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dd肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展

肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展

陈茂伟,吴继周

（广西医科大学第一附属医院感染性疾病科,南宁530021

收稿日期:

2009-05-19　　

资金项目:

广西科学基金项目（桂科青0832033,广西医科大学博士启动基金项目（308050

作者简介:

陈茂伟（1971-,男,瑶族,医学博士,副教授,主要从事慢性肝病诊治的相关研究。

通讯作者:

吴继周,Email:

chenmaowei2008@。

　　【中图分类号】R57512　　　【文献标识码】A　　　【文章编号】1001-5256（200906-0464-04　　肝纤维化是反复长期肝损伤过程中细胞外基质过量沉积及异常分布的结果,最终可导致肝硬化的发生,如得到及时治疗,肝纤维化及部份早期肝硬化可得到逆转。

因此,及时准确地评估肝纤维化程度,对慢性肝病的治疗及预后有重要意义。

在肝纤维化的发生与发展过程中,机体中许多血清学指标的变化可用于肝纤维化的诊断,但目前仍未发现用于肝纤维化诊断的理想血清学单项指标。

近年来,联合应用多项指标诊断与评价肝纤维化,建立肝纤维化无创性综合指标诊断模型成为当前肝纤维化诊断的研究热点。

为更好地理解和应用这些诊断模型,本文对目前报道的主要诊断模型的建模基础、计算方法等做一系统介绍。

无创性综合指标诊断模型是通过测定多种临床相关指标,然后计算肝纤维化分数的一种诊断肝纤维化的方法。

在迄今建立的各种综合指标诊断模型中,根据其应用的临床指标可分为包含与不包含血清肝纤维化指标的两类模型,分别介绍如下:

1　包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断模型

目前应用较多的血清肝纤维化指标包括血清透明质酸、层连素、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原等,这些指标可反映肝脏胶原的产生或降解情况,可单独作为肝纤维化的血清学诊断指标。

包含这些指标的诊断模型不易受合并的肝外疾病的影响,因而特异性相对较好。

111　PGA、PGAA指数模型　1991年由法国学者

Poynard等建立[1]

建模基础为624例慢性酒精性肝病（ALD,常用于评估或诊断酒精性肝纤维化。

模

型包括凝血酶原时间（PT、

γ-谷氨酰转肽酶（GGT、载脂蛋白A1（ApoA1等3项指标。

计算公式:

PGA=PT计分+GGT计分+ApoA1计分,分值在0~12间。

PGA≤2,肝硬化的机率0%,肝功能正

常或轻微改变的机率为83%;PGA≥9,肝硬化的机率为86%;PGA≥3,肝纤维化诊断准确率为90%。

当PGA指数与透明质酸（HA、层连素（LN、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP等结合应用,诊断肝纤维化的准确

性显著提高。

此后Naveau等[2]

在PGA的基础上增加α2-巨球蛋白（α2-MG即为PGAA指数,PGAA模型较PGA模型在肝纤维化诊断方面的特异性及敏感性进一步提高。

112　FibroIndex模型　2004年由北京学者张文胜

等建立[3]

建模基础是270例CHB。

包括Age、PLT、γ-GT和透明质酸（HA等4项指标,公式为:

Fibro2

Index=10×eD/（1+eD

其中D=-6129+11678×ln（Age-11786×ln（PLT+11177×ln（GGT+11019×ln（HA,分值在0~l0间。

判别不同肝纤维化分期（≥S2、≥S3、s4的AUC均在0188左右,根据3个界值212、310、514分别设定不同程度肝纤维化的排除标准,可使81%的无肝纤维化患者通过模型筛选出来而避免肝组织检查,并使75%以上的无重度肝纤维化或早期肝硬化患者得到鉴别,且后两个界值的阴性预测值高达90%以上。

