他汀类药物调脂外作用在临床应用探究进展.docx

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他汀类药物调脂外作用在临床应用探究进展

他汀类药物调脂外作用在临床应用的研究进展

【摘要】心血管疾病（cvd）一直是全球第一大死亡原因。

已经有大量证据证实无论是在一级还是二级预防方面，他汀类药物都可以降低冠心病（chd）和脑卒中的发病率和死亡率。

这些证据还显示出他汀类药物还可以使其他高危的心血管疾病获益，如糖尿病、慢性肾病、慢性心功能衰竭、心律失常和外周血管疾病。

目前所有心血管疾病的指南都推荐对无禁忌证的患者给予他汀治疗。

本文综述了他汀类药物调脂外作用在临床应用的研究进展。

【关键词】心血管疾病；他汀类；冠心病

中图分类号r972文献标识码a文章编号1674—6805（2012）28—0149—05

心血管疾病（cvd）是全球的头号杀手，每年近30%的人死于心血管疾病[1]。

在美国，超过三分之一的人患有一种或更多的cvd。

在美国据估计每年有超过一百万人患急性冠心病事件。

脑卒中是因心血管疾病死亡第二大疾病，每年超过60万人被确诊为脑卒中[2]。

其他形式的心血管疾病也相当普遍。

大约有500万美国人患有心脏衰竭（hf），800万美国人患有外周血管疾病（pvd）。

糖尿病，这一心血管疾病的主要危险因素，冠心病等危症折磨着大约550万美国人。

血脂异常是心血管疾病的主要危险因素，在冠心病和脑卒中的一级预防和二级预防中，降胆固醇治疗已经取得了很大的效果。

因此，以hmg辅酶a抑制剂（他汀）为主降脂治疗已成为治疗指南的重心。

越来越多的数据证实，他汀类药物还可以使其他的心血管疾病获益，如心衰（hf）、pvd和慢性肾脏病（ckd）。

此外，他汀类药物也已经成为糖尿病这一主要的cvd危险因素和冠心病等危症的标准化治疗中不可缺少的一部分[3]。

虽然心血管疾病负担仍然很高，但其死亡率一直呈下降趋势，这在很大程度上归因为循证医学，特别是降低危险因素的策略，包括他汀类药物的使用。

尽管他汀类药物的益处已经很明确，但是仍有相当比例的患心血管疾病高危患者没有进行调脂治疗或停止使用他汀类药物。

无论是患者还是医生，对于指南依从性的提高都可以进一步降低因cvd所致的影响公众健康和医疗负担的危害。

1血脂、cvd危险因素和他汀类药物

现代动脉粥样硬化的概念强调的是脂蛋白在动脉粥样硬化斑块形成过程中的作用。

其始动机制是低密度脂蛋白胆固醇（ldl）侵入到在功能异常的血管内皮中。

血管壁中的氧化低密度脂蛋白被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。

这一过程进一步刺激脂质沉积，激化炎症级联反应，导致动脉粥样硬化斑块的形成。

另一方面，高密度脂蛋白胆固醇（hdl）促进胆固醇从富含脂质的巨噬细胞中转运出来，并具有抗炎作用，从而抑制动脉粥样硬化的进展，使动脉粥样硬化斑块消退[4]。

不管在什么情况下，ldl水平异常增高或hdl水平降低，动脉粥样硬化的进程就会加快，心血管疾病的风险也会增加。

他汀类药物发挥其降低ldl的效果，主要是通过抑制hmg—coa还原酶，该酶是介导胆固醇的合成的第一步骤甲羟戊酸合成的关键酶。

这类药物也可以轻度降低甘油三酯水平，可能是通过抑制其在肝脏中合成和增强脂肪细胞中脂蛋白脂酶的活性[5]。

他汀类药物还可以中度升高hdl。

另外，他汀类的降脂外的特性也有助于动脉粥样硬化斑块的消退，包括抑制炎症反应，改善血管内皮功能以及抗凝作用[6]。

最早上市的他汀类药物是洛伐他汀，1987年开始在临床使用。

此后，其他几个药物也相继上市。

临床数据显示古老的他汀类药物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀）可以使低密度脂蛋白降低25%～39%，甘油三酯降低8%～12%，以及使高密度脂蛋白增加6%～8%。

此后生产出的更强效的药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）可以是血脂降到更低的程度（降低ldl的程度可高达55%，降甘油三酯可达20%，高密度脂蛋白可增加10%）[7]。

2他汀与冠心病的预防

2.1一级预防

由于动脉粥样硬化的早期即有脂蛋白的参与，所以在理论上讲，有动脉粥样硬化危险因素而未发病的患者就开始用他汀治疗可以避免chd的发生。

woscops研究[8]（westofscotlandcoronarypreventionstudy）和最近的mega实验[9]都证实对胆固醇水平增高，但没有mi或脑卒中病史的患者给予他汀治疗可以预防chd的发生。

