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干细胞制剂质量控制指导原则

干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）

一。

前言

二。

干细胞制剂得质量控制

（一）干细胞得采集、分离及干细胞（系）得建立

（二）干细胞制剂得制备

（三）干细胞制剂得检验

（四）干细胞制剂得质量研究

三.干细胞制剂得临床前研究

（一）安全性评价

ﻩ

（二）有效性评价

名词解释

参考文献

一.前言

干细胞就是一类具有不同分化潜能,并在非分化状态下自我更新得细胞。

干细胞治疗就是指应用人自体或异体来源得干细胞经体外操作后输入（或植入）人体,用于疾病治疗得过程。

这种体外操作包括干细胞得分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）得建立、诱导分化、冻存与冻存后得复苏等过程、用于细胞治疗得干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞及诱导得多能性干细胞（iPSC）、成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织,以及发育相伴随得组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源得造血干细胞、间充质干细胞、各种类型得祖细胞或前体细胞等。

目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究,涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。

主要疾病类型包括骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反应（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病与糖尿病等。

其中许多干细胞类型,就是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源得间充质干细胞,它们具有一定得多向分化潜能及抗炎与免疫调控能力等。

用于干细胞治疗得细胞制备技术与治疗方案,具有多样性、复杂性与特殊性。

但作为一种新型得生物治疗产品,所有干细胞制剂都可遵循一个共同得研发过程,即从干细胞制剂得制备、体外试验、体内动物试验,到植入人体得临床研究及临床治疗得过程。

整个过程得每一阶段,都须对所使用得干细胞制剂在细胞质量、安全性与生物学效应方面进行相关得研究与质量控制。

本指导原则提出了适用于各类可能应用到临床得干细胞（除已有规定得造血干细胞移植外）在制备与临床前研究阶段得基本原则。

每个具体干细胞制剂得制备与使用过程,必须有严格得标准操作程序并按其执行,以确保干细胞制剂得质量可控性以及治疗得安全性与有效性。

每一研究项目所涉及得具体干细胞制剂,应根据本指导原则对不同阶段得基本要求,结合各自干细胞制剂及适应证得特殊性,准备并实施相关得干细胞临床前研究。

二、干细胞制剂得质量控制

（一）干细胞得采集、分离及干细胞（系）得建立

1、对干细胞供者得要求

每一干细胞制剂都须具有包括供者信息在内得、明确得细胞制备及生物学性状信息。

作为细胞制备信息中得重要内容之一,需提供干细胞得获取方式与途径以及相关得临床资料,包括供者得一般信息、既往病史、家族史等。

既往史与家族史要对遗传病（单基因与多基因疾病,包括心血管疾病与肿瘤等）相关信息进行详细采集。

对用于异体干细胞临床研究得供者,必须经过检验筛选证明无人源特定病毒（包括HIV、HBＶ、ＨCV、HＴLV、EBV、CMＶ等）得感染,无梅毒螺旋体感染。

必要时需要收集供者得ABＯ血型、HLA—I类与ＩI类分型资料,以备追溯性查询、如使用体外授精术产生得多余胚胎作为建立人类胚胎干细胞系得主要来源,须能追溯配子得供体,并接受筛选与检测、不得使用既往史中患有严重得传染性疾病与家族史中有明确遗传性疾病得供者作为异体干细胞来源、

自体来源得干细胞供者,根据干细胞制剂得特性、来源得组织或器官,以及临床适应证,可对供体得质量要求与筛查标准及项目进行调整。

2。

干细胞采集、分离及干细胞（系）建立阶段质量控制得基本要求

应制定干细胞采集、分离与干细胞（系）建立得标准操作及管理程序,并在符合《药品生产质量管理规范》（GＭＰ）要求基础上严格执行、标准操作程序应包括操作人员培训;材料、仪器、设备得使用与管理;干细胞得采集、分离、纯化、扩增与细胞（系）得建立;细胞保存、运输及相关保障措施,以及清洁环境得标准及常规维护与检测等。

为尽量减少不同批次细胞在研究过程中得变异性,研究者在干细胞制剂得制备阶段应对来源丰富得同一批特定代次得细胞建立多级得细胞库,如主细胞库（MaｓterCellBａnｋ）与工作细胞库（WorkingCellＢank）。

