二期工程项目可行性研究报告928.docx
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二期工程项目可行性研究报告928
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外用重组人碱性成纤维细胞生长因子
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二期工程项目可行性研究报告
南海朗肽制药有限公司
二0一一年九月
第1章项目总论
1.1项目提要
项目名称：
外用重组人碱性成纤维细胞生长因子（以下简称rh-bFGF）及其系列制剂二期工程项目（简称二期工程项目）
项目承办单位：
南海朗肽制药有限公司
项目性质：
异地新建
企业法人代表：
付廷灵
1.2二期工程建设的背景、必要性
1.2.1工程建设的背景
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称新版GMP），已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，于2011年1月17日发布，自2011年3月1日起施行。
新版GMP在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准，在广度上满足了当前我国药品的监管需要,能够反映我国对无菌药品、生物制品、血液制品等药品的生产质量管理水平。
特别是较大幅度的加强了针对无菌药品和生物制品洁净度级别的标准；无菌药品的厂房、设备设计；环境监测等技术要求。
根据国家食品药品监督管理局（SFDA）关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》通知（国食药监安[2011]101号）的要求，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求。
现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。
未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。
1.2.2工程建设的必要性
（1）随着新版GMP的实施和最后达标日期的临近，公司积极采取措施进行应对，首先就是按照新版GMP的要求，正在系统对旧版GMP文件进行修订、完善和执行，但是公司现有的厂房、设施、设备、空调净化系统、制水系统等硬件，已不能满足新版GMP的规定。
特别是空调净化系统的洁净度能力有限，达不到新版GMP的净化级别的动态标准要求，使产品质量存在质量风险，加上部分设备采用的原来车间的老设备，老化严重，故障频发，使得公司的产品生产能力，随着公司市场销售规模的不断增加而越来越来受到了制约，目前公司正常的月生产能力，冻干粉针和溶媒分别都为6万支左右，全年的生产能力约为120万支左右。
公司药品只在今年中标6个省份进行销售，在明、后年，随着中标省份的扩大和增加，年销售就可达到120万支的数量，所以在2013年以后，不断的满足市场产品销售，公司生产能力的瓶颈问题就日益凸显，也会制约公司今后的做强做大。
（2）随着2013年GMP证书的到期，公司产品不能生产和销售，势必会造成市场销售的相当被动或失去市场，所以二期工程的建设宜快不宜迟。
1.3项目建设地点
项目建设地点位于广东佛山南海区狮山镇桃园东路96号。
1.4项目概况
1.4.1建设用地
二期工程项目位于广东佛山南海区狮山镇桃园东路96号，占地44亩土地，是南海朗肽制药有限公司二期工程项目生产基地，
1.4.2二期工程项目建设范围
按规划的品种、规模，主体建筑位于规划总图的靠路边的第一栋，为三层钢筋砖混结构，其中一层为原液、冻干粉针和溶媒车间、制水站、空调站约1950平方米，层高约为7-8米；二层外用溶液、外用凝胶车间、空调站约1950平方米，层高约为5-6米；三层为一个质量检测中心约650平方米、原辅材料仓库约1300平方米（层高约为4-5米）及锅炉站、污水处理站、配电站、消防水池、给排水、道路运输、绿化等相应的公用工程约800平方米。
