CDE0725共性问题解答.docx
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CDE0725共性问题解答
发布日期：
20120725
栏 目：
问 题：
化药共性问题解答——临床
问题一：
一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？
答：
说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。
建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。
问题二：
某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？
答：
目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。
对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。
问题三：
化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：
①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？
②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？
如果做如何设计？
需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？
对照药能用本公司相同配方的单药吗？
③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？
答：
鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
问题四：
正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
答：
作为创新药物，有时需要反复探索临床合理的剂量；特别是特殊剂型和口服一些制剂，还需考虑处方工艺对制剂的影响。
建议参照前期研究结果申报系列规格，便于临床探索和上市后临床使用；最终依据临床研究结果确定合理规格。
问题五：
某治疗药物的Ⅲ期国际多中心临床试验中，需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物（如钙剂），为保证各个中心的一致性，拟计划使用国外同一家公司生产基础药物，但该产品没有在中国注册上市，是否可行？
如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂，在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物（如钙剂），中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问（不同的钙剂来源是否影响试验结果）？
答：
作为对照药，应选择在当地获得批准上市，并有充分安全有效性数据的药品，这样才能起到对照药的作用。
本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物；作为基础治疗其活性成分含量应相同（如以钙计算的量最好基本一致），这样在整合多国家完成的临床试验数据时，可尽量减少由于基础药物（如钙剂量）的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。
问题六：
某获得临床批件的3.1类药物，在日本和欧盟均是以“孤儿药”获得上市的。
像这类治疗罕见病的新药，在国内进行临床试验是否可以减少病例数？
答：
按照现行《药品注册管理办法》中附件2的要求，应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。
如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病，且该药上市确能符合尚未满足的临床需求，对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。
此类药物须具体问题具体分析。
问题七：
某过国内外早期上市的精神类药物，有多个适应症且临床初始（如诱导期）需要逐渐递增用药（滴定给药），国内外批准的规格有所不同。
是否可申请过国外未上市的小规格？
国外主流规格在国内未销售，也不符合国内初始使用剂量，能否申请？
需要做哪些临床研究？
答：
根据“SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求”，不批准低于成人单次用药的剂量；但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。
如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异，还需事先甄别后确定合理的规格。
某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药（滴定给药），可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。
临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。
问题八：
化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验？
还是需要进行至少100对的临床试验？
或者有别的要求？
答：
请参照现行《药品注册管理办法》中附件2第五部分临床试验要求。
对于注册分类5的脂质体/微球/微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验；对于注册分类6的特殊剂型注射液，需要用工艺和标准控制药品质量，应当与原研对照进行至少100对的临床试验。
问题九：
①某进口缓控释片，据其释药机制可以分半片服用；国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似，但溶出速度比一整片的快很多，已超出溶出限度，请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验？
②此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处，也与FDA批准的说明书有差异，国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草？
答：
注册分类6是仿制原研产品，通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较，从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性，并具有可替换性。