而如果以>310确定重度肝纤维化诊断,敏感性可达9012%,

准确性为82%。

113　FibroSpectⅡ模型　2004年由美国Patel等[4]

建立,建模基础是696例CHC。

包括HA,TIMP-1、α2-MG等3项指标,计算公式未公布。

此模型诊断中度、重度肝纤维化（Metavir病理分期F2-F4的AUC为01831,FibroSpectⅡ>0136时,其敏感性和特异性,在建模组为01826和01662,在验证组为

01769和01732。

Zaman等人[5]

应用FibroSpectⅡ模型对108名CHC患者进行研究,发现AUC为01826,敏感性为7118%,特异性为7319%,PPV6019%,NPV8213%。

114　欧洲肝纤维化组（EuropeanLiverFibrosisGroup,ELFG模型　2004年由欧洲肝纤维化组通

过多中心合作建立[6]

建模基础是包括CHC（496例、CHB（61例、NASH（61例、ALD（64例、PBC/PSC（53例、自身免疫性肝病（45例等共

1021例慢性肝病患者。

模型由组织金属蛋白酶抑

制剂-1（TIMP-1、PⅢP、HA与Age等4项指标

构成,分为Scheuer公式与Ishak公式两个公式,Scheuer公式:

D=-0114Ln（Age+01616Ln（HA+01586′Ln（PⅢNP+01472Ln（TIMP-1-6138;Ishak公式:

D=-0108-Ln（Age+01608Ln（HA+01601Ln（PⅢNP+01511Ln（TIMP-1-6126。

对CHC、非酒精性脂肪性肝炎（NASH及ALD的AUC分别为0177、0187及0194。

对CHC的PPV及NPV分别为8915%及8313%;对NASH的PPV及NPV分别为87%和96%;对ALD的PPV及NPV分别为100%和8517%。

ELFG模型的特点是建模基础包括的疾病范围较全面,因而其可应用范围较广。

115　SHASTAindex　2005年由美国学者Kelleher等[7]建立,建模基础是137例HIV/HCV联合感染患者。

包括HA,白蛋白（Alb,AST等3项指标,公式为:

-3184+1170（ifHA41–85ng/ml,0oth2erwise+3128（1ifHA>85ng/ml,0otherwise+1158（1Alb<315g/dl,0otherwise+1178（1ifAST<60IU/l,0otherwise。

诊断患者显著肝纤维化（Ishak≥F3的AUC为01878,临界值为012或013时,其敏感性和特异性分别为0188和0172。

116　上海肝纤维化组（SLFG模型　2005年由上海肝纤维组建立[8],建模基础是372例HBeAg（+的CHB。

包括α

2

-MG、Age、GGT、HA等4项指标,

公式:

SLFG=-131995+31220Log（α

2

-MG+31096Log（Age+21254Log（GGT+21437Log（HA分值在0~10间。

在建模组和验证组AUC分别为0184和0177,SLFG<310时其排除肝纤维化（IshakF2-F4的NPV为8611%,SLFG>817时其PPV为9111%,用此模型可避免3915%的患者进行肝活检。

117　Fibrometer模型　2005年由法国学者Cales等建立[9],建模基础是337例CHC、146例CHB、95例ALD患者。

包含两个计算公式:

一个是由7项指标组成的评估慢性病毒性肝病患者肝纤维化的公式[-01007PLT-01049凝血酶原指数（PI+01012AST（UI/L+01005α2-MG（mg/dl+0121HA（mg/l-01270尿素（mmol/L+01027Age（y+31718],建模组和验证组的AUC为01883,01892,对CSF（MetavirF2-4的诊断准确性为8211%,PPV为8613%,NPV为7716%;另一个是由4项指标组成的评估ALD患者肝纤维化的公式:

[-01169PI（%+01015α2-MG（mg/dl+01032HA（mg/l-01140年龄（年+161541],其AUC为01962,对CSF（MetavirF2-4的诊断准确性为9210%。

118　Hepascore模型　2005年由澳大利亚学者Ad2ams等建立[10],建模基础为117例CHC患者。

包括TBil、γ-GT、α2-MG、HA、sex及Age等6项指标,公式:

