0412化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求征求意见稿模板.docx

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0412化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求征求意见稿模板

化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求

目录

3.2.P.1　剂型及产品组成

3.2.P.2　产品开发

3.2.P.2.1产品开发目标

3.2.P.2.2　处方组成

3.2.P.2.2.1　原料药

3.2.P.2.2.2　辅料

3.2.P.2.3处方开发过程

3.2.P.2.4　生产工艺的开发

3.2.P.2.5制剂相关特性

3.2.P.2.6　包装材料/容器

3.2.P.2.7　相容性

3.2.P.3　生产

3.2.P.3.1　生产商

3.2.P.3.2　批处方

3.2.P.3.3　生产工艺和工艺控制

3.2.P.3.4　关键步骤和中间体的控制

3.2.P.3.5　工艺验证和评价

3.2.P.4　原辅料的控制

3.2.P.5临床试验/BE试验样品的生产情况

3.2.P.6　制剂的质量控制

3.2.P.6.1　质量标准

3.2.P.6.2　分析方法

3.2.P.6.3　分析方法的验证

3.2.P.6.4　批检验报告

3.2.P.6.5　杂质谱分析

3.2.P.6.6　质量标准制定依据

3.2.P.7　对照品

3.2.P.8　稳定性

3.2.P.8.1　稳定性总结

3.2.P.8.2　上市后的稳定性研究方案及承诺

3.2.P.8.3　稳定性数据

化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求

申报资料正文及撰写要求

3.2.P.1剂型及产品组成

（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2产品开发

详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

3.2.P.2.1产品开发目标

说明产品开发目标。

如为仿制药，说明原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性。

简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据。

CDE审评关注：

产品开发目标足够明确；

产品开发目标或目标产品质量概况（QualityTargetProductProfile，QTTP），是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的韧性认识，保证药品质量、安全性和有效性，包括：

预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；

剂量规格；

容器密闭系统；

影响药代动力学和质量的关键属性；

适合于拟定上市药品的药品质量标准。

3.2.P.2.2处方组成

罗列原辅料组成，列表说明单位剂量产品处方组成

3.2.P.2.2.1原料药

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。

若是复方制剂还需说明两种成分的相容性研究结果。

当原料较多时，可以表格形式说明。

CDE审评关注：

原料药与制剂生产及制剂性能相关的关键理化特性的研究和评估要充分。

如：

脂肪乳注射液，因原料药易氧化，所以要在工艺过程中全程充氮气保护。

3.2.P.2.2.2辅料

说明辅料是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。

（符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求；不应与主药发生不良相互作用，根据制剂需要选择必要的辅料（在此需注意区分pH调节剂和缓冲盐的区别））

辅料总结即可，处方筛选部分做详细说明。

3.2.P.2.3处方开发过程

处方研究中还要关注与配伍溶液的相容性和使用中的稳定性，以及与生产设备、管道接触表面、滤器的相容性

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

（说明小试、中试/处方转移等研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试验用处方和申报处方之间的差异，进行支持变化的验证研究）

表3.2.P.2.3-1参比制剂概况

药品名

规格

批号/生产日期

两个批次，生产时间相差一年

成分·含量

添加剂

性状·剂型

pH

渗透压比

表3.2.P.2.3-2参比制剂离子浓度

电解质浓度mEq

+

*PH范围筛选试验，建议在此处陈述，（PH调节剂的加入量属于处方确定过程）

表3.2.P.2.3-3处方组成变化汇总

小试处方（批量）

中试处方（批量）

大生产处方（批量）

主要变化及原因

支持依据

如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性，并提供相关的验证工作及需经过重复批次验证。

如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。

3.2.P.2.4生产工艺的开发

简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。

描述生产工艺的选择和优化过程，特别是生产过程的关键方面。

结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和选择工艺，充分考虑工业化大生产的可行性。

注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节，建立相应的质控参数。

3.2.P.2.4.1试验名称（比如：

配制温度的筛选）

表述进行该工艺筛选的原因，简单描述试验设计方案（不需要详述操作过程），试验结果见表3.2.P.2.4-1

数据分析，得出结论，确定工艺参数

物料加入顺序的筛选，配制温度的筛选，药液稳定性考察，滤膜的选择，细菌内毒素控制，灭菌条件的筛选

3.2.P.2.4.2试验名称

……

最后，有一个工艺确认总结。

从实验室规模到生产规模的工艺变化汇总，汇总结果见表3.2.P.2.4-x。

按本品研究用质量标准，对小试、中试样品、生产验证样品进行测定，其分析结果汇总见表3.2.P.2.4-x。

表3.2.P..2.4-x生产工艺变化汇总

小试工艺

中试工艺

大生产工艺

主要变化

支持依据

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、生产工艺、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