因此，该品作为特殊口服剂型，可以采用半片和整片两种用法用量，需要分别证明与原研产品在服用半片和1片的生物等效性。
关于进口品国内外说明书的描述差异，需具体分析产生差异的原因。
原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容，我国进口的原研产品说明书应实时更新。
问题十：
①请问现在对于新药（包括中药和化药）申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期？
若分期批准，是否与提交的资料充分程度相关？
②若未分期批准临床，是否还需要分阶段申报（即每期临床试验结束后补充申请）？
例如，已获临床批件化药1.5类的品种目前已完成Ⅱ期临床试验，是否必须申报？
答：
①SFDA采取分期批准临床试验，是对某些创新药进行风险控制的方法和手段；因此，针对具体品种，是否采用分阶段批准，取决于该品种的特性和目前整体对临床试验实施中风险控制的能力，而不仅仅是申报资料的充分程度；当然，提供研究的资料充分，提示对在研药物特性了解的深入，有助于制定合理的风险控制措施。
②已经获得临床批件的品种，如果批件中没有分阶段批准也没有要求分期申报，则不需要申报，按批件中的要求逐步进行即可；针对创新药，如果企业或SFDA根据前期研究资料认为有必要进行沟通，依据中心《药品技术审评原则和程序》和《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》的相关规定，采用双向预约式沟通交流的形式，基于问题和有组织的进行有效的沟通交流，提高决策的质量和效率。
问题十一：
国外公司申请某药物X在中国及相关地区进行国际多中心临床研究，假使获得批准期间，国内企业对药物X进行开发，同时验证国内外生产的两个药物具有一致性，随后作为1.1类新药来申请，同时附上之前获批的国际多中心临床研究报告作为减免临床的依据，是否可行？
答：
如果完成的国际多中心临床研究的药物X在原产国获得批准上市，对整体临床研究结果认可，同时中国受试者部分的临床结果也符合我国法规的技术要求可作为进口注册的数据支持；如仅在中国作为1.1类新药申报（国外未上市），须充分评估前期国外的研究水平和数据质量，要有充分证据支持包括国际多中心临床试验在内的所有研究结果的科学可信，还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则，无法支持1.1类新药减免临床。
问题十二：
某进口注册药物在国内进行药代动力学研究，其生物分析在国外进行，方法为放射免疫法，称无法提供图谱。
拟提供以下资料是否可以接受？
①国外进行该试验的GLP声明（不知GLP是否要求公正？
）②该分析方法的验证报告。
答：
首先，要明确能否充分阐明某药物在国内无法进行药代研究生物分析的理由并提供依据，须评估是否合理；原则上在我国申报，需遵守主权国家所有相关法规，并符合所有相关技术指南的要求。
药代研究需按照现行法规和指导原则的要求提供所有受试者图谱，包括方法学研究和验证的报告；还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则不予认可。
对我国受试者的生物样本输运到国外进行检测的问题，需要慎重考虑。
问题十三：
临床试验过程中，受试者怀孕应如何汇报？
应如何处理？
答：
临床试验过程中，一旦发现受试者怀孕，应按GCP要求中有关汇报程序进行汇报。
同时，应立刻中止该受试者继续试验，研究者应根据药物的安全性特点，给予受试者必要的医学建议、指导和治疗，并进一步随访。
问题十四：
国产药品如考虑出口国外，其开展国际多中心临床试验是否可行？
试验样本量的要求？
答：
对于考虑今后将出口国外的国产药物可以考虑国际多中心临床试验申请。
试验样本量应根据试验目的设计，样本量计算需符合统计学要求，同时，兼顾其他地区、国家的相关注册法规及技术要求。
15.问：
注册分类3的品种，其原研产品国外关键性临床试验采用的是非劣效的临床试验设计，但临床试验结果为优效。
则，国内验证性临床试验设计应考虑非劣效还是优效设计？
验证性临床试验原则上建议考虑与原研品关键性临床试验设计基本一致（前提：
国外关键性临床试验设计需符合当前技术要求和科学认知），以利于后续对结果的桥接评价。
对于问题中所述情况，可根据申请人研究的目的，进行判断和选择。
问题十五：
审评如何看待以下情况：
治疗眩晕急性期药物临床试验结果中，不同基础疾病患者疗效不同；同时，低、中、高剂量组在相同基础疾病患者中未显示出量效关系；试验总体结论为阴性结果。
答：
对于上述情况的出现，申请人和研究者应首先反思试验设计的科学性，将不同基础疾病导致的眩晕一并入组试验是否合理，试验药物作用机制是否支持此种入组设计？
其次，研究结果显示，在不同基础疾病下，均缺乏剂量效应关系，故得出阴性结果的可能性是有一定基础的。
当然，提供的信息不全面，难以进行更多分析。
问题十六：
药代中同组明显异常情况可否在统计时剔除？
答：
原则上，没有合理的原因不可剔除任何数据。
如果特殊现象产生的机理清楚，试验采样点设计合理，理由充分，可以考虑不参与结果统计，但必须分析异常情况产生的原因。
问题十七：
国际多中心临床试验中对照用药或者联合用药是否可以选择国外原研企业产品（该产品在中国没有上市，但已有大量的仿制品上市）。
答：
此类现象涉及技术和法规两个方面的问题，影响因素较为复杂。
原则上，临床试验用药应为在中国上市的安全有效的药物。
对于一些特殊情况可具体问题具体分析。
问题十八：
对于拟在说明书中增加生理盐水/5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应开展哪些研究？
答：
如拟在说明书中增加生理盐水或5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应首先开展配伍稳定性研究、配伍相互作用研究、相容性试验等，并提供相关数据以支持说明书相应修订。
问题十九：
扶素生物关于西夫韦肽项目Ⅲ期临床申请补充意见
答：
审评已对提供的相关意见予以考虑和讨论，目前该品种已通过审评，建议批准其开展III期临床试验。
问题二十：
国际多中心临床试验报告如何提交？
答：
此类问题涉及临床试验过程管理问题，建议管理部门研处。
问题二十一：
对于半衰期特别短的药物，开展药代动力学研究较困难，可能申请减免？
（半衰期只有5min左右，国外说明书中仅有这一个药动学指标有数据）
答：
临床药代动力学研究目的是通过临床研究药物的处置过程，为临床制定合理用药方案、个体化药物治疗提供科学依据。
在尽可能的情况下应该提供药物的临床药代动力学信息。
即使半衰期短，还需考虑其是否存在活性代谢产物？
是否检测仪器灵敏度不够？
临床是否需采用持续静脉滴注的方式给药？
等等。
由于所提问题的背景信息不充分，所以无法提出具体答复。
如果目前条件下无法进行人体药代动力学研究，可以采用患者通过PD动力学研究进行弥补，但是要特别关注效应指标的合理性。
问题二十二：
采用原位凝胶技术研制的阿奇霉素滴眼液按化药3.3类申报临床，是否可以免做药代动力学试验？
答：
国外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite?