Hepascore=y/（1+y,y=exp[41185818-（010249×age+（017464×sex+（110039×α2-MG+010302×HA]+（010691×TBil-（010012×GGT],sex男=1,女=0,分值在0~1之间。

其诊断CSF（METAVIRF2-4、早期肝硬化（META2VIRF3-F4及肝硬化（METAVIRF4的AUC在建模组与验证组分别为0185,0196,0194与0182,0190,0189。

Hepascore≥015,诊断CSF的特异性为92%敏感性为67%,Hepascore<015提示无或轻微纤维化（METAVIRF0-F1,Hepascore>0184提示84%为肝硬化。

2　不包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断模型

肝纤维化或肝硬化除反映肝脏胶原的产生或降解情况的血清学指标会发生相应的变化外,机体的很多临床指标也会发生相应的变化,如血小板减少、PT延长、清蛋白合成减少、球蛋白增加等。

这些指标不可能单独做为肝纤维化的血清学诊断指标。

由这些指标的构成诊断模型易受合并的肝外疾病的影响,但其诊断价值不一定低于由与纤维化直接相关指标构成的诊断模型,因为从某种程度上说,这些模型包含了反映临床病程、血细胞生成、肝功能变化、细胞外基质代谢等参数,可能更能反映肝纤维化发展过程的复杂信息。

211　FibroTest-ActiTest模型（FT-AT　2001年由法国MULTIVIRC研究小组建立[11]。

建模基础是339例CHC,包含α2-MG、肝珠蛋白（HPT、apoA1、总胆红素（TBil、γ-GGT和ALT等指标。

计算出分值在0~1之间的FT及AT两个值,其中FT数值反映肝纤维化程度（METAVIRF1~F4,FT>0125为F1、FT>0150为F2、FT0150~0175为F3、FT>0175为F4;AT数值反映肝组织炎症程度（METAVIRA1~A3,AT>0125为A1、AT>0150为A2、A3。

ROC曲线下面积（AreaUnderCurve,AUC达到0187,FT≤011时,阴性预测值（NPV为100%,FT=016~110,阳性预测值（PPV大于90%。

目前FT-AT模型的具体计算方法尚未公开,但在www.biopredictive.com网站上提供计算服务,因而该模型迅速得以进一步验证及推广应用,许多学者将其应用于其它病因所致的肝纤维化研究,均取得了良好的诊断效果。

循证医学证据证明此模型可应用于慢乙肝（CHB,ALD及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD等所致的肝纤维化诊

断,且其在诊断中等程度肝纤维化的价值与诊断显著肝纤维化的价值相似[12]。

FT-AT模型是目前应用较多的模型之一。

212　Forns指数模型（FornsIndex　2002年由西班牙Forns等[13]建立,建模基础为476例CHC。

包括Age、GGT、PLT和胆固醇（CHO等4项指标,计算公式为:

Forns=71811-31131×Ln（PLT+01781×Ln（GGT+31467×Ln（Age-01014×（CHO,分值在0~10之间。

对建模组和验证组AUC分别为0186和0181。

Forns<412排除ScheuerF2-4的NPV为96%,Forns>619的PPV为79%。

FornsIn2dex模型对轻微或显著的肝纤维化有良好的预测能力,不足之处是对处于S2-S4期的纤维化无法鉴别。

213　AST/PLT模型（ASTtoPlateletRatioIndex,APRI　2003年由美国Wai等[14]建立,建模基础579例的CHC。

包括AST与PLT两项指标,计算公式为APRI=AST/PLT（109/L×100。

诊断显著肝纤维化（Ishak≥F3及肝硬化的（Ishak=F6AUC均大于0180。

APRI<015者85%无显著纤维化（CSF,>115者88%有CSF;APRI<110者98%无肝硬化,>2者97%有肝硬化。

APRI模型包含指标少、计算简单,易于应用。

214　纤维化可能性指数（fibrosisprobabilityindex,FPI模型　2004年由澳大利亚学者Sud等[15]建立,建模基础是302例CHC。

模型从患者35项临床指标筛选出包括Age、AST、CH、胰岛素抵抗（IR、饮酒史等5项指标,公式为:

FPI=y/（1+y,其中y=exp[-101929+（11827×LnAST+（01081×Age+（01768×饮酒史0~2+（01385×IR-（01447×Ch];IR=（胰岛素（mu/ml×血糖（mmol/L/2215。

预测发生显著肝纤维化的AUC为0184。

FPI≤012诊断无CSF的敏感性为96%,NPV为93%;FPI≥018为诊断有CSF的其敏感性为94%,PPV为87%。

215　GoteborgUniversityCirrhosisIndex（GUCI　2005年由瑞典Islam等[16]建立,建模基础是179例CHC。

包含AST、PT、INR、PLT等4项指标,公式为:

GUCI=校正的AST×PT-INR×100/PLT（×109/L。

以110为界值,诊断肝硬化的敏感性及特异性分别为80%,78%,NPV与PPV分别为97%,31%。

Westin等[17]应用GUCI模型对269例应用干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗的CHC患者肝纤维的情况进行评估,发现GUCI模型不仅可反映CHC患者肝纤维的情况,并与干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后的病毒学应答相关,可用于发现无应答患者。

216　Hui’s模型　2005年由香港Hui等[18]建立,建模基础为235例CHB患者。

包括患者体重指数（BMI,PLT,Alb及TBil等4项指标,其中一个公式为:

PP=exp（31148+01167×BMI+01088×TBil[μM]-01151×Alb[g/l]-01019×PLT[109/l]/（1+exp（31148+01167×BMI+01088×TBil[μM]-01151×Alb[g/l]-01019×PLT[109/l]。

诊断肝纤维化及肝硬化（Ishakstage3-6的AUC在建模组和验证组分别为01803,01765,<0115时PPV为0192。

217　ASPRI模型　2007由年韩国学者[19]建立,建模基础是346例CHB。

包括Age、脾脏径线（greatestlongitudinaldimension和PLT等3项指标,公式为:

ASPRI=Age计分+SPRI,其中SPRI=Spleensize（cm/PLT（109/L×100,Age（years:

<30=0;30–39=1;40–49=2;50–59=3;60–69=4;>70=5。

诊断显著肝纤维化的AUC为01893,ASPRI>12时诊断肝硬化的PPV9613%,ASPRI<5分时诊断肝硬化的NPV100%。

218　S指数模型　2008年上海学者建立[20],建模基础是386例CHB患者。

包括GGT、PLT、Alb等3项指标,公式为:

S=1000×GGT/（PLT×Alb2。

判断有无明显肝纤维化和有无早期肝硬化时的AUC分别达到01686和01762。

S<011预测METAVIRF0-F1的灵敏度为9014%,S≥015预测METAVIRF2-F3的特异度为8612%;S<013预测无早期肝硬化（METAVIRF3-F4的灵敏度为8418%,S≥115预测存在早期肝硬化的特异度为9717%。

219　其它模型　1997年由美国学者Bonacini等[21]建立的Bonacini’scirrhosisdiscriminantscore（CDS诊断模型,其建模基础是慢性丙型病毒性肝炎（CHC。

同年法国学者Poynard等应用非甲非乙型病毒性肝炎病例建立的API模型[22]。

另外,还有AAR模型[23]（ALT/AST比值、Pohl‘sscore[24]（AAR≥1,PLT<150×109/L为阳性及AST/PLT及GGT/PLT[25]等模型,对评估肝纤维化均有一定价值。

3　无创性综合指标诊断模型的特点及局限性无创性肝纤维化综合指标诊断模型通过测定多个临床相关指标诊断肝纤维化及肝硬化,充分利用了肝纤维化及肝硬化发生发展过程中的各种临床信息,大大提高了肝维化及肝硬化的诊断效率。