按1998年版GMP标准建设的一期项目厂房面临2013年GMP证书效期满需换证，国家
要求执行2010版GMP标准的截止日期是2013年12月31日，2010版GMP标准在技术要求水准上基本相当于WHO和欧盟GMP标准。
如果在原来一期项目基础上进行GMP升级改造，首先不能实现rh-bFGF冻干粉的扩大产能，进而影响满足市场增长的需求，更为严重的情况是，如果将车间停产改造，公司将有1年多的时间不能生产，进而影响接近2年的产品市场供应，严重影响公司的持续发展，因此按2010版GMP标准易地新建厂房势在必行。
国家主管部门就2010版GMP标准执行的相关政策出台后，公司高度重视，就rh-bFGF原液、冻干粉针、外用溶液、外用凝胶剂产品的新厂房建设进行充分论证，计划投资南海朗肽制药有限公司rh-bFGF车间GMP质量升级建设项目”，并就该项目申请了广东省战略性新兴产业政银企合作专项资金项目，申请额度为5000万元，目前已进入评审阶段，预计审批金额为3000万元。
随着外用溶液、外用凝胶剂的临床试验的迅速开展，rh-bFGF系列制剂产业化部署已提上议事日程。
经研究认为该项目的系列产品产业化及生产辅助设施建设宜统一规划部署，整合成一个项目来建设，便于资源配置和加强投资管理，即整合成“南海朗肽制药有限公司rh-bFGF二期工程项目”。
1.4.3项目建成后形成的生产能力
（1）、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子原液、冻干粉针、外用溶液剂、外用凝胶剂按照新的药品GMP标准建设的厂房设施和车间约5850平方米；锅炉站、污水处理站、配电站、消防水池、给排水、道路运输、绿化等相应的公用工程约810平方米，总计6660平方米。
（2）、把外用重组人碱性成纤维细胞生长因子（冻干粉）和溶媒的产能由现在的120万支分别扩大到500万支/年，外用凝胶、外用溶液的生产能力分别达到300万支/年、400万支/年。
1.5可行性研究结论
1.5.1投资估算与资金筹措
1.5.1.1项目总投资
二期工程项目总投资人民币4000万元。
1.5.1.2资金构成
该项目预计总投资4000万元，目前正进行重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶剂和外用溶液剂1200例临床试验和准备新GMP生产基地的图纸设计的前期调研工作。
预计2013年底完成新车间GMP认证和2014年获得外用溶液剂、外用凝胶剂的生产批件
项目经费开支预算计划，具体见下表1：
表1：
投资估算表
项目名称
数量
投资额（万元）
备注
土建及主体装修
6660平米
666，土建和装修每平米按1000元估算
厂区道路、围墙、绿化、
330
含挡土墙
环保评价与工程
50
消防工程
56
车间净化工程（含管道、自流坪、质量检测）
3500平米
504
冻干、原液、外用溶液、凝胶剂车间、质量检验、仓库
工程配电
150
含柴油机发电机组
给排水
50
锅炉及安装
1台套
40
1吨/h
空调主机
6台套
150
制水系统
2吨/h
60
包括纯化水、注射用水系统等
污水处理
100
电话线、网络等安装
2
新增办公家具
5
生产、质量用具、器具
30
含仓库用
计量检测和GMP认证费
10
含药品中检所的检验费用
项目图纸设计费
40
建设单位管理费
56
勘察费
6
工程监理费
10
招标代理费
5
设备、仪器
96台套
1600
见第15、16页
不可预见费
80
合计
4000
1.5.1.3资金来源：
申请国家、省、市级支持资金和银行贷款3000万元，企业自筹资金1016万元。
1.5.2建设规模
把外用重组人碱性成纤维细胞生长因子（冻干粉）和溶媒的产能由现在的120万支分别扩大到500万支/年，外用凝胶、外用溶液的生产能力分别达到300万支/年、400万支/年。
1.5.3土地使用绿化率22％
1.5.4工作制度及劳动定员
