案例揭秘奥美拉唑微丸采用筛分滚圆和挤出滚圆工艺制备的研制与评价.docx

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案例揭秘奥美拉唑微丸采用筛分滚圆和挤出滚圆工艺制备的研制与评价

【案例揭秘】奥美拉唑微丸采用筛分滚圆和挤出滚圆工艺制备的研制与评价

编者语：

我们在前不久推送了【案例揭秘】奥美拉唑肠溶微丸压片和稳定性评价，受到了大家关注，我们也了解到，国内奥美拉唑微丸制备通常采用的是挤出滚圆和流化床造粒的方式，但是至今没有听说BE获得成功的案例，今天为大家分享一篇奥美拉唑微丸制备的工艺对比。

是否可以给我们开拓下思路呢？

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奥美拉唑微丸采用筛分滚圆和挤出滚圆工艺制备的研制与评价SabihaKarim1*，SaringatHBaie2，YuenKahHay2和NadeemIrfanBukhari11巴基斯坦拉合尔旁遮普大学药学院2马来西亚大学药学院摘要：

摘要：

微丸剂型可以通过不同的方法制备，通常费时费力。

目前研究了通过筛分滚圆法制备奥美拉唑微丸的可行性。

还通过挤出-滚圆制备了微丸并优化了配方，来比较这两种方法之间的参数差异。

奥美拉唑微丸由微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K30，十二烷基硫酸钠和聚乙二醇6000构成。

通过用Kollicoat30DP的水分散体包衣制备从而开发出奥美拉唑缓释释放剂型。

研究发现通过挤出-滚圆和筛分-滚圆制备的奥美拉唑丸粒最终影响性能的因素是：

水分含量，滚圆速度和停留时间。

Mann-Whitney检验显示，在脆碎性方面两种方法都产生非常相似的微丸特性（p=0.553）流动性（p=0.677）硬度（p=0.103）和密度（体积，p=0.514，振实，p=0.149）除了粒度分布（p=0.004）.通过筛分-滚圆和挤出滚圆制备的包衣制剂的药物释放百分比分别为84.12±1.10％和82.67±0.96％。

两种制剂的溶出曲线相似，如分别由f1和f2,1.52和89.38的值所示。

通过筛分-滚圆制备的测试制剂和市场销售的参比产品Zimore都显示相似的溶出曲线（f1=1.22，f2=91.52）。

使用筛分-滚圆制备微丸与挤出-滚圆过程相比，该方法简单，容易，耗时短而且经济。

关键词：

奥美拉唑，微丸，筛分-滚圆挤出-滚圆。

简介多颗粒剂型由于与单一单位剂型相比有若干优点，通过造粒来制备多颗粒剂型是非常有吸引力的方法（Bechgaard和Nielsen，1978;Hellen等，1993）。

多颗粒产品可以为剂型开发提供灵活的设计，可制备成胶囊，片剂和悬浮剂，并具有改进的药物安全性和有效性的特点（Ghebre-Sellasssie，1989;Bechard和Leroux，1992）。

它们可以自由地分散在胃肠道中，药物吸收可以达到最大，并且可以减少的胃肠道刺激和剂量倾泄机会小的特点（Wilson和Washington，1989;Tang等，2005）。

