时，进行方法学的研究。

     二、相容性试验的条件

     1、 光照试验 采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。

将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。

将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：

4500lx±5001x，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。

     2、加速试验 将供试品置于温度40℃±2℃、相对湿度为90％±10％或20％±5％的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取出，进行检测。

对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下，放置6个月后，进行检测。

用以预测包装对药物保护的有效性，推测药物的有效期。

     3、长期试验 将供试品置于温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的恒温恒湿箱内，放置12个月，分别于0、3、6、9、12月取出，进行检测。

12个月以后，仍需按有关规定继续考察，分别于18、24、36月取出，进行检测，以确定包装对药物有效期的影响。

对温度敏感的药物，可在6℃±2℃条件下放置。

     4、特别要求 将供试品置于温度25℃±2℃、相对湿度为20％±5％或温度25℃±2℃、相对湿度90％±10％的条件下，放置1、2、3、6个月。

本试验主要对象为塑料容器包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装的固体制剂等，以考察水份是否会逸出或渗入包装容器。

    5、过程要求 在整个试验过程中，药物与药品包装容器应充分接触，并模拟实际使用状况。

如考察注射剂、软膏剂、口服溶液剂时，包装容器应倒置、侧放：

多剂量包装应进行多次开启。

     6、必要时应考察使用过程的相容性。

     三、包装材料与药物相容性的重点考察项目

     1、包装材料重点考察项目：

     取经过上述试验条件放置后的装有药物的三批包装材料或容器，弃去药物，测试包装材料或容器中是否有药物溶入、 添加剂释出及包装材料是否变形、失去光泽等。

（1）玻璃 玻璃容器常用于注射剂、片剂、口服溶液剂等剂型包装。

玻璃按材质可分为3．3硼硅酸、中性、钠钙玻璃。

不同成分的材质其性能有很大差别，应重点考察玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响；有害金属元素的释放；不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片；含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解；玻璃对药物的吸附以及玻璃容器的针孔、瓶口歪斜等问题。

（2）金属 常用于软膏剂、气雾剂、片剂等的包装。

应重点考察药物对金属的腐蚀；金属离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜试验前后的完整性等。

     （3）塑料 塑料常用于片剂、胶囊剂、注射剂、滴眼剂等剂型的包装。

按材质可分为高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。

应重点考察水蒸气、氧气的渗入；水分、挥发性药物的透出；酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用；塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响：

以及微粒，密封性等问题。

     （4）橡胶 通常作为容器的塞、垫圈。

按材质可分为异戊二烯、卤代丁基橡胶。

鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用；橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落。

在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置、侧放，使药液能充分与橡胶塞接触。

     2、原料药及药物制剂相容性重点考察项目（见附表）

     取经过上述试验条件放置后带包装容器的三批药物，取出药物，按附表项目考察药物的相容性，并观察包装容器。

附表     原料药及药物制剂相容性重点考察项目 

剂型

相容性重点考察项目

原料药

性状、熔点、含量、有关物质、水分。

片剂

性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、脆碎度、水分、颜色。

胶囊剂

外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分（含囊材）、粘连。

注射剂

外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质、不溶性微粒、紫外吸收、胶塞的外观。

栓剂

性状、含量、融变时限、有关物质、包装物内表面性状。

软膏剂

性状、结皮、失重、水分、均匀性、含量、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）、膏体易氧化值、碘值、酸败、包装物内表面性状。

眼膏剂

性状、结皮、均匀性、含量、粒度、有关物质、膏体易氧化值、碘值、酸败、包装物内表面性状。

滴眼剂

应考察性状、澄明度、含量、PH值、有关物质、失重、紫外吸收、渗透压

丸剂

性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限、水分。

口服溶液剂、糖浆剂

性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、失重、pH值、紫外吸收、包装物内表面性状。

口服乳剂

性状、含量、色泽、有关物质

散剂

性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度、水分、包装物吸附量。

吸入气（粉）雾剂

容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量、包装物内表面性状。

颗粒剂

性状、含量、粒度、有关物质、溶化性、水分、包装物吸附量。

透皮贴剂

性状、含量、释放度、粘着性、包装物内表面颜色及吸附量。

搽剂、洗剂

性状、含量、有关物质、包装物内表面颜色。

     注:

表中未列出的剂型，可参照要求制定项目。

（四）药品包装用复合膜、袋通则

来源国家药品监督管理局 

                                                                                                                                                                   YBB00132002

     复合膜系指各种塑料与纸、金属或其它塑料通过黏合剂组合而形成的膜其厚度一般不大于0．25mm。

     复合袋系将复合膜通过热合的方法而制成的袋，按制袋形式可分为三边封袋、中封袋、风琴袋、自立袋、拉链袋等。

     本标准适用于非注射剂用的药品包装用复合膜、袋。

     药品包装用复合膜按材料组合分类，如表1所示：

表1  复合膜分类

种类

材质

典型示例

Ⅰ

纸、塑料

纸或PT／粘合层／PE或EVA、CPP

Ⅱ

塑料

BOPET或BOPP、BOPA／粘合层／PE或EVA、CPP

Ⅲ

塑料、镀铝膜

BOPET或BOPP／粘合层／镀铝CPP

BOPET或BOPP／粘合层／镀铝BOPET／粘合层／PE或EVA、CPP、EMA、EAA、离子型聚合物

Ⅳ

纸、铝箔、塑料

纸或PT／粘合层／铝箔／粘合层／PE或EVA、CPP、EMA、EAA、离子型聚合物

涂层／铝箔／粘合层／PE或CPP、EVA、EMA、EAA、离子型聚合物

Ⅴ

塑料（非单层）、铝箔

BOPET或BOPP、BOPA／粘合层／铝箔／粘合层／PE或CPP、EVA、EMA、EAA、离子型聚合物

注1：

玻璃纸简称PT；双向拉伸聚丙烯简称BOPP：

双向拉伸聚酯简称BOPET；双向拉伸尼龙简称BOPA；聚乙烯简称PE；流延聚丙烯简称CPP；乙烯与醋酸乙烯酯共聚物简称EVA；乙烯与丙烯酸共聚物简称EAA；乙烯与甲基丙烯酸共聚物简称EMA。