同时,无创性综合指标诊断模型具有非创伤性、计算方便、利于动态监测、费用较低等优点,对肝纤维化的诊断具有重要价值,在临床上得到了广泛的应用。

但无

创性综合指标诊断模型也存在不足之处,如目前建立的诊断模型对肝纤维化（2~3期的鉴别能力不佳、各模型建模基础不一致应用范围有一定局限性,易受到合并疾病的影响等。

因此,在目前阶段,无创性综合指标诊断模型尚不能完全替代肝组织穿刺检查,有待进一步深入研究。

无创性综合指标诊断模型今后的发展方向:

①利用同一标准对各诊断模型进行比较,筛选诊断效率较高的、应用疾病范围较广的诊断模型,目前已有学者[26]在这方面做了有益的探索;②联合或序贯应用多个诊断模型进行肝纤维化诊断,进一步提高诊断效率[27];③在当前建立的模型基础上,建立高效率的新型诊断模型。

[参考文献]

[1]PoynardT,AubertA,BedossaP,etal.Asimplebiologicalindex

fordetectionofalcoholicliverdiseaseindrinkers[J].Gastroenterolo2gy,1991,100（5Pt1∶1397-402.

[2]NaveauS,PoynardT,BenattarC,etal.Alpha-2-macroglobulin

andhepaticfibrosis.Diagnosticinterest[J].DigDisSci,1994,39

（11∶2426-32.

[3]张文胜,王宝恩,王泰龄,等.慢性乙型肝炎肝纤维化无创性诊

断模型的建立[J].中华肝脏病杂志2006,14（3∶169-173.[4]PatelK,GordonSC,JacobsonI,etal.Evaluationofapanelofnon

-invasiveserummarkerstodifferentiatemildfrommoderate-to-advancedliverfibrosisinchronichepatitisCpatients[J].JHepatol,2004,41（6∶935-42.

[5]ZamanA,RosenHR,IngramK,etal.AssessmentofFIBROSpect

IItodetecthepaticfibrosisinchronichepatitisCpatients[J].AmJMed,2007,120（3∶280e9-14.

[6]RosenbergWM,VoelkerM,ThielR,etal.Serummarkersdetect

thepresenceofliverfibrosis:

acohortstudy[J].Gastroenterology,2004,127（6∶1704-13.

[7]KelleherTB,MehtaSH,BhaskarR,etal.Predictionofhepaticfi2

brosisinHIV/HCVco-infectedpatientsusingserumfibrosismark2ers:

theSHASTAindex[J].JHepatol,2005,43（1∶78-84.[8]ZengMD,LuLG,MaoYM,etal.Predictionofsignificantfibrosis

inHBeAg-positivepatientswithchronichepatitisBbyanoninva2sivemodel[J].Hepatology,2005,42（6∶1437-45.

[9]CalesP,ObertiF,MichalakS,etal.Anovelpanelofbloodmark2

erstoassessthedegreeofliverfibrosis[J].Hepatology,2005,42

（6∶1373-81.

[10]AdamsLA,BulsaraM,RossiE,etal.Hepascore:

anaccurate

validatedpredictorofliverfibrosisinchronichepatitisCinfection[J].ClinChem,2005,51（10∶1867-73.

[11]Imbert-BismutF,RatziuV,PieroniL,etal.Biochemicalmark2

ersofliverfibrosisinpatientswithhepatitisCvirusinfection:

apro2spectivestudy[J].Lancet,2001,357（9262∶1069-75.

[12]PoynardT,MorraR,HalfonP,etal.Meta-analysesofFibroTest

diagnosticvalueinchronicliverdisease[J].BMCGastroenterol,2007,7∶40.[13]FornsX,AmpurdanesS,LlovetJM,etal.Identificationofchronic

hepatitisCpatientswithouthepaticfibrosisbyasimplepredictivemodel[J].Hepatology,2002,36（4Pt1∶986-92.

[14]WaiCT,GreensonJK,FontanaRJ,etal.Asimplenoninvasivein2

dexcanpredictbothsignificantfibrosisandcirrhosisinpatientswithchronichepatitisC[J].Hepatology,2003,38（