这两个研究合计总样本量超过14500例，经过5年的随访，都证实普伐他汀可以降低mi的发生（woscops研究为31%，mega研究是48%）和死亡率（woscops研究为32%，mega研究是28%）。

jupiter研究[10]发现，在近18000例胆固醇水平正常而c反应蛋白增高的健康人群中给予瑞舒伐他汀治疗可以降低心肌梗死的发生达54%，并使死亡率降低20%。

降脂治疗的指南[11]在jupiter研究完成前就已经颁布，所以对于低危的患者进行chd的一级预防，ldl>190mg/dl时开始他汀治疗。

对于有2个或更多的危险因素的患者ldl>160mg/dl时开始药物治疗。

2.2二级预防

虽然对于健康的个体是否应该应用他汀进行chd的一级预防的争论仍在继续，但是他汀对于进一步预防冠心病事件的作用是不容置疑的，并且已经彻底改变了冠心病患者的治疗策略，4s研究[12]（thescandinaviansimvastatinsurvivalstudy）第一个证实了这一点。

在此研究中，共入组了4444例患有chd的患者给予辛伐他汀长期治疗，结果显示可以明显降低死亡率达30%，减少冠状动脉事件34%。

紧接着是care实验[13]（thecholesterolandrecurrentevents），共入组了4000例陈旧性mi的患者，证实普伐他汀降低chd事件24%。

大剂量的他汀治疗可以显著的降低冠心病患者的ldl水平和动脉粥样硬化进展的程度。

tnt实验证实这种获益在ldl水平正常的患者也可以看到。

这个实验共入组了超过10000例患有chd并且ldl<130mg/dl的患者，大剂量的阿托伐他汀在预防chd时间复发方面明显优于低剂量组[14]。

一个涉及70000例chd患者，共25个实验的荟萃研究发现，无论开始治疗时血脂的程度，他汀类药物治疗可以使心血管事件降低25%，总死亡率降低16%，包括那些低密度脂蛋白基线水平低于100mg/dl的患者[15]。

3他汀与脑血管疾病

他汀类药物除了可以使冠心病的风险大大降低，有很多证据也证实他汀类药物对脑卒中一级预防治疗中的优势。

sparcl研究[16]是第一个前瞻性探讨他汀类药物对脑卒中/tia二级预防的试验，认为他汀类药物（阿托伐他汀80mg/d）在无冠心病的缺血性脑血管病/tia患者中具有预防卒中复发的作用，但还没有他汀类药物能降低没有冠心病的一般人群脑卒中发生危险的作用。

他汀类药物在缺血性卒中和tia预防的中国专家共识（草案）认为：

他汀类药物是卒中一级预防和二级预防降脂治疗中的主要药物，他汀类药物预防缺血性卒中获益的趋势与预防冠心病事件获益的趋势一致。

lipid、care和woscops三个实验，共涉及20000例chd患者，其汇总数据显示普伐他汀治疗是减少了22%脑中风的危险[17]。

tnt实验表明，与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量阿托伐他汀可以减少25%致命和非致命性脑中风发生率[14]。

指南建议对于脑血管疾病的一级预防降脂目标和他汀类药物开始治疗的血脂水平与chd一致。

强烈建议对患有脑中风或tia合并冠心病的患者应使ldl降至100mg/dl以下，对于有多种危险因素的患者应降至70mg/dl以下。

对没有合并chd和高脂血症的脑中风或tia患者给予他汀类药物治疗以预防心血管事件的发生是合理的[18]。

4他汀与心力衰竭

对降脂治疗的这些临床试验进行回顾性分析显示，他汀类药物可以使心衰的患者获益。

最早显示出这样效果的临床数据来自于对4s试验的后期分析，对于患有冠心病，但没有心衰症状的患者，辛伐他汀与安慰剂相比可以降低心衰症状发生率。

对已有心衰症状的患者，他汀类药物治疗可以使死亡率减少19%[19]。

tnt试验也证实在10000例患有稳定性冠心病的患者中使用大剂量的他汀类药物（阿托伐他汀，80mg/d）治疗可以使这些患者因心衰住院率降低26%，对于既往有心衰病史的患者可以降低住院率达41%[14]。