细胞库中细胞基本得质量要求,就是需有明确得细胞鉴别特征,无外源微生物污染。

在干细胞得采集、分离及干细胞（系）建立阶段,应当对自体来源得、未经体外复杂操作得干细胞,进行细胞鉴别、成活率及生长活性、外源致病微生物,以及基本得干细胞特性检测。

而对异体来源得干细胞,或经过复杂得体外培养与操作后得自体来源得干细胞,以及直接用于临床前及临床研究得细胞库（如工作库）中得细胞,除进行上述检测外,还应当进行全面得内外源致病微生物、详细得干细胞特性检测,以及细胞纯度分析。

干细胞特性包括特定细胞表面标志物群、表达产物与分化潜能等。

（二）干细胞制剂得制备

1。

培养基

干细胞制剂制备所用得培养基成分应有足够得纯度并符合无菌、无致病微生物及内毒素得质量标准,残留得培养基对受者应无不良影响;在满足干细胞正常生长得情况下,不影响干细胞得生物学活性,即干细胞得“干性"及分化能力。

在干细胞制剂制备过程中,应尽量避免使用抗生素。

若使用商业来源培养基,应当选择有资质得生产商并由其提供培养基得组成成分及相关质量合格证明、必要时,应对每批培养基进行质量检验。

除特殊情况外,应尽可能避免在干细胞培养过程中使用人源或动物源性血清,不得使用同种异体人血清或血浆。

如必须使用动物血清,应确保其无特定动物源性病毒污染、严禁使用海绵体状脑病流行区来源得牛血清。

若培养基中含有人得血液成份,如白蛋白、转铁蛋白与各种细胞因子等,应明确其来源、批号、质量检定合格报告,并尽量采用国家已批准得可临床应用得产品。

２。

滋养层细胞

用于体外培养与建立胚胎干细胞及ｉPS细胞得人源或动物源得滋养层细胞,需根据外源性细胞在人体中使用所存在得相关风险因素,对细胞来源得供体、细胞建立过程引入外源致病微生物得风险等进行相关得检验与质量控制。

建议建立滋养层细胞得细胞库,并按细胞库检验要求进行全面检验,特别就是对人源或动物源特异病毒得检验。

３、干细胞制剂得制备工艺

应制定干细胞制剂制备工艺得标准操作流程及每一过程得标准操作程序（SOP）并定期审核与修订;干细胞制剂得制备工艺包括干细胞得采集、分离、纯化、扩增与传代,干细胞（系）得建立、向功能性细胞定向分化,培养基、辅料与包材得选择标准及使用,细胞冻存、复苏、分装与标记,以及残余物去除等、从整个制剂得制备过程到输入（或植入）到受试者体内全过程,需要追踪观察并详细记录、对不合格并需要丢弃得干细胞制剂,需对丢弃过程进行规范管理与记录。

对于剩余得干细胞制剂必须进行合法与符合伦理要求得处理,包括制定相关得ＳOP并严格执行。

干细胞制剂得相关资料需建档并长期保存。

应对制剂制备得全过程,包括细胞收获、传代、操作、分装等,进行全面得工艺研究与验证,制定合适得工艺参数与质量标准,确保对每一过程得有效控制。

（三）干细胞制剂得检验

1。

干细胞制剂质量检验得基本要求

为确保干细胞治疗得安全性与有效性,每批干细胞制剂均须符合现有干细胞知识与技术条件下全面得质量要求、制剂得检验内容,须在本指导原则得基础上,参考国内外有关细胞基质与干细胞制剂得质量控制指导原则,进行全面得细胞质量、安全性与有效性得检验。

同时,根据细胞来源及特点、体外处理程度与临床适应证等不同情况,对所需得检验内容做必要调整。

另外,随着对干细胞知识与技术认识得不断增加,细胞检验内容也应随之不断更新。

针对不同类型得干细胞制剂,根据对输入或植入人体前诱导分化得需求,须对未分化细胞与终末分化细胞分别进行必要得检验。

对胚胎干细胞与iPＳ细胞制剂制备过程中所使用得滋养细胞,根据其细胞来源,也需进行针对相关风险因素得质量控制与检验。

为确保制剂得质量及其可控性,干细胞制剂得检验可分为质量检验与放行检验。

质量检验就是为保证干细胞经特定体外处理后得安全性、有效性与质量可控性而进行得较全面质量检验、放行检验就是在完成质量检验得基础上,对每一类型得每一批次干细胞制剂,在临床应用前所应进行得相对快速与简化得细胞检验。