注2：

复合时可用干法复合或无溶剂复合，这时粘合层为一般的粘合剂。

也可用挤出复合，这时粘合层为PE或EVA、EMA、EAA等树脂。

   [鉴别] 红外光谱 选取适宜方法，取每层材料，照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版附录ⅣC）测定，应符合规定。

（铝、纸成分可不做）。

   [外观] 取本品适量，在自然光线明亮处，正视目测。

不得有穿孔、异物、异味、粘连、复合层间分离及明显损伤、气泡、皱纹、脏污等缺陷。

复合袋的热封部位应平整、无虚封。

   [阻隔性能] 水蒸气透过量 照塑料薄膜和片材透水蒸气性试验方法 杯式法（GBl037-88）的规定进行。

试验时热封面向湿度低的一侧，试验温度（38±2）℃，相对湿度（90±5）%，应符合表2的规定。

   氧气透过量 除另有规定外，按塑料薄膜和薄片气体透过性试验方法 压差法（GB／T1038-2000）的规定进行。

试验时热封面向氧气低压侧，试验温度（23±2）℃，应符合表2的规定。

表2   阻隔性能

种类

水蒸气透过量g/（m2·24h）

氧气透过量cm3／（m2·24h·0．1MPa）

Ⅰ

≤15

≤4000

Ⅱ

≤5．5

≤1500

Ⅲ

≤2．0

≤10

Ⅳ

≤1．5

≤3．0

Ⅴ

≤0．5

≤0．5

      [机械性能] 内层与次内层剥高强度 取膜适量，将样品宽度方向两端除去50mm，沿宽度方向均匀裁取纵、横向15mm宽的试样各5条（复合方向为纵向）。

 沿试样长度方向，将复合层与基材预先剥开50mm，被剥开部分不得有明显损伤。

若试样不易剥开，可将试样一端约20mm浸入适当的溶剂（常用醋酸乙酯），待溶剂完全挥发，再进行剥离。

试样应在温度23℃±2℃，相对湿度50%±5%的环境中放置4小时以上，并在上述条件下进行试验。

将试样剥开部分的两端分别夹在试验机上、下夹具内，使试样剥开部的纵轴与上、下夹具中心连线重合，并松紧适宜，试验速度为（300±50）mm／min，拉伸方向与未剥开部分呈T型，记录各剥离力值；纵、横向剥离强度平均值应符合表3规定。

     [复合袋的热合强度] 取复合袋数个，从每个热合部位裁取15mm宽的试样10条，至少从3个复合袋上裁取。

按塑料薄膜包装袋热合强度试验方法（QB/T2358—1998）的规定进行。

 测得值应符合表3规定。

表3   机械性能   单位：

N／15mm

项目

指标

内层与次内层剥离强度

I、II、Ⅲ类（双层复合）

≥1．0

Ⅲ（多层复合）、Ⅳ、Ⅴ类

≥2．5

热合强度

I、II、III类（双层复合）

≥7．0

Ⅲ（多层复合）、Ⅳ、Ⅴ类

≥12

     [溶剂残留量] 取样品适量，裁取内表面积0．2m2，将其迅速裁成lOmm×30mm碎片，放入洁净的已在约80℃条件下预热过的500ml玻璃瓶中，用橡胶塞密封好后，与进样器一起送入（80±2）℃烘箱中，加热30分钟后，迅速地用预热好的进样器取lml瓶中气体注入色谱仪中，照溶剂残留量法（中华人民共和国药典2000年版附录ⅧP）测定，并计算。

试验结果以mg／m2表示。

溶剂残留总量不得过10mg／m2，其中苯类溶剂残留量不得过3．0mg／m2。

（残留的溶剂主要有甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丁酯、丁酮、异丙醇等）。

     [袋的耐压性能] 取5个袋，袋内填充约二分之一袋容量的水，并热合封口（参照生产工艺采用的热合条件）。

将试样逐个放在上、下板之间，试验中上、下板应保持水平，不变形，与袋的接触面必须光滑，上、下板的面积应大于试验袋。

根据表4规定加砝码保持1分钟（负荷为上加压板与砝码重量之和），目视，不得破裂或泄漏。

表4  袋的耐压性能

袋与内装物总质量，g

负荷，N

三边封袋

其它袋

<30

100

80

31～100

200

120

101～400

400

200

401～1000

600

300

     [袋的跌落性能] 取5个袋，袋内填充约二分之一袋容量的水，并热合封口（参照生产工艺采用的热合条件）。

将试样按表5高度逐个自由落于光滑、坚硬的水平面（如水泥地面）。

目视，不得破裂。

   表5   跌落性能

袋与内装物总质量，g

跌落高度，mm

＜100

800

101～400

500

401～1000

300

     [溶出物试验] 除另有规定外，取样品适量，分别取本品内表面积600cm2（分割成长3cm，宽0．3cm的小片）三份置具塞锥形瓶中，加水（70℃±2℃）、65%乙醇（70℃±2℃）、正己烷（58℃±2℃）200ml浸泡2小时后取出，放冷至室温，用同批试验用溶剂补充至原体积作为供试液，以同批水、65%乙醇、正己烷为空白液，备