生产工艺

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

3.2.P.2.5制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。

如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。

样品：

临床试验样品、中试稳定性样品/中试规模以上的样品

3.2.P.2.6包装材料/容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：

改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：

聚乙烯，第三层：

聚乙烯，第四层：

乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：

多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；

铝塑泡罩包装，组成为：

3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；

复合膜袋包装，组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：

表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。

如：

塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）

（2）阐述包材的选择依据

（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究

在常规制剂稳定性考察基础上，需根据相关要求进行必要的相容性研究，可以参考相关指导原则进行研究。

本部分内容除了附相容性报告外，还需要在正文中相容性试验进行总结。

3.2.P.2.7相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

3.2.P.3生产

3.2.P.3.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

CDE要求：

生产地址要具体到生产线，而非注册地址。

3.2.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

灌装时增加装量的，如腹透，要在此说明。

3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

（2）工艺描述：

以目前生产的最大批量为例，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。

如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。

CDE要求：

生产过程应尽可能准确阐述，以使对终产品质量是否能否达到质量放行要求的评估成为可能。

——常规工艺参数作为GMP生产的一部分应被描述。

——影响关键质量特性的工艺参数，应比其他参数进行更详细描述。

3.2.P.3.3.2.1配制过滤系统的清洗、灭菌

a.配制、过滤系统经预洗、注射用水预洗和注射用水最终清洗，查看清洗管道末端电导率在线检测结果应≤？

μs/cm，20℃，清洗结束。

b.配制过滤系统的灭菌：

采用纯蒸汽灭菌。

标准灭菌参数：

3.2.P.3.3.2.2配制

（1）备料：

（2）配制

a、详述配制过程

b、

c、

3.2.P.3.3.2.3中控检验

描述中控标准，列表说明控制的项目及相应的质量标准

3.2.P.3.3.2.4过滤

详述过滤过程，滤芯孔径，压力，过滤时间等等

3.2.P.3.3.2.5灌装

a、

b、

c、

d、

3.2.P.3.3.2.6灭菌

灭菌柜类型，灭菌方法，灭菌主要参数

3.2.P.3.3.2.7干燥

3.2.P.3.3.2.8灯检

检查灭菌后产品的外观与可见异物，确保产品无外观缺陷。

3.2.P.3.3.2.9包装

包装规格为：

3.2.P.3.3.2.10入库

CDE建议：

生产人员尽早介入生产工艺的开发。

（3）主要的生产设备：

列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。

如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。

生产用设备和检验用设备必须与批记录中和检验报告中的设备一致，请仔细核对。

表3.2.P.3.3-1主要生产设备表

序号

设备编号

名称

型号

生产厂家

生产能力

1

2

3

4

5

6

7

8

（4）拟定的大生产规模及依据：

通常可以结合生产设备情况、工艺研究与验证情况、临床试验/BE试验样品的生产规模等拟定大生产规模。

如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品），应提供充分的放大研究与验证的依据。

3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

表3.2.P.3.4-1关键步骤和中间体的控制

序号

工序

控制参数

标准规定

1

2

3

4

5

6

7

列出中间体的质量控制标准及质量标准拟定依据，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

表3.2.P.3.4-2中间体质量控制表

项目

性状

pH

含量

标准

CDE：

通过工艺参数与关键质量属性（CQA）之间的相互关系研究，明确影响药品特性的关键工艺，确定工艺参数范围：

——对工艺的深入研究和深入理解

——影响药品特性的关键步骤/关键参数

每步操作都是关键步骤？

对工艺研究和认识不充分！

！

3.2.P.3.5工艺验证和评价

对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。

工艺验证内容包括：

批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认等。

其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

对无菌制剂，应提供灭菌/除菌生产工艺验证资料，包括完整详细的验证报告。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