但是，一些大型的前瞻性的随机试验并没有证实这一点。

例如，corona试验共入组了5000例患有缺血性心衰的老年病例，没有发现使用瑞舒伐他汀可以减少心血管事件发生的危险[20]。

gissi—hf试验[21]通过对4500例患有缺血性或非缺血性心衰患者的数据进行分析也未发现瑞舒伐他汀可以改善心血管病的终点。

因为缺乏确凿的证据，所以现有的心衰治疗指南并没有强调他汀类药物的作用。

但是，所有的指南都推荐合并有心血管疾病（如高脂血症、糖尿病和冠心病）的心衰患者血脂要达标。

5他汀与心律失常

目前已有很多试验证实他汀类药物可以减少室性心律失常及房颤的发生。

madit—ⅱ数据显示，对于已患有冠心病和缺血性心衰的患者，经常服用他汀类药物可以使室性心律失常和心源性死亡降低35%[22]。

另一方面，对于非缺血性心肌病的患者，definite试验一个亚组数据显示他汀类药物可以使除颤器减少22%的非常规放电，因心律失常引起的猝死降低84%[23]。

hanna等[24]观察25268例左室射血分数低于40%的患者，结果表明接受他汀类药物治疗的患者房颤发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者。

并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂。

该研究还证实他汀类药物的抗心律失常作用独立于其降脂效应之外。

6他汀与外周血管疾病

hps研究是最早证实他汀类药物治疗可以使外周血管疾病（pvd）的患者获益的试验。

在此试验中，共入组了6700多例患有pvd的患者，使用辛伐他汀治疗中可以使cvd事件减少22%，非冠状动脉血运重建减少20%，而且这种获益与基线胆固醇水平无关[25]。

一些小样本，非随机研究也表明，对患有pvd的患者给予他汀类药物可以明显地改善其行走的能力和整体腿部的功能[26]。

这些获益都被定义为他汀类药物的多样性效应，因为这些发现都与胆固醇的降低无关。

一部分小样本的随机试验，显示他汀类药物治疗可以改善pvd和间歇性跛行患者的整体行走能力，踝臂指数和跛行的症状。

短期（6个月）给予他汀类药物治疗可以使患者无痛行走距离平均增加90米，无症状运动时间增加1分钟[27]。

但是目前仍然缺乏大规模，多中心的随机试验来证实他汀类药物的这种效果。

由于pvd是冠心病等危症，所以现有的指南建议对所有患pvd的患者应给予他汀类药物治疗，以预防cvd事件，并且ldl应低于100mg/dl，高危的患者应低于70mg/dl[28]。

7他汀与糖尿病

在早期降脂治疗研究中认为，他汀类药物糖尿病患者的心血管事件减少。

通过对lipid、care和4s试验的荟萃分析发现，他汀类药物可以使糖尿病患者冠脉事件减少28%，脑卒中减少32%，而且与胆固醇的基线水平无关。

因此，他汀类药物对于合并糖尿病的cvd患者获益更大[29]。

hps研究直接证实了他汀类药物可以降低糖尿病患者cvd事件的发生率。

该研究共入组了约6000例患有糖尿病的患者，使用辛伐他汀治疗可以减少22%的冠脉事件和脑卒中，与是否合并cvd和基线ldl水平无关[25]。

cards试验[30]也证实了他汀类药物对于糖尿病患者进行cvd一级预防的有效性。

该实验共入组了约2800例糖尿病患者，这些患者的胆固醇水平均正常，且既往没有cvd病史。

试验结果显示阿托伐他汀可以使chd事件降低36%，脑卒中减少48%，死亡率降低27%。

目前的临床指南推荐糖尿病患者应给予他汀类药物治疗使ldl<100mg/dl。

对于已患有cvd的患者，不管血脂的基线水平如何，ldl应低于70mg/dl。

8他汀与慢性肾脏疾病（ckd）

在care试验[31]中，入组了1700例合并有轻度肾功能不全的冠心病患者，使用普伐他汀治疗可以使冠心病事件发生率减少28%。

但是，特别要提及他汀类药物并未能降低轻度慢性肾病患者中风的发病率。

患有中度ckd患者心血管事件发生率比肾功能正常或轻度异常的患者高50%。

最近一项涉及26个试验，超过25000例不需透析的ckd患者的荟萃研究显示他汀治疗可以明显降低死亡率，而没有增加不良事件的发生[32]。

但是，这些获益还不能推广至终末期ckd的患者。

aurora试验的研究结果显示瑞舒伐他汀尽管使ldl降低达43%，但对冠心病，卒中及死亡率没有明显的影响[33]。

这可能与终末期肾病的患者开始降脂治疗的时间太晚，已经无法改善其临床预后有关。

指南认为ckd的任何阶段均为冠心病等危症，并建议ckd患者ldl<100mg/dl。

如果ldl基线水平高于130mg/dl或终末期肾病（肾衰或临床指征为透析或肾移植的患者）就应该开始他汀治疗[34]。

大量的数据已经证实他汀类药物无论是一级预防还是二级预防都可以降低心血管疾病高危患者的发病率和死亡率。

各种指南都推荐在治疗冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性肾病心衰、pvd时使用他汀类药物。

然而，总体而言，他汀类药物治疗的依从性仍然不理想，这与患者、医师和经济因素都有关系。

为了使患者从这种药物中获得最大的益处，医护人员仍需要做大量的工作以改善其长期治疗的依从性。

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