多颗粒剂型可以通过不同的方法制备。

采用挤出-滚圆通常费时费力的方法之一。

目前的研究是为了评估通过对湿物料筛分然后滚圆来制备球形奥美拉唑微丸的可行性。

与与挤出-滚圆法从物理特性和体外溶出曲线方面进行了对比研究，该方法相对比较简单。

奥美拉唑易受热，潮湿空气，有机溶剂以及一定程度的光照的影响。

奥美拉唑如果暴露于不利的环境条件下，会发生颜色改变成为浅米色至深紫色。

奥美拉唑对环境条件的敏感性对开发设计稳定配方提出了挑战。

奥美拉唑在酸性环境中不稳定，其口服生物利用度降低。

肠溶包衣技术是保护酸不稳定药物免受胃液攻击和从小肠释放药物的最有效手段（StorpirtisandRodrigues，1998）。

奥美拉唑微丸通常包有丙烯酸树脂L100-55和丙烯酸树脂L3D-55的有机成分。

据报道这些包衣是有毒的，成本高昂，制备过程耗时。

因此，在目前的研究中，使用EudragitL100（Kollicoat30DP）的胶态水分散体来包衣微丸（Li和Jasti，2006）是一个比较好的办法。

材料和方法

物料奥美拉唑和硬脂酸镁购自ChemiPharm（印度）和来自HMS（Holland）的乳糖一水合物。

微晶纤维素（ph101）从FMCCorporation（USA）和聚乙烯吡咯烷酮，K30从BASF（USA）获得。

聚乙二醇（PEG，400,2000,4000和6000），滑石和丙二醇购自Merck（德国）。

十二烷基硫酸钠，淀粉羟乙酸钠，正磷酸盐氢二钠和磷酸二氢钾。

欧洲化学Pharm（马来西亚）。

甘油和甘露醇购自FisherScientific（USA）。

KollidoneCL获自BASF，（USA）。

Eudragit?

L100，30％中性共聚物（Kollicoat?

MAE30DP甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯分散体）购自BASF（巴登苯胺和苏打因子）路德维希沙芬（德国）来自AckrosChemicals的硬脂酸镁（印度）和由Rubio制造的Zimor?

20mg胶囊（巴塞罗那-西班牙）购自马来西亚当地市场。

按照收到的物料的使用。

所有原料均符合英国药典标准。

通过筛分-滚圆造粒使用表1所示的各种赋形剂和配方条件，使用筛分-滚圆方法制备奥美拉唑的几种微丸配方（F1至F21）。

对于每种配方，制备150克湿物料，根据表1所示其含有的固定量（20g）奥美拉唑，不同量的赋形剂和制粒液体（水+磷酸盐缓冲液，pH8），获得具有所需释放速率的球形微丸。

在所有配方中，将微晶纤维素（MCC），乳糖和其它赋形剂在造粒机（Kenwood，UK）中以140rpm混合10分钟，通过0.8mm筛（Endicott，England）筛分并加入聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）作为粘合剂。

继续混合10分钟制成合适稠度的湿物料。

将奥美拉唑和不同等级的聚乙二醇（PEG）的按照所需量分别溶解在少量水中，制成不同配方溶液。

立即用pH8磷酸盐缓冲液，中和奥美拉唑溶液。

之后加入湿物料混合均匀，然后使用1.25mm筛筛分湿物料以获得挤出物。

将挤出物在速度1000rpm下滚圆（CalevaModel380，UK）10分钟，采用由先前从试验实验获得的最佳速度和停留时间。

根据配方的要求分别改变制粒液的量。

30℃下将所得微丸在流化床干燥，直至干燥重量差异小于2.5％时结束。

挤出滚圆造粒选择产率大于80％，最大粒径在0.8-1.25mm之内，在pH值为6.8时45分钟内释放速率高于80％的配方，通过挤出-滚圆工艺进行造粒。

基于上述标准操作，通过使用相同的赋形剂，滚圆速度和停留时间挤出-滚圆制备标记为F21E-S的制剂，用略少量的水配置F21S-S的制粒液（表2）。

在筛分-滚圆法下制备上面所述湿物料，并使用具有14cm长度的圆柱形模具和1mm直径的穿孔的旋转齿轮挤出机（CalevaModel40，UK）挤出。

然后挤出物在spheronizer（CalevaModel380，UK）中以1000rpm进行10分钟滚圆，制备标记为F21E-S的微丸制剂。

将所得微丸干燥。

并以与上述用于筛分-滚圆过程相同的方式筛分。

微丸包衣使用不同的分散体包衣（表3）选择每个配方中F21S-S和F21E-S的一个，用50克进行隔离包衣。

使用不同的组合物制备三种分散体包衣（表3）。

在加入滑石和分别Kollicoat30DP之前将丙二醇溶解于蒸馏水中，并使用磁力搅拌器混合15分钟。

以每个批次制备150克奥美拉唑制剂，F21S-S（通过筛分-滚圆制备）和F21E-S（通过挤出-滚圆制备）分别使用底部喷雾流化床包衣机（芳香-菲尔德AG，瑞士）装有圆柱隔管的（Wurster插入物，直径=47mm，高度=180mm）.在使用分散体包衣之前，先通过将硬脂酸镁2g溶解在100ml水中并搅拌1小时而制备的硬脂酸镁（2％w/v）进行底层包衣。

