NCCN子宫颈癌临床实践指南第一版解读完整版.docx

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NCCN子宫颈癌临床实践指南第一版解读完整版

2022NCCN子宫颈癌临床实践指南第一版解读（完整版）

子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症，严重威胁女性健康。

2021年10月26日，美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了“2022NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）”。

为使大家更好地了解新版指南，现对其进行简要解读。

指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌、腺鳞癌、腺癌以及小细胞神经内分泌癌。

1  新版指南主要更新

（1）持续性或复发转移子宫颈癌的监测方法为针对可疑部位进行影像学检查或选择性活检。

在此基础上新增：

可采用有效的或经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的基因组分析（CGP），如转移部位的组织活检难以获取可考虑血浆ctDNA检测进行CGP。

（2）子宫颈神经内分泌癌组织形态学上类似于肺神经内分泌癌。

子宫颈小细胞神经内分泌癌免疫组化通常表现为染色粒素、CD56、突触素呈阳性。

（3）影像学检查原则进行了较大修改：

FIGOⅠB1～ⅠB3期不保留生育功能的患者首选盆腔增强MRI评估局部病灶；首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI评估全身情况。

保留生育功能患者首选盆腔MRI评估局部病灶和肿瘤与子宫颈内口的距离；MRI有禁忌者可行经阴道超声检查进行评估。

全子宫切除术后意外发现的子宫颈癌患者，建议行颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT评估转移性疾病和盆腔MRI评估盆腔残留病灶。

Ⅱ～ⅣA期患者亦首选盆腔增强MRI评估局部病灶。

小细胞神经内分泌癌首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT+脑部MRI进行评估。

（4）复发转移性子宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌）一线联合治疗更新：

PD-L1阳性患者首选帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇±贝伐珠单抗或帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗方案（1类证据）；二线治疗药物新增纳武单抗用于PD-L1阳性患者（2A类证据）；其他药物新增Tisotumabvedotin-tftv（抗体药物偶联物）（2A类推荐）。

2 手术分期

采用2018国际妇产科联盟（FIGO）手术分期，影像学和手术病理评估均纳入分期。

见表1。

3  手术原则

3.1  锥切和单纯子宫切除术（即筋膜外子宫切除术）  ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润保留生育功能者可行锥切，切除部分子宫颈及子宫颈管组织。

锥切切缘至少有3mm的阴性距离，切缘阴性是指无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变。

推荐冷刀锥切，切除深度至少为10mm，已生育者可增加到18～20mm。

如能达到足够的切缘，也可采用环形电切除术（LEEP）。

应尽量整块切除，保持标本的完整性。

切除组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。

位于子宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌，锥切应设计成一个窄长锥形，延伸至子宫颈内口以避免遗漏子宫颈管病变。

推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估是否残留病灶。

不保留生育功能者，经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯筋膜外子宫切除术。

ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者，保留生育功能者可行锥切加前哨淋巴结（SLN）显影。

不保留生育功能着按ⅠA2处理，行改良根治性子宫切除术+双侧盆腔淋巴结切除术（或SLN显影）。

3.2  根治性子宫切除术+双侧盆腔淋巴结切除术（或SLN显影）  是ⅠA2～ⅠB2及部分ⅠB3～ⅡA1期患者的首选治疗方法。

相比筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织，包括部分主韧带、宫骶韧带、阴道上段和盆腔淋巴结，必要时切除腹主动脉旁淋巴结。

根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路（1类）。

前瞻性随机对照试验表明，微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比，无病生存率（DFS）和总体生存率（OS）较低。

此外，最近的2项研究还表明，对于ⅠA2～ⅠB1期子宫颈癌，微创根治性子宫切除术与开腹手术相比OS更低。

QM分型描述了三维（3D）切除程度和神经保留情况（无更新，详见本刊2020年第36卷第2期132页表1）。

3.3  腹主动脉淋巴结切除  通常限于肠系膜下动脉（IMA）的水平。

可根据临床和影像学结果调整手术范围。

主动脉旁淋巴结受累与原发肿瘤＞2cm、髂总淋巴结转移密切相关。

GOG85、GOG120和GOG165研究的结果数据分析显示，对腹主动脉旁淋巴结阳性的患者来说，手术分期比影像学分期的预后更好。

有研究提示，在主动脉旁淋巴结受累患者中，将放射野延伸至主动脉旁区域有益，尤其是对于小的淋巴结转移的患者。

比较手术分期和影像学分期评估主动脉旁淋巴结受累的临床研究正在进行。

专家组建议对≥ⅠB1期患者进行主动脉旁淋巴结切除。

3.4  根治性子宫颈切除术  适用于ⅠA2～ⅠB1保留生育功能者。

经阴道广泛子宫颈切除+腹腔镜下淋巴结切除（SLN显影）适用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。