年工作日250天、日工作班次1班/日、公司定员人206人
1.5.5经济分析指标赢利预测及分析
1.5.5.1冻干制剂项目达产后年平均销售收入31320万元，年均利润总额8000万元。
1.5.5.2凝胶剂和外用溶液投入市场后，预计每年各产生5000万元的销售收入，年均利润总额2554万元。
第2章项目建设意义
2.1产业政策支持
本项目符合“十二五”规划中生物产业作为战略性新兴产业之一的产业导向及广东省支柱产业发展战略目标。
在“培育发展战略性新兴产业”部分中，“十二五”规划明确强调了生物产业的发展重点，具体包括生物产业重点发展生物医药、生物医学工程产品、生物农业、生物制造。
“十二五”期间，我省重点领域及优先发展的技术方面明确指出将在生物医药领域，着力突破制约产业发展的重大共性技术和关键技术，提升产业技术创新能力和核心竞争力。
本项目建设为提升企业竞争力取得巨大的推进作用。
2.2行业规划依据
我国是一个发展中国家，各种烧伤、烫伤、创伤病人以及妇科疾病、口腔疾病和糖尿病等疾病引起的慢性溃疡的患者人数在不断增加，创面的存在轻则增加病人的痛苦，影响正常的生活和工作，重则危及生命。
因此促进创面愈合，尽快的封闭创面，是临床治疗中重要课题，将重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhbFGF）应用于各种创伤患者，将产生巨大的社会效益。
本项目已经申请国家专利，并已经获得第一批“十五”国家重大科技专项和国家国新技术研究发展计划（863计划）课题专项。
加速开发具有自主知识产权的创新药物对中国医药产业的生存和发展具有重大战略意义。
加快科技成果转化，可促进我国高技术产业的发展，加快基因重组技术的应用，推动生物制药产业的发展。
2.4项目涉及产品发展现状
2.4.1国外技术现状和发展趋势
1940年，Hoffman等在牛脑垂体提取物中发现一种能够促进成纤维细胞生长的物质，70年代部分纯化这些提取物，发现它是成纤维细胞的一种有丝分裂原（mitogen），1975年定名为成纤维细胞生长因子（Fibroblastgrowthfactor，FGF），并初步确定了它的理化性质。
1984年Bohlen等人高度纯化这种细胞因子。
1985年Esch，1986年Gimenez-Gallego分别确定碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）的氨基酸顺序。
两者不是同一基因产物，aFGF基因位于人的第5对染色体，bFGF基因位于第4对染色体，bFGF活性比aFGF大10-100倍。
Abraham等人在1986年获得bFGF的cDNA克隆，从此bFGF的研究进入分子生物学阶段。
bFGF是中胚层和神经外胚层的致裂原，它对多种软组织和神经系统的损伤具有快速修复作用，同时它又是一种神经营养因子。
bFGF对血管的形成、分化具有重要的诱导作用，因此它又可开发为保健品添加剂。
美国SCIOS公司已投入1.2亿美元开发bFGF药物，已批准bFGF注射剂进入II期临床研究；日本武田制药已经投入100亿日元，主要开发bFGF治疗糖尿病和心血管病及胃溃疡，目前日本武田公司bFGF外用制剂已经上市；德国、意大利等国也在投入巨资进行bFGF药物研究，目前处于临床前和临床研究阶段。
2.4.2国内技术现状和发展趋势
碱性成纤维细胞生长因子作为一种创面修复的较理想的药物，在国内已经被批准上市销售。
经临床前研究及前期临床试验证实，碱性成纤维细胞生长因子是一种多元性因子，可影响上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、神经元细胞等多种细胞趋化和增殖作用，起到组织修复的调理作用。
局部外用未发现明显毒副作用，对人体各器官系统功能无损害。
目前国内自主研发的第一代外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂已先后在珠海亿胜药业和长春长生基因药业产业化，产生较明显的经济效益。