在预先选定的条件下表4给，使用蠕动泵（RotaConsulta，型号1B，100S-R/65，德国）把150ml分散体通过双流体喷嘴喷雾包衣，在整个包衣过程中是分散体是不断被搅动的。

获得的理论增重13％15％和17.5％的三种不同包衣厚度包衣奥美拉唑微丸。

包衣量是聚合物和未包衣微丸的重量的差值。

通过进一步流化15分钟，来干燥包衣的微丸。

老化时间对于完成膜形成也是至关重要的（Young和Ghebre-Sellassie，1990）。

将微丸在硬脂酸镁包衣后在40℃下老化15分钟，在用Kollicoat30DP包衣后在相同温度下老化2小时。

微丸的表述表1中所示的所有配方F1至F21，选择的优化配方F21S-S，F21E-S和F21S-S和F21E-S行包衣做成微丸制剂，在45分钟时评价产率，粒度，尺寸分布和药物释放情况。

基于所需的性质描述，选择F21S-S是由于期望的性质，产率大于80％，70％微丸在0.08-1.25mm范围内，并且在45分钟内药物释放超过80％。

F21S-S，F21E-S的包衣和未包衣的微丸制剂的特征如上，分别用脆碎度，流动性，密度，硬度，圆度，动力学释放分析和75％药物释放的时间（T75％）来表征。

微丸的百分产率奥美拉唑颗粒的产率是使用公式1在数学上确定（Khan等，2010;Shavi等，2009）。

微丸粒径分析

取孔径尺寸为0.40,0.63,0.80,1.25,1.70和2.00mm直径的筛用于干燥微丸的粒径分析。

取100克微丸，并以1.00mm的振幅机械地振动筛分（RetschAS200分析筛振荡器，德国）10分钟。

记录保留在每个筛上的微丸的重量。

分别使用方程2和3计算出几何重量平均直径（dgw）和几何标准偏差（Sg），分别表征微丸粒径和粒径分布（Schaefer和Worts，1977）。

其中di是筛号i的平均直径，Wi是筛号i的重量。

破碎性将5g微丸以25rpm的速率在一台破碎机（型号TA3R，Eureka，德国）中旋转4分钟，通过筛孔尺寸为6.3mm的筛子过筛，对保留在滤网上的微丸称重。

（Dreua等人，2005年），并使用公式4（Rasool等人，2012年）计算试验前后的重量差异百分比，这就形成了一个破碎性度量标准.

每批次重复实验6次。

流动性评估流动性计算是将100g微丸倒入玻璃管（长度为70.0cm，直径为4.5cm）中，其在管的底部具有直径为8mm的孔。

使微丸从管中流出通过孔进入烧杯。

在微丸流动5秒后，当处于稳定状态时考虑流动性，收集流动了10秒微丸，并测定重量。

每个批次进行6次实验。

使用等式5计算流速（Shah等人，2012;Harun等人，2001）。

为了计算休止角，将微丸小心地通过漏斗，直到锥形桩的顶点刚好接触漏斗的尖端，并且使用等式6中的关系计算角度。

Tan?

=H/R6其中?