宫旁和阴道上段的切除范围同B型根治性子宫切除术，但保留子宫体。

已报道有300多例妊娠，中孕期流产率为10%，72%的患者可维持到孕37周或以上。

经腹根治性子宫颈切除术与经阴道途径相比能切除更多的宫旁组织，适用于部分ⅠB1～ⅠB2期患者，手术范围类似C型根治性子宫切除术。

3.5  ⅡB期及以上的晚期病例  通常不采用手术治疗。

大多数美国的晚期患者采用放化疗。

在有些国家，部分ⅡB期病例可能首选根治性子宫切除术或新辅助化疗后进行根治性子宫切除术。

3.6  放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者  采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能。

术前需明确是否存在远处转移。

如复发局限于盆腔，可进行手术探查。

未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。

根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。

若有足够的手术切缘，可保留盆底肌肉和肛门括约肌。

盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围无更新（详见本刊2020年第36卷第2期133页表2）。

盆腔器官廓清术很少用于初治，仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病，已接受过盆腔放疗或局部晚期子宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。

3.7  SLN显影  该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期子宫颈癌患者手术程序中。

前瞻性研究结果支持在早期子宫颈癌患者中检测SLN的可行性，并建议在大部分早期病例中可安全地避免系统的盆腔淋巴结切除。

尽管SLN显影可用于病灶直径达4cm的患者，但肿瘤直径＜2cm时的检测率和显影效果最好。

操作时可直接在子宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99Tc。

通过注射吲哚菁绿（ICG）者用荧光摄像头显影；注射99Tc者使用γ探测器探测；注射染料者直接肉眼观察，从而在术中识别SLN。

SLN通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。

SLN通常由病理学家进行超分期，从而可以更高程度地检测可能会改变术后处理的微转移。

关键技术是严格按照以下检测流程：

切除所有显影的淋巴结（这些淋巴结如HE染色无转移，病理专家需采用更高级的检测技术）→切除任何可疑淋巴结（不论有无显影）→一侧没有显影淋巴结时，切除该侧淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。

这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。

Meta分析结果显示，SLN检测率为89%～92%，灵敏度为89%～90%。

Ⅲ期临床试验表明，采用ICG能识别出比蓝色染料更多的SLN（总体和双侧）。

4 放射治疗原则

放疗是局部晚期或不能耐受手术者的最佳治疗方法以及根治性子宫切除术后的辅助治疗方法。

4.1  一般原则  CT为基础的治疗计划和适形挡块是盆腔外照射（EBRT）的标准。

MRI是判断晚期肿瘤患者软组织和宫旁浸润最好的方法。

PET则有助于确定淋巴结转移范围和术后是否有异常淋巴结。

放疗范围包括已知及可疑肿瘤侵犯的部位。

EBRT是作用于有或无腹主动脉旁区域侵犯的盆腔区域。

近距离放疗是所有不适合手术的原发子宫颈癌患者根治性放疗中的关键部分，通过腔内±组织间插植的方式实施。

对于大多数接受EBRT的患者，放疗期间予同期含铂方案化疗，8周内完成治疗者效果最佳。

4.2  一般治疗信息  靶体积：

适形放疗中已定义了关于大体肿瘤体积（GTV）、临床靶体积（CTV）、计划靶体积（PTV）、危及器官（OARs）、内部器官运动、剂量-体积直方图（DVH）等用于适形放疗，特别是调强放疗（IMRT）中。

特别注意细节和可重复性（包括考虑靶区和正常组织定义、病人和内部器官运动、软组织变形以及严格的剂量学和物理质量保证），这些对于正确地实施IMRT和相关的高度适形技术是必要的。