第二代外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂在南海朗肽制药公司和北京双鹭制药公司进行生产。
第二代外用重组人碱性成纤维细胞生长因子与第一代外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子冻干制剂相比具有以下优点：
（1）重组蛋白是人源化的基因表达产物，与人体100%同源，应用于人体具有免疫原性和致敏性低。
（2）采用大肠杆菌温控表达系统生产，与第一代采用IPTG诱导型表达载体相比，大大降低了生产成本，具有极强的市场竞争力。
（3）在纯化工艺上肝素亲和层析和凝胶层析，每升发酵产物可得重组人碱性成纤维细胞生长因子约50mg，纯化收率70%左右，纯度≥98%，比活性可达1×107，技术达到国际领先水平。
第3章项目重要性及可行性分析
3.1项目建设重要性
3.1.1加速具有自主知识产权的生物制品的研究和生产，促进我国生物制药产业的发展，提高国际竞争力。
生物技术是四大高新技术之一，二十一世纪将是生命科学的世纪，而生物技术则是生命科学的核心。
以生物技术为手段的生物技术产业是二十一世纪的朝阳产业，具有广阔的发展前景。
许多国家把发展生物技术作为重大的国家需求，从战略的高度积极促进其发展。
如美国对生物技术的研发投入已达到国内总产值的0.2%，生物技术产业的产值在国内总产值中的比重也迅速上升。
随着中国加入WTO，国外制药企业将大量涌入中国药品市场，中国民族制药工业面临新的挑战。
经济领域的竞争最终归结于科学技术的竞争，因此，创新产品的研制及产业化开发已经成为中国生物技术产业及其他高新技术产业发展的当务之急和必然趋势。
开发并生产创新药物是一个国家医药创新能力和水平的体现，也是知识产权保护、医药产品市场国际化和发展民族医药产业的需要。
生物医药是当今高新技术产业领域中最具发展前景的产业之一，产品涉及预防、医疗、诊断等领域。
一批具有重要生理功能和药理作用的生物技术产品症逐步成为药品进入市场，形成一个新兴的生物医药产业。
本项目技术已达到国际先进水平，在临床方面更是处于国际领先水平。
因此，实施本项目抢占生物制药行业的制高点，将有助于提升我国的生物制药行业的国际竞争力。
3.1.2为患者提供疗效显著、安全可靠的药物，促进人类健康
重组人碱性成纤维细胞生长因子是一种很强的丝裂原，具有促进各种软组织损伤修复的作用，可用于创伤、烧伤、溃疡等的治疗，能明显缩短疗程和改善与和质量；他可以促进毛细血管的生长分化和侧枝循环的建立，有利于改善局部血液循环，参与胃溃疡的愈合过程以及参与心肌缺血与心肌梗塞的修复过程；他可以促进神经组织再生，加速神经损伤修复。
因此，本项目的建设实施将为扩大烧伤、创伤及溃疡患者提供疗效显著、安全可靠的治疗药物，促进人类的健康水平。
3.1.3加快高新技术产业化和产业结构调整及优化
本项目所在的广东省佛山市地处珠江三角洲平原核心地带，具有明显的区位优势。
改革开放以来，佛山市迅速完成了工业化所需的资本原始积累，并形成了多个极具特色的产业族群，由此带动了地方经济的快速增长。
但毋庸置疑的是，这个产业结构以轻型、劳动密集型为主，同时面临附加值不高、市场竞争激烈和发展后劲不足等问题。
产业结果状况是一个地区经济实力和总体竞争力的重要载体。
要促进经济更加快速有效的发展，必须这里抓好产业结构调整。
这是佛山打造广东第三大城市，实现经济腾飞的关键。
从产业基础和市场情景看，重点发展电子信息、新材料、光机电一体化、生物医药和机械装备等高增长、高带动的产业，将可以在较短的时间内建立起产业规模和竞争能力。
本产业化项目集科研、开发、生产于一体，将填补该地区生物制药产业的空白，并为广东省或省外高校、研究机构和企业进行基因药物的研究和实施产业化提供技术平台。
同时促进国内生物技术创新性药物的研究开发，加快生物工程药物产业化，实现产业结构优化调整。
综上所述，将这一成熟、先进的高新技术成果应用到规模生产中，时非常重要的。
3.1.4二期工程项目实施是朗肽公司质量管理升级、产业结构调整的内在要求