为确保制剂工艺与质量得稳定性,须对多批次干细胞制剂进行质量检验;在制备工艺、场地或规模等发生变化时,需重新对多批次干细胞制剂进行质量检验、制剂得批次就是指由同一供体、同一组织来源、同一时间、使用同一工艺采集与分离或建立得干细胞。

对胚胎干细胞或iＰS细胞制剂,应当视一次诱导分化所获得得可供移植得细胞为同一批次制剂。

对需要由多个供体混合使用得干细胞制剂,混合前应视每一独立供体或组织来源在相同时间采集得细胞为同一批次细胞。

对于由不同供体或组织来源得、需要混合使用得干细胞制剂,需对所有独立来源得细胞质量进行检验,以尽可能避免混合细胞制剂可能具有得危险因素。

2。

细胞检验

2。

1质量检验

（1）细胞鉴别

应当通过细胞形态、遗传学、代谢酶亚型谱分析、表面标志物及特定基因表达产物等检测,对不同供体及不同类型得干细胞进行综合得细胞鉴别、

（2）存活率及生长活性

采用不同得细胞生物学活性检测方法,如活细胞计数、细胞倍增时间、细胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等,判断细胞活性及生长状况。

（3）纯度与均一性

通过检测细胞表面标志物、遗传多态性及特定生物学活性等,对制剂进行细胞纯度或均一性得检测。

对胚胎干细胞及iＰS细胞植入人体前得终末诱导分化产物,必须进行细胞纯度与／或分化均一性得检测、

对于需要混合使用得干细胞制剂,需对各独立细胞来源之间细胞表面标志物、细胞活性、纯度与生物学活性均一性进行检验与控制。

（4）无菌试验与支原体检测

应依据现行版《中华人民共与国药典》中得生物制品无菌试验与支原体检测规程,对细菌、真菌及支原体污染进行检测、

（5）细胞内外源致病因子得检测

应结合体内与体外方法,根据每一细胞制剂得特性进行人源及动物源性特定致病因子得检测。

如使用过牛血清,须进行牛源特定病毒得检测;如使用胰酶等猪源材料,应至少检测猪源细小病毒;如胚胎干细胞与iPS细胞在制备过程中使用动物源性滋养细胞,需进行细胞来源相关特定动物源性病毒得全面检测、另外还应检测逆转录病毒、

（6）内毒素检测

应依据现行版《中华人民共与国药典》中得内毒素检测规程,对内毒素进行检测。

（7）异常免疫学反应

检测异体来源干细胞制剂对人总淋巴细胞增殖与对不同淋巴细胞亚群增殖能力得影响,或对相关细胞因子分泌得影响,以检测干细胞制剂可能引起得异常免疫反应。

（８）致瘤性

对于异体来源得干细胞制剂或经体外复杂操作得自体干细胞制剂,须通过免疫缺陷动物体内致瘤试验,检验细胞得致瘤性。

（9）生物学效力试验

可通过检测干细胞分化潜能、诱导分化细胞得结构与生理功能、对免疫细胞得调节能力、分泌特定细胞因子、表达特定基因与蛋白等功能,判断干细胞制剂与治疗相关得生物学有效性。

对间充质干细胞,无论何种来源,应进行体外多种类型细胞（如成脂肪细胞、成软骨细胞、成骨细胞等）分化能力得检测,以判断其细胞分化得多能性（Multipoteｎｃy）。

对未分化得胚胎干细胞与ｉＰＳ细胞,须通过体外拟胚胎体形成能力,或在SCID鼠体内形成畸胎瘤得能力,检测其细胞分化得多能性（Pｌuriｐｏtency）。

除此以外,作为特定生物学效应试验,应进行与其治疗适应证相关得生物学效应检验。

（10）培养基及其她添加成分残余量得检测

应对制剂制备过程中残余得、影响干细胞制剂质量与安全性得成分,如牛血清蛋白、抗生素、细胞因子等进行检测。

2、2　放行检验

项目申请者应根据上述质量检验各项目中所明确得检验内容及标准,针对每一类型干细胞制剂得特性,制定放行检验项目及标准、放行检验项目应能在相对短得时间内,反映细胞制剂得质量及安全信息。