常规的图像引导（如CBCT），应该用于每天判断内部软组织运动。

EBRT的范围应该包括大体肿瘤（如果有）、宫旁、宫骶韧带以及距大体肿瘤足够的阴道范围（至少3cm）、骶前淋巴结以及其他危险的淋巴结区域。

对于手术及放射影像淋巴结阴性的患者，照射范围应该包括全部髂外、髂内、闭孔和骶前淋巴结区域。

对于更高危淋巴结转移的患者（大肿瘤；可疑或确定为低位真骨盆区域淋巴结），靶区需延伸到包括髂总淋巴结区域。

对于确定为髂总和（或）腹主动脉旁区域淋巴结转移的患者，建议盆腔扩大野和腹主动脉旁淋巴结区域照射，直到肾血管水平，或者根据累及的淋巴结范围向头侧扩展。

对于侵犯阴道下1/3的患者，放疗区域需要包括双侧腹股沟淋巴结区域。

EBRT运用多个适形照射野或者容积调强技术实施，如IMRT/VMAT/Tomotherapy。

IMRT有助于减少术后照射区域和必要时照射腹主动脉旁淋巴结区域时减少肠道等OARs的剂量。

这些技术在需要更高剂量治疗阳性淋巴结时也有价值。

但是适形外照射技术（如IMRT或者SBRT）不能常规作为有完整子宫患者的中心病变的近距离放疗的替代治疗。

在完成初始EBRT后，对于有宫旁侵犯/盆壁侵犯的选择性的病例可宫旁照射增加5~10Gy。

IMRT可同时给予大的阳性淋巴结更高的剂量，而对微浸润给予更低的剂量，称同时补量（SIB）。

运用IMRT结合SIB可在更短时间内给予大的阳性淋巴结更高的剂量，同时避开正常组织。

依据靶区及OARs的体积，一个SIB靶区可加量至约2.1～2.2Gy/次。

有时额外的外照射推量非常必要。

淋巴结靶区剂量可通过外照射加量至54～63Gy，但需要特别注意近距离放疗对靶区的贡献，以及慎重考虑邻近OARs剂量。

立体定向放射治疗（SBRT）是一种EBRT以1～5次实施非常高剂量照射的方式，可用于独立的转移灶及再照射区域内局限性的病变。

4.3  放疗剂量  覆盖微小淋巴结病变的剂量需要外照射剂量约40～45Gy（每天按传统分割1.8～2.0Gy，可能IMRT方式时SIB），可给予未切除的局限性的大的淋巴结病变予高度适形的推量10～20Gy，但需考虑阴道近距离放疗对这部分的剂量贡献。

对于多数接受EBRT的患者，在放疗期间需给予同期含铂方案化疗。

4.4  初治病例的根治性放疗  有完整子宫的患者（如未手术），原发肿瘤及有转移风险的区域淋巴结通常给予根治性EBRT至大约45Gy（40～50Gy）。

外照射的体积要根据手术分期或者影像学分期淋巴结的状况来决定。

接着用近距离照射推量原发子宫颈肿瘤，用图像引导（首选）推量30～40Gy或者至A点［低剂量率（LDR）相当的剂量］，使小肿瘤的A点总剂量达到80Gy或者大肿瘤的A点≥85Gy（根据指南中建议）。

对于非常小的肿瘤（医学上可手术ⅠA1或ⅠA2期），等效剂量（EQD2）D90的剂量可考虑为75～80Gy。

大体上不可切除的淋巴结可通过高度适形的（或者减少体积的）外照射予推量10~15Gy。

对于图像引导的盆腔外照射时使用更高剂量必须注意避开OARs或者严格限制其剂量。

4.5  子宫切除术后的辅助放疗  子宫切除术后病理发现1个或更多危险因素时需补充放疗。

放射野至少需包括阴道断端上3～4cm、宫旁组织和直接的淋巴结引流区（如髂内、外淋巴结区、闭孔和骶前）。

如确定有淋巴结转移时，放射野的上界还需要相应延伸。

通常建议常规分割的45～50Gy，对于未切除的大淋巴结应该用高度适