按1998版GMP标准建设的一期项目厂房面临GMP证书效期满需换证，国家要求执行《药品生产质量管理规范》（2010年修订）（以下简称2010版GMP）标准的截止日期是2013年12月，如果综合扩大产能，都是围绕满足市场增长需求的目标，而在原来一期项目基础上进行GMP升级改造，项目改造能否成功的风险是巨大的，因此按2010版GMP标准易地新建新厂房是满足行业标准和监管要求提高的措施，势在必行。
新版GMP与WHO招标采购、公立医院改革、鼓励创新等诸多其他政策结合形成的合力，必将渐进式推动整个产业的结构优化。
高度重视生物制品的产品质量，积极开展GMP质量升级工作，提升公司硬件、软件标准积极向国际标准靠拢，使公司产品质量管理与国际接轨，也是公司践行“质量关乎生命，责任重于泰山”质量理念的重要举措，是公司发展的内在需求。
3.2项目建设可行性
3.2.1成果来源及知识产权情况
国家一类新药重组人碱性成纤维细胞生长因子，是中国九个具有自主知识产权的生物药品之一，目前仍处于世界领先水平，全世界只有中国和日本实现了产业化，中国领先日本四年以上。
该项目来源于国家863计划，被列入国家八五、九五、十五、十一五科技计划，2009年公司首席科学家李校堃教授因本项目获国家技术发明二等奖。
其中重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液与凝胶剂于2004年底开始进行临床前研究工作，已经完成临床前研究工作，现已获得临床试验批件（重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液，批件号：
2006L04792\2006L04791；重组人碱性成纤维细胞生长因子外凝胶剂，批件号：
2006L02788\2006L02787），目前正在进行Ⅲ期临床试验，预计2013年3月临床试验总结报告交付。
3.2.4公司市场营销经验丰富，能迅速开拓项目产品市场
多年来，公司通过推广自有产品rh-bFGF，积累了较为丰富的市场营销经验和营销网络基础，为迅速开拓项目产品市场，增加项目盈利能力奠定坚实的基础。
第4章项目建设单位基本情况
4.1项目承担单位：
南海朗肽制药有限公司（以下简称朗肽制药）是由南海能兴（控股）集团有限公司、广东京鹭通信投资有限公司和李校堃教授合作兴建的高新技术企业。
企业由能兴集团控股，能兴集团是以房地产业为主营业务，年纳税超过3亿元的大型企业集团。
朗肽制药一成立就把“技术立企、市场兴企”作为企业发展的根本方向，技术领先优势是我公司从未停步前进的步伐。
2004年rhbFGF（冻干粉）被列入2005年“广东省重点新产品证书”，2005年获得广东省十大重点高新技术项目，2007年获得中国药学会科学技术奖一等奖，2008年获得中华医学会中华医学科技一等奖，2009年公司股东、首席科学家李校堃教授因本项目获国家技术发明二等奖。
2004年公司通过购买技术方式取得重组人碱性成纤维细胞生长因子的生产批文，随后公司建立了自己的研发队伍，不断研制出新产品，已经获得rhbFGF外用凝胶和外用溶液的临床批件，进入临床试验阶段。
朗肽制药有1500多平方米的生产车间及各种辅助配套设施，各种设备100余台套，车间可进行基因工程药物原料和冻干粉针等生产，2010年8月通过GMP认证。
公司现有员工62人，其中技术人员31人，占总人数的50%，具中高级职称以上的8人，专科以上学历人员45人，占总人数72%，管理人员7人，占总人数的11%。
技术人员有关基因工程、药化、药效、药动、制剂、制药设备等方面有良好的理论和实验基础。
为提高研发工作的有效性，企业建立了相关机制从人力、资金等方面保障研发工作的正常开展。
开发工作主要实行项目负责制，每个项目从立项到人员、资金配备、研发计划等均通过《科技开发管理制度》等制度进行规范，由相应的项目负责人全权负责推进研发工作，并全程引入成本效益核算体系，项目出成果后，对项目负责人和相关研发人员根据立项书的约定给予相应奖励。
由于有以上机制的保障，近年来公司的研发工作进展顺利。
第5章市场分析
5.1市场分析