是休止角，R是锥体基部的半径，H是漏斗的尖端和基部之间的距离（Khan等人，2011;Umprayn等人，1999）。

对于Carr指数的评估，需要堆积体积和振实密度。

对于堆积密度，将50克微丸倒入保持在与水平成45°角的100ml刻度玻璃圆筒中。

读取颗粒所占的体积，精确到1毫升（Harun等人，2001）。

为了计算振实密度，将50克微丸倒入保持在与水平成45°角的100ml刻度玻璃圆筒中。

通过以2cm的高度以恒定速率滴落并记录微丸占据的体积，将圆柱体拉直并振实200次。

使用等式7（Murtaza等人，2010;Varshosas等人，1997;Umprayn等人，1999）对每个批次测量微丸的堆积体积和振实密度6次。

Carr指数大于25被认为是流动性差，低于15％指标认为是流动性良好（Bouffard等，2007;Shah等，2008）。

（Bouffard等人，2007;Shah等人，2008）。

该参数通过使用等式8（Aamir9-等人，2011）计算。

其中Pb是堆积密度，Pp是振实密度。

硬度试验使用质构仪（Schmidt和Kleinebudde，1999;Steckle和Mindermann，2004）测定每批10个颗粒的硬度。

使用直径为5mm的不锈钢圆柱形探针来破裂微丸。

还应注意到环境温度和湿度。

温度为25±2℃，相对湿度（RH）为65±5％（Hassan等，2013）。

使用表5中给出的仪器设置使用TextureExpertTM软件分析数据。

圆整度估计使用显微镜（Meiji，日本）评估通过筛分-滚圆和挤出-滚圆制备的未包衣和包衣微丸制剂20个微丸的圆整度。

显微镜配有标准标线（GraticulesLtd，England，根据BS2625验证）。

使用台式千分尺直径验证刻度的校准距离。

使用微丸的长度（长直径）和宽度（短直径）通过以下等式计算延长比：

延长比接近1的微丸被认为是圆形的（Baert和Remon，1993）。

形态分析使用扫描电子显微镜（SEM）（LeicaCambridgeS-360，UK）拍摄微丸的表面和横截面视图。

使用双面胶带将微丸固定在短棒上。

将固定好的样品在氩气保护下（EmitechK750，Kent，UK）溅射涂布覆盖样品SEM（Baseer等人，2013）。

体外释放研究采用USP26溶出试验装置1（Distekpremiere，5100，溶出试验装置，USA）使在1000ml磷酸盐缓冲液（pH6.8）中，温度保持在37.0℃±2.0。

篮法测定未包衣微丸的体外药物释放。

将1克未包衣的丸粒放入以100rpm旋转的篮中。

使用自动进样器分别在10,20,30和45分钟，分别收集5ml的样品，并用5ml新鲜溶出介质补充。

首先在酸性溶解介质（pH1）0.01NHCl120分钟（2小时）中测试包衣的制剂，然后在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中90分钟（1.5小时）中测试包衣的制剂。

分别在10,20,30,45,60和120分钟（pH1）和130,140,150,160,170,180,190,200和210分钟（PH6.8）的溶出样品（5ml）。

进过适当稀释后，使用UV/VIS分光光度计（U-2000，日立，日本）在300nm的检测波长下，对每个样品中测量定量释放的药物的量。

对于每批产品，进行六次测定。

75％药物释放的动力学释放分析和时间计算包衣的奥美拉唑微丸制剂，F21S-SF21E-S和Zimor?

胶囊的动力学是通过找到溶出数据与下列模型的最佳拟合来确定的。

其中Q是在时间t释放的药物的量，Qo是在时间t=0（Q0=0）的溶液中的药物量，K0是零级释放速率常数。

其中K1是一级释放速率常数，Qo是药物的初始量。

其中Q是在时间t的药物释放量，KH是代表扩散速率常数的Higuchi速率常数（Shahzad等人，2013）。

75％释放的时间（T75％）是通过MicrosoftExcel?

中的预测函数计算得出的。

在包衣的相应时间点的释放百分比具有两个值。

F21S-S和F21E-S。

比较了F21S-S对F21E-S对的计算值和T75％的计算值。

F21S-S与参比制剂Zimor?

胶囊。

药物溶出曲线的相似因子

如方程13和14所示，采用相异因子f1和相似因子f2评估包衣的F21S-S和F21E-S和F21S-S和Zimor?

囊（参考）对之间的释放概况的相似性。

其中Rt和Tt分别是参比制剂和试验制剂在每个时间点溶解的药物百分比;统计数据分析数据以平均值±SD给出。

统计分析采用SPSS（美国14版）进行比较，采用MannWhitney检验，通过筛分-滚圆或挤出-滚圆法制备奥美拉唑未包衣和包衣的微丸。

在p结果从F1到F20（表6）用筛分滚圆制备以找到基于微丸产率>80％的最佳制剂配方，通过筛分-滚圆获得粒度尺寸范围为0.8-1.25mm的范围内的，在pH6.8下45分钟内释放>80％。

表6中显示了通过筛分滚圆法制备的制剂（F1S-S至F20S-S）物理表征。

在配方F1中，筛分后的挤出物不能很好的滚圆并导致较低的产率，40.8％。

在制剂F2中，百分产率较高，为68.2％。

通过加入聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP）改善了微丸产率，但是制备的微丸显示出有更宽的粒度范围。

随着pvpK30从0.5增加到1%,加上0.5%的聚乙二醇400（peg）（F3S-S）,产量增加到89.5%,可能是由于PEG和pvp的结合从而增强了滚圆特性。

在配方F5中看到78.31％产率较低，可能是由于湿物质的粘性增加，这可能是由于较高含量的淀粉羟乙酸钠。

随着Kollidone?