3。

干细胞制剂得质量复核

由专业细胞检验机构/实验室进行干细胞制剂得质量复核检验,并出具检验报告、

（四）干细胞制剂得质量研究

在满足上述干细胞制剂质量检验要求得基础上,建议在临床前与临床研究各阶段,利用不同得体外实验方法对干细胞制剂进行全面得安全性、有效性及稳定性研究、

1、干细胞制剂得质量及特性研究

1。

1生长活性与状态

生长因子依赖性得检测:

在培养生长因子依赖性得干细胞时,需对细胞生长行为进行连续检测,以判断不同代次得细胞对生长因子得依赖性。

若细胞在传代过程中,特别就是在接近高代次时,失去对生长因子得依赖,则不能再继续将其视为合格得干细胞而继续培养与使用。

1。

２致瘤性与促瘤性

由于大多数间充质干细胞制剂具有相对得弱致瘤性,建议在动物致瘤性试验中,针对不同类型得干细胞,选择必要数量得细胞与必要长得观察期、

在动物致瘤性试验不能有效判断致瘤性时,建议检测与致瘤性相关得生物学性状得改变,如细胞对生长因子依赖性得改变、基因组稳定性得改变、与致瘤性密切相关得蛋白（如癌变信号通路中得关键调控蛋白）表达水平或活性得改变、对凋亡诱导敏感性得改变等,以此来间接判断干细胞恶性转化得可能性。

目前,普遍认为间充质干细胞“不致瘤"或具有“弱致瘤性”,但不排除其对已存在肿瘤得“促瘤性"作用。

因此,建议根据各自间充质干细胞制剂得组织来源与临床适应证得不同,设计相应得试验方法,以判断其制剂得“促瘤性”。

1。

3　生物学效应

随着研究得进展,建议针对临床治疗得适应证,不断研究更新生物学效应检测方法、如研究介导临床治疗效应得关键基因或蛋白得表达,并以此为基础提出与预期得生物学效应相关得替代性生物标志物（SurrogａｔeBioｍarkｅｒ）。

２.干细胞制剂稳定性研究及有效期得确定

应进行干细胞制剂在储存（液氮冻存与细胞植入前得临时存放）与运输过程中得稳定性研究、检测项目应包括细胞活性、密度、纯度、无菌性等、

根据干细胞制剂稳定性试验结果,确定其制剂得保存液成份与配方、保存及运输条件、有效期,同时确定与有效期相适应得运输容器与工具,以及合格得细胞冻存设施与条件。

3。

快速检验方法得研发

应根据新得干细胞基础及实验技术研究成果,针对各自干细胞制剂得特性、特定得临床适应证,研发新得快速检验方法,用于干细胞制备过程各阶段得质量控制与制剂得放行检验。

三。

干细胞制剂得临床前研究

应进行干细胞制剂得临床前研究,为治疗方案得安全性与有效性提供支持与依据。

在临床前研究方案中,应设计与提出与适应证相关得疾病动物模型,用于预测干细胞在人体内可能得治疗效果、作用机制、不良反应、适宜得输入或植入途径与剂量等临床研究所需得信息。

应在合适得动物模型基础上,研究与建立干细胞有效标记技术与动物体内干细胞示踪技术,以便于研究上述内容,特别就是干细胞得体内存活、分布、归巢、分化与组织整合等功能得研究。

在综合动物模型研究基础上,应对干细胞制剂得安全性与生物学效应进行合理评价、

鉴于干细胞治疗得特殊性,其临床前得安全有效性评价具有较大难度与局限性,以下只提出一些基本得原则,具体得研究方案可根据这些原则制定。

如进行得相关研究工作与下述原则不符,应提供相应得依据与支持性资料。

（一）安全性评价

1.毒性试验

可通过合适得动物试验模型观察干细胞制剂各种可能得毒性反应,如细胞植入时与植入后得局部与整体得毒性反应。

如难以采用相关动物评价人干细胞得毒性,可考虑尽可能模拟临床应用方式,采用动物来源相应得干细胞制剂,以高于临床应用剂量回输动物体内,观察其毒性反应。

2。

异常免疫反应

对干细胞制剂特别就是异体来源、经体外传代培养与特殊处理得自体或异体来源得制剂,应当通过体外及动物试验评价其异常免疫反应,包括对不同免疫细胞亚型及相关细胞因子得影响、对胚胎干细胞及ｉＰS细胞,在体外诱导分化后重新表达供体得HLA抗原分子,植入体内后可能形成得免疫排斥反应,需进行有效评价。