重组人碱性成纤维细胞生长因子（rh-BFGF）的主要适应症：
烧伤创面（包括浅Ⅱ度、深Ⅱ度、Ⅲ度烧伤创面及肉芽创面）、慢性创面（包括慢性肉芽创面、溃疡、褥疮等）、新鲜创面（包括外伤，手术伤等）和复合创伤（伴有神经、血管及骨组织创伤）。
在临床上，造成创伤的因素非常之多，同时创伤市场也非常之大。
现仅从临床有代表性的常见病种入手，并结合相关的流行病学资料对重组人因子的市场作大致描述：
5.1.1外科手术切口：
根据国家卫生部数据库统计显示：
2001年全年全国综合医院及中医医院住院手术人次约630万左右，为便于计算，暂按600万人次进行分析。
预计：
1/3的患者不用愈合药（200万人次）、1/3患者使用表皮因子、生长激素、重组牛因子等竞争品种（约200万人次）、1/3患者使用重组人因子（200万人次）。
其中，预计50%的患者使用朗肽的重组人因子，约100万人次为盖扶的目标使用人群。
按1支/人次使用计算，为100万支/年。
包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急诊外科、手术室、换药室等，该市场容量很大，但临床外科医生在手术切口上使用生长因子的意识和习惯，远未成熟，根据同类品种的操作经验，预计：
30万支/年。
5.1.2糖尿病性溃疡：
糖尿病性难愈性溃疡创面专科市场：
1995－1996年的全国抽样调查表明，20岁以上自然人群中糖尿病患病率为3.21％，近年来已经上升到5%左右。
糖尿病患者中出现难愈性溃疡创面已达到15-20%。
这种溃疡长期不能愈合、或愈合后仍反复发作,严重影响人们的工作与生活。
如果拥有其中5%的市场份额，盖扶的销量将达高38.6万支/年。
5.1.3褥疮：
为神经内科、骨伤科、康复科等科室常见病、多发病。
多见于青年人神经病学患者、高龄患者、住院患者。
其确切的发病率较难确定，原因是数量变化很大。
一般而言，患者住院期间约有3-10%发生褥疮，住院的高龄患者可高达20-30%。
同时，患病未入院在家中治疗的发生率更是高达50%。
按2002年全年住院人数为4000万计算，最少也有120万人发生褥疮，最高可达1200万。
这尚不包括在家治疗的患者。
保守按120万人发生该病计算，预计：
1/3使用重组人因子（40万支），其中，50%的患者使用本公司的重组人因子，约20万人为目标使用人群。
按5支/人计，为100万支/年。
5.1.4烧伤：
其确切的发病率难确定，同时，其发生带有很大的偶然性、突发性。
在临床上病例数少，虽然单个病例用量大，但市场小。
因其发生后的严重性和危害性大，临床研究较多且较深入，竞争品种多且激烈，市场局限性大，产品成长空间不大。
根据同类品种的操作经验，预计：
30万支/年。
5.1.5妇产科市场：
妇科门诊中，宫颈糜烂的患者接近一半。
研究资料表明，我国育龄妇女的宫颈糜烂发病率高达52.56%，本市场竞争相当激烈，各种妇科传统药物和生长因子类产品，OTC产品和处方药，各显神通。
如果拥有该市场中的5%市场份额，盖扶的销量将高达510万支/年。
5.1.6口腔科市场：
阿弗他口腔溃疡是一种最常见的具有反复发作特性的口腔粘膜溃疡性损害，是口腔粘膜病中发病率最高的疾病。
它常常在年龄20～45岁的人群中发生，发病率高达18～22%，女性多于男性。
目前该领域只有疗效一般的“意可贴”、“口腔溃疡糊剂”、“锡类散”、“冰硼散”等，其它生长因子介入的力度不是很强。
如果在口腔科拥有其中2%的市场份额，盖扶的销量将达到130万支/年。
其他如放化疗后溃疡、耳鼻喉科、皮肤性病科激光创面后的伤口愈合等均可为产品提供较为广阔的细分市场。
综上所述，我国对创伤、创面溃疡治疗药物的需求量是巨大的。
其市场需求量至少为5000万支，这一分析尚不包括潜在的其它适应症。
应该说，市场应用前景是广阔的。
目前产品正处于市场导入期，其经济寿命将不会少于20年，这期间新的用途和适应症将不断被开发，市场前景将会越来越广阔。
5.1.3r
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