（CL）增加到10％（F8），产率为80.53％，F6和F7分别为87.81±0.79％和88.85±1.75％，分别含有2％和5％Kollidone?

）。

与F6和F7相比，F8产量较低可能是由于崩解剂的量较高。

由于使用了1％十二烷基硫酸钠，配方F9表现出91.18％的最高产率，十二烷基硫酸钠除了有表面活性剂性质外，其还可能是起到了滚圆增强剂原因。

滚圆速度，停留时间和造粒液的用量对湿料的流变性能起主要作用。

在试验研究的基础上，优化了1000rpm的滚圆速度和10分钟的停留时间。

通过增加粒化液体的量，湿料太粘而不能顺利加工，因此导致百分产率的降低。

大多数配方（F3，F4，F6，F7和F9至F18）在0.80至1.25mm的所需粒度范围内获得重量收率为78至84％的微丸。

观察到配方F19和F20的可以获得具有上述粒度范围的微丸重量收率分别为73.88％和72.36％，低于可接受的范围，可能原因是由于MCC的量的减少造成的。

由于所需粒度范围内微丸产率较低，所以没有进一步研究配方F1和F2圆度和药物释放。

从配方F3到F20的几何平均值和几何标准偏差不受组成的影响（表7）。

微丸制剂F3至F20的药物释放研究在pH6.8磷酸盐缓冲液中进行药物释放研究，找出高于80％的释放速率的最佳配方。

配方（F3-F20）的释放数据示于表6中，释放曲线在图6中。

1.随着配方的组成的改变，45分钟内的药物释放从F3的28.80±1.30％增加到配方F20中的74.34±0.98％。

讨论

微丸制剂F1至F20的描述用筛分-滚圆制备从F1至F20的几种制剂（表6）。

含有MCC，乳糖和水的奥美拉唑微丸制剂F1，在0.8-1.25mm粒度范围内显示出更宽的粒径分布和更低的产率（18％）。

较低的产率可归因于F1中不存在粘合剂。

在滚圆之后，注意到微丸的颜色从灰白色变为浅紫色。

在制剂F2中，通过加入聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）为0.5％。

作为粘合剂，PVPK30赋予微丸足够的机械强度萨比哈·卡里姆等（Shivakumar等人，2006）。

然而，湿物料不能完好的进行滚圆，并且所得微丸不是球形，并且对于所需粒径的微丸产率为39.25％比较低。

这可能是由于在制剂中加入的PVPK30的量较少原因。

Tomer等人也公布过类似的观察结果。

（2001）.除了表面活性性质之外，十二烷基硫酸钠也可能作为良好的球形增强剂（Tomer等人，2001）。

随着MCC的降低和乳糖的增加，十二烷基硫酸钠（0.2％）的量略有增加，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中可以增强药物释放。

在制剂F19中，MCC的量进一步降低至26％，月桂基硫酸钠增加至0.28％，PVPK30的量增加至2％，以增加滚圆过程中湿物料的结合性质。

F19药物释放增加至64.34％。

在制剂F20中，MCC进一步降低至20％，并且在45分钟内观察到来自该奥美拉唑微丸制剂的释放速率为74.25％（图1）图1：

通过筛分-精制过程制备的不同颗粒制剂的奥美拉唑释放百分数

优化配方F21S-S和F21E-S通过调节不同制剂的组分（表1），对配方实现了优化，并在表2中给出。

制剂F21S-S满足产率大于80％的标准，粒度范围在0.80和1.25mm内收率最大和在pH6.8磷酸盐缓冲液中45分钟内释放速率大于80％，F21S-S使用16％MCC，2.5％PVPK30,0.39％十二烷基硫酸钠和PEG6000,2.6％。