本部分内容要求，除了附工艺验证方案、报告外，在正文中要进行详述。

3.2.P.4原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

成分

生产商

批准文号

执行标准

工艺过程中溶剂的使用与去除

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

3.2.P.5临床试验/BE试验样品的生产情况

提供临床试验/BE试验样品的批生产记录、主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数、正常的批量范围，详细说明临床试验/BE试验样品的生产设备、处方工艺、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。

3.2.P.6制剂的质量控制

应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

3.2.P.6.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。

如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

并与其他药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。

CDE：

一般情况下，放行标准中对有关物质及含量限度等需制定比货架期标准更严格的要求。

除非产品特殊稳定，否则货架期标准应不同于放行标准。

建议同时提供药典格式的质量标准。

表3.2.P.6.1质量标准

检查项目

方法（列明方法编号）

放行标准限度

货架期标准限度

性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其他

含量

3.2.P.6.2分析方法

详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程。

质量标准中各项目的检查方法建议以SOP的格式呈现，要详细具体。

列明研究但未定入质量标准中项目的检查方法。

采用HPLC法时，建议对各方法进行编号。

3.2.P.6.2.1性状

检查方法：

操作方法：

标准规定：

放行标准同货架期标准。

3.2.P.6.2.2鉴别

方法名称

方法编号：

操作方法：

（1）

（2）

（3）

3.2.P.6.2.3pH值

3.2.P.6.2.4装量

3.2.P.6.2.5可见异物

3.2.P.6.2.6不溶性微粒

3.2.P.6.3分析方法的验证（重要的图谱可以截图放在本部分内容中）

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。

示例如下：

有关物质检查方法——HPLC法的建立

检测条件

确定依据

色谱柱

流动相

波长

检测时间

已知杂质的控制方法

…

有关物质方法学验证结果

项目

可接受标准

验证结果

专属性

辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……

线性和范围

应针对各特定杂质进行验证

定量限、检测限

应针对各特定杂质进行验证。

如

杂质A的检测限为1ng；

杂质B的检测限为2ng；

…

准确度

应针对各特定杂质进行验证

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

…

3.2.P.6.3.1A离子测定方法的验证

3.2.P.6.3.1.1A离子测定色谱条件的确立背景介绍

3.2.P.6.3.1.2验证所使用的仪器、试剂及样品来源

表3.2.P.6.3.1-1验证使用的主要仪器

仪器

型号

供应商

表3.2.P.6.3.1-2验证使用的试剂与样品

试剂名称

规格

生产厂家

表3.2.P.6.3.1-3验证使用的样品来源及批号

样品名称

批号

来源

用途

3.2.P.6.3.1.3A离子含量测定方法学验证的结果与结论

表3.2.P.6.3.1-4含量测定分析方法验证总结

项目

验证结果建议加一列验证预期目标

验证结果建议加一列验证预期目标

3.2.P.6.3.1.4验证内容

3.2.P.6.3.1.4.1定量限、检测限

3.2.P.6.3.1.4.2线性范围

3.2.P.6.3.2B离子分析方法的验证

同上

CDE关于该模块内容的要求：

方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表；

质量研究各项目（包括订入标准及未订入标准项目）的检查方法的验证内容、验证结果。

包括文字、列表、数据，并附相关图谱；

注意：

应包括方法的建立过程，如使用HPLC检测，柱子的选择，波长的选择等，建立过程；

包括自拟方法与中国药典（国家药品标准）、国外药典等文献资料的对比。

3.2.P.6.4批检验报告

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。

提供临床试验/BE试验样品的检验报告。

要求：

批检验报告应按放行标准检验。

全检结果表格汇总展示，具体的全检报告附在总结后

表3.2.P.6.4-1样品信息

项目

批号1

批号2

批号3

生产地点

生产时间

生产批量

用途

表3.2.P.6.4-2批检验结果汇总

项目

标准

第一批

二批

三批

性状

鉴别

有关物质

3.2.P.6.5杂质谱分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。

可以表格形式整理，示例如下：

表3.2.P.6.5杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制策略及/是否定入质量标准

杂质控制限度

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

3.2.P.6.6质量标准制定依据

提供充分的依据（包括