为给药系统，该给药系统可使滴眼液在滴入眼内后保持活性物质与眼部持久接触；同时可以减少阿奇霉素在水中的不稳定性。
因此，该产品制剂尤其特殊性。
研发时应首先进行药学质量一致性对比研究，关注相关药学研究能否确认其质量一致性，如能确认，则可进一步讨论能否减免或开展哪些药代研究。
否则，建议探索适宜的局部药代方法学并进行相关研究。
问题二十三：
（盐酸）左氧氟沙星修订说明书，统一适应症及用法用量相关问题
答：
目前，中心已就国内940多家企业的左氧氟沙星说明书进行整理，并形成了统一的说明书版本，待发布。
问题二十四：
细胞毒性药物的药代动力学试验一般于II期试验考虑同一批受试者，如受试者属于未成年人，需要检测的成分又较一般试验的采血体积大，是否可以考虑采样点设计与药代动力学指导原则不一（要求除0点外，至少12个采样点。
而该项目国外文献仅采了7个点）？
答：
对于儿童患者，该人群具有特殊性，可以考虑采用群体药代动力学的方法进行研究，采用稀疏采样设计，可以减少伦理方面的问题。
问题二十五：
短半衰期但给药间隔大的药物，有无必要进行连续给药药代研究？
答：
提供的背景信息不详，需要具体情况具体分析。
建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》。
问题二十六：
药代动力学试验-药物相互作用影响因为周期较长，可否如等效试验一样选择男性受试者，以避免女性受试者生理周期造成的影响？
是否可以不要考察代谢物？
是否如等效试验一样必须考虑到饮食影响对比试验？
选择参比制剂时，如某一个组分的原研为国外制剂，但属于控释剂型，这种情况下可否考虑国内产品的普通剂型为参比？
答：
适应症、药物特点等背景信息不详，需要具体情况具体分析。
建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》
问题二十七：
拟开展一个抗高血压进口药物的生物等效性试验，进口药有两个规格（10mg，20mg），国内有原研参比品（10mg）。
按照要求（不同处方比例），我们要同时开展两个规格的BE试验。
那么，可否采用三交叉来进行，受试1（10mg*2）、受试2（20mg）、参比（10mg*2）。
还是必需两个规格分开开展BE?
答：
两种设计方式均可行。
但由于设计不同，试验所需时间、样本数、试验管理要求等有差别，故申请人可以根据自己的侧重进行选择。
问题二十八：
关于含有氨溴索的抗生素复方制剂临床试验设计的咨询抗生素+祛痰药组成的复方制剂适用人群范围有限，且不利于临床灵活调整用药，并可能带来不必要的滥用，因此目前不主张此类复方制剂的研发。
建议慎重开发。
答：
如仍坚持开发，则应结合本品研发目的、临床研究批件要求、相关指导性意见进行设计。
问题二十九：
我公司在2010年6月申报硝苯地平缓释片（Ⅰ）生产批件，现发现当时做生物等效时对照药品为云南省玉溪望子隆生物制药有限公司生产的硝苯地平缓释片（Ⅰ）；不是原研厂家生产，因为当时做临床时没有原研的硬性要求。
请问现在我们该如何办？
能否允许我公司重新用原研厂家的产品做对照再做一次临床生物等效试验？
答：
能否重新开展临床试验需根据目前该品种的审评状态考虑，如已结束审评，则不能重新开展。
问题三十：
我公司已有1％药品在中国获得批准，现拟申报2％这一规格，该规格国内已有厂家获得批准。
我公司1％和2％的用法用量一致，仅主成份不同。
关于临床方面的资料，我们需要提供哪些呢？
提供国内外上市的数据以及有关不良反应的数据资料，还需要提供哪些呢？
答：
请参考注册管理办法相关规定提供临床试验资料。
问题三十一：
临床试验要分期审批吗？
临床批件上只写了批准临床，我们做完一期或二期后，需要将相关资料递交CDE审评合格后，才能继续往下做吗？
答：
新药临床试验是否采用分期批准的方式，与药物前期研究结果提示的安全有效性信息有关。
对于相关信息提示可能存在较大安全性担忧的品种，作为一种风险控制的手段，多采用分期批准临床的管理方式。
对于其它情况，目前中心已建立了新药临床试验过程中的沟通交流平台，申请人可依据对前期临床试验结果的分析，考虑是否需要与中心相关审评人员进行沟通。
发布日期：
20120725
栏 目：
问 题：
化药共性问题解答——药学
仿制药相关解答
问题一：
我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？
答：
从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：
我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？
答：
原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。
此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。
问题三：
关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？
答：
药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。
在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。
如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。
对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。
在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验方法。
一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。
当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。
在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。
应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。
问题四：
如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。
答：
在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。
采用相似因子（f2）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，如：
溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。
当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15min内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子（f2）比较。
不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。
问题五：
某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。
比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参比制剂？
同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？
答：
仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。
如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。
在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。
问题六：
对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：
需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。
请问：
长期稳定性研究需要做多长时间？
也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？
答：
目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：
如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。
如果仅对
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