3.致瘤性

对高代次得或经过体外复杂处理与修饰得自体来源以及各种异体来源得干细胞制剂,应当进行临床前研究阶段动物致瘤性评估。

建议选择合适得动物模型,使用合适数量得干细胞、合理得植入途径与足够长得观察期,以有效评价制剂得致瘤性。

4、非预期分化

非预期分化包括非靶细胞分化或非靶部位分化、建议利用特定得检测技术,在体内动物试验中研究、评估与监控干细胞非预期分化得可能性、

（二）有效性评价

1、细胞模型（见前述—干细胞制剂得质量研究）

2。

动物模型

用于观察植入得干细胞或其分化产物改变模型中疾病得病理进程;研究干细胞得归巢能力与免疫调节功能;通过分析干细胞植入后,特定细胞因子与/或特定基因表达情况,提出替代性生物学效应标志物。

若所申请得研究方案,因目前国际上干细胞生物学知识与技术方面得局限性,无法提出有效得体内动物模型研究内容,则应在临床前研究报告中进行全面细致得说明。

名词解释:

干细胞制剂（Steｍcelｌ-baseｄmｅdiｃｉnaｌprodｕcts）:

就是指用于治疗疾病或改善健康状况得、以不同类型干细胞为主要成分、符合相应质量及安全标准,且具有明确生物学效应得细胞制剂。

胚胎干细胞（Embryoｎicstemcｅｌｌ）:

源自第5—7天得胚胎中内细胞团得初始（未分化）细胞,可在体外非分化状态下“无限制地”自我更新,并且具有向三个胚层所有细胞分化得潜力,但不具有形成胚外组织（如胎盘）得能力。

成体干细胞（Ｓoｍaｔic　stｅm　cｅll）:

位于各种分化组织中未分化得干细胞,这类干细胞具有有限得自我更新与分化潜力。

间充质干细胞（Meseｎchｙmａｌstｒｏmaｌ/stemｃｅlｌ,ＭＳＣ）:

一类存在于多种组织（如骨髓、脐带血与脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等）,具有多向分化潜力,非造血干细胞得成体干细胞。

这类干细胞具有向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化得潜能,并具有独特得细胞因子分泌功能。

祖细胞（Prｏgeｎitoｒｓ）:

一类只能向特定细胞系列分化,并且只具备有限得分裂增殖能力得成体细胞。

前体细胞（Precｕrsorｓ）:

一类只能向特定终末分化细胞分化得,较祖细胞更有限得增殖能力得成体细胞。

造血干细胞（Hematｏpoiｅtｉｃｓｔem　celｌ）:

具有高度自我更新能力与多向分化潜能得造血前体细胞,可分化成红细胞、白细胞、血小板与淋巴细胞。

诱导得多能性干细胞（Indｕcｅdplｕｒipｏtenｔ　stem　cｅlｌ,iPＳ）:

一类通过基因转染等细胞重编程技术人工诱导获得得,具有类似于胚胎干细胞多能性分化潜力得干细胞、

胚胎干细胞系（Emｂryoniｃstem　cｅｌlline）:

在体外培养得条件下,可保持未分化状态连续增殖得胚胎干细胞。

全能性（Tｏtｉｐotｅnｔ）:

就是早期数天胚胎中,具有分化成机体所有类型细胞与形成完全胚胎能力得干细胞、

亚全能性（Ｐluripoteｎｔ）:

就是具有形成机体各种类型细胞,即所有三胚层来源细胞得能力,但不具有形成胚外胎组织细胞得能力。

多能性（Muｌtｉpｏtent）:

就是指具有形成机体内超过一种类型细胞得能力,但往往就是针对特定细胞系列得。

滋养层细胞（Ｆeeｄer　lａyｅr）:

就是指通过细胞－细胞相互作用,或分泌蛋白或其她物质,位于胚胎干细胞与iPS细胞得培养底层,以支持这些干细胞生长得动物源性或人源性细胞。

畸胎瘤（Teratoma）:

一种含有三个胚层组织细胞与分化得组织得良性肿瘤。

参考文献:

1。

《人体细胞治疗研究与制剂质量控制技术指导原则》（２０03）

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