相同配方采用挤出滚圆制备F21E-S制剂。

除了其他必要的描述外，还选择制剂F21S-S和F21E-S用于进一步研究，例如包衣和释放动力学分析。

使用Mann-Whitney检验p≤0.05，比较筛选-滚圆和挤出-滚圆两种方法的物理性质。

如表7所示，通过筛分-滚圆和挤出-滚圆所产生的未包衣丸粒的总量（80.34±0.89％比78.80±0.49％，p=0.004），统计学上显着差异。

这是由于挤出过程中挤出机辊子和模具中粘附了湿物质。

图2：

微丸F21S-S（通过筛分-滚圆制备）和F21E-S（通过挤出-滚圆制备）在pH6.8下奥美拉唑释放平均±SD，N=6。

在挤出-滚圆与筛分-滚圆过程中获得微丸的休止角的值相比显着不同。

（30.45±0.062vs29.72±0.025，p=0.006）Carr指数分别为（11.07±0.092vs12.23±0.11，p=0.01）这可能是由于在挤出过程中从高压缩力下获得的光滑和细小的颗粒，这增加了颗粒的流动性。

然而，通过两种方法制备的制剂都表现出良好的流动性，如Carr指数低于15和休止角小于30度。

在两种方法之间没有观察到其余物理特性统计学显着性差异（表7）。

微丸的圆度对于流动性和均匀包衣是至关重要的。

在本研究中掺入月桂基硫酸钠和PEG6000增强了制备的微丸的内聚性，硬度和可塑性的组合特性，并且起到保持颗粒的球形度的作用。

用任何方法制备的丸粒的圆度都没有显着差异（p>0.155）。

这些上述发现表明药物的造粒过程采用筛分滚圆法同样有效。

在pH6.8下45分钟内F21S-S的释放速率为84.12％（表7）。

F21S-S含有2.6％PEG6000，由于PEG是亲水性载体性质，表现出较高的溶解速率。

已经报道了使用月桂基硫酸钠的可增加水不溶性药物的体外溶出介质中的溶解（Crisen等人，1997;Wong等人，2006;Prajapati等人，2007）。

在三种包衣增重中，17.5％的包衣增重衣显示制备的在微丸在药物释放方面是合适的。

表8比较了通过筛分-滚圆（F21S-S）和挤出-滚圆（F21E-S）制备的奥美拉唑包被的微丸的物理特性。

通过筛分挤出-滚圆制备和包衣后的获得微丸的粒度范围（0.80-1.25mm）的百分比分别为79.75％和81.34％，差异显著（p=0.004）。

微丸粒度的这种差异可能是由于通过挤出-滚圆制备的微丸包衣平滑，滚圆效果更好。

通过筛分-滚圆和挤出-滚圆制备的丸的平均直径分别为1.06mm和1.05mm（p>0.05）。

图3：

在0.01NHCl，pH1和磷酸盐缓冲液中奥美拉唑释放曲线，包衣的微丸F21S-S（通过筛分-滚圆制备）和F21E-S（通过挤出-滚圆制备）的H6.8。

平均。

±SD，N=6。

通过筛分-滚圆（0.17％）制备的包衣的奥美拉唑微丸的脆碎性较高，但通过挤出-滚圆（0.15％）制备的在规格范围内微丸的脆碎性并不是特别显著。

由于使用Kollicoat30DP进行包衣，从而改善了脆碎度，如比未包衣丸粒的值低。

根据Hellen等人（1993）报道，脆碎性值低于1.7％的微丸机械性能被认为是可接受的。

因此，通过两种方法制备的微丸都具有良好的机械性能。

为了从技术上确定填充重量的目的，对于填充到有的固定容积的剂型中，如硬壳胶囊中，对颗粒密度的评估这是至关重要的。

与通过两种方法制备的未包衣小丸相比，通过筛分-滚圆和挤出-滚圆过程制备的包衣小丸的振实密度稍高，并且在通过筛分-滚圆制备的包衣微丸的中微丸振实密度更高。

图4：

在0.01NHCl，pH1和磷酸盐缓冲液中释放奥美拉唑，pH6.8，来自包衣的微丸F21S-S（通过筛分-滚圆制备）和参考制剂（Zimor）。

平均值±SD，N=6。

尽管与包衣的F21S-S相比，微丸包衣的F21E-S的休止角不同（p=0.008），但是由于两种方法制备的两种制剂，包衣微丸的流速是相似的（p=