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光动力疗法进展与综述
光动力疗法进展与综述
08级药学2班陈昌斌
1引言
光动力疗法可定义为这样一种操作：
对身体遭受损害（常常但并不总是由于癌变）的病人系统的或者局部的施用一种被称作光敏剂的无毒药物或者染料，接着在一段时间后用可见光（通常是长波的红外光）直接照射受损部位，在氧存在的条件下，产生细胞毒物质，从而导致细胞死亡和组织凋亡[1]。
在这里首先要区分三个基本概念：
光疗（phototherapy），光化学疗法（photochemotherapy）以及光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）。
光疗是一种包含光诱导这种光化学现象的治疗方式，用于治疗各种疾病。
光化学疗法是光疗的一种形式，除光之外还使用一种化学物质。
而在光动力疗法中，联合使用了O2，光以及光敏剂。
因此PDT既是光疗的一种形式，又是光化学疗法的一种形式[2]。
PDT是一种主要影响目标组织具有双重选择性的治疗方式。
其双重选择性是基于光敏剂在正常组织和目标组织中浓度的差异，以及通过空间限制和聚焦的方式使光对目标组织直接照射。
光敏剂在注射3-96小时后积聚在目标组织，具体时间取决于所用光敏剂。
在积聚期间，用光直接照射目标组织以活化光敏剂，活化的光敏剂将能量传递给基态氧（3O2,3∑g-）从而形成各种形式的活性氧，损伤细胞重要的结构和功能，进而导致组织的破坏[2,3]。
生物体系中光敏化的，氧依赖的反应称为光动力作用（photodynamicaction）[4]。
光动力疗法这个概念源自于二十世纪早期工人们利用一些染料比如曙红与光结合治疗皮肤癌的实践[5]。
血卟啉第一次被使用也是在这个时期[6]，直到二十世纪六十年代才出现关于卟啉在肿瘤细胞中选择性聚集以及暴露在可见光下症状恢复的零星报道[3]。
现代对PDT兴趣的急剧增加源自于1960年Lipson和Baldes对血卟啉衍生物（HpD）的发现[4]，Dougherty等人在基础科学和临床应用方面的开创性研究大大推动了这一趋势[5-7]。
Photofrin®（PF）即血卟啉的部分纯化制品是第一种在世界范围内很多国家（包括美国）获得正式批准用来治疗各种癌症的光敏剂。
光动力疗法在临床癌症治疗中已取得了令人瞩目的成就，1993年加拿大卫生部门首先批准将PF应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗，到目前为止，光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和美国等国相继获得批准，还有11个欧洲国家正在寻求获得批准。
2003年5月中国SFDA批准了这一治疗系统进入临床应用。
光动力疗法已被公认为临床上除手术、放疗、化疗之外的第4种治疗癌症的方法[1,2,10]。
随着利用HpD-PDT治疗癌症经验的积累，人们认识到这个混合物有很多缺点，包括由于长时间的皮肤过敏迫使病人不得不在数周内避免日光照射，其对肿瘤细胞的选择性低于理想值，由于使用的光波长较短（630nm）使得光穿透肿瘤细胞的能力较差，而且事实上它是一个结构不确定的混合物[8,9]。
近年来为了开发新的光敏剂人们做了很多工作，合成了数目众多的可用于PDT的潜在光敏剂，人们逐渐将重点放在那些易由丰富的天然前体，比如血红素以及叶绿素类化合物制备的光敏剂上。
这样做主要是考虑经济和环境的因素。
如果光敏剂比如卟啉通过全合成来制备，其产率通常很低，导致大量化学药品的浪费以及最终产品的高价格。
如果光敏剂是一种天然化合物或者可通过简单的合成过程从天然前体制备，这些缺陷可被最小化[10]。
PDT中应用的大多数光敏剂都具有环状四吡咯结构，包括卟啉，二氢卟吩和细菌卟吩的取代衍生物（Fig.1）。
天然存在的叶绿素（Chl）和细菌叶绿素（BChl）类化合物分别是二氢卟吩和细菌卟吩的取代衍生物。
命名叶绿素以及相关的二氢卟吩时，一般使用Fischer提出的俗名（trivialname）
Fig.1卟啉，二氢卟吩以及细菌卟吩母环的结构。
原子的编号方式与IUBAC-IUB的半系统编号体系
一致。
粗线指出了这类化合物典型的具有18π电子的[18]-二氮杂轮烯芳香结构。
命名法，这些命名简洁而且在文献中应用非常广泛[11]。
Fig.1中显示的是IUBAC-IUB半系统编号体系的编号方式。
叶绿素类母环为17,18-二氢卟啉，而细菌叶绿素类则是7,8,17,18-四氢卟啉，它们都具有典型的18π电子的[18]-二氮杂轮烯芳香结构[12,13]。
2光动力疗法的基本原理
2.1光物理学
Fig.2中的图说明的是PDT所包含的光物理学过程[2,14]。
光敏剂的基态是单线态（S0），有两个自旋方向相反的电子在能量较低的分子轨道。
吸收适当波长的光之后
（1），光敏剂被激发到寿命较短（纳秒级）的第一激发单线态（S1），两个电子中的一个被激发到能量较高的分子轨道，但是保持其自旋方向不变。
光敏剂可以通过荧光（fluorescence）
（2）或者内转换（internalconversion）（3）的形式发射出吸收的能量从而回到基态（S0）。
也可以经历系间窜越（intersystemcrossing）的过程藉此使激发态电子自旋方向反转以形成寿命相对较长（微秒级）的第一激发三线态（T1）（4），其电子自旋方向相同。
这种跃迁是自旋禁阻（spin-forbidden）的，但是一个优良的光敏剂仍然可以具有较高的
Fig.2Jablonski简图，PDT包含的光物理学过程：
（1）吸收；
（2）荧光；（3）内转换；（4）系间窜越；
（5）磷光；（6）T1态光敏剂将能量转移给三线态氧（3O2）生成单线态氧（1O2）。
三线态产率。
处于T1态的光敏剂寿命很长，可以参与化学反应，比如（6），因而光动力作用主要由T1态光敏剂介导。
T1态光敏剂也可以通过发射磷光的形式回到基态（5）。
2.2光化学
处于激发三线态的光敏剂可以经历两种反应途径（Fig.2）[15]，I型光反应历程是T1态的光敏剂直接和底物比如细胞膜或一个分子反应，转移一个质子或电子分别形成自由基阴离子或自由基阳离子，由此光敏剂通常回到基态，这些自由基可进一步与氧反应生成活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。
II型光反应历程（6）是T1态光敏剂与3O2之间电子自旋互换的过程。
这个过程产生了具有细胞毒作用的第一激发单线态氧（1O2,1Δg），同时光敏剂回到基态。
1O2被认为是PDT中产生光毒性的主要介质。
I型反应和II型反应都可以导致细胞内生物分子的氧化，二者可以同时发生，其比例取决于所用光敏剂的类型，底物和氧的浓度。
I型反应途径往往包含由于三线态光敏剂的电子转移到分子氧导致的过氧阴离子形成的原初反应[16]。
过氧化物在生物体系中的活性并不显著，并且其自身并不引发很大的氧化损伤，但它可以通过歧化反应生成过氧化氢和氧。
过氧化氢在生物体系中很重要，因为它可以很容易的穿过细胞膜，而且不能被细胞排出。
过氧化物对于高活性羟基自由基（HO·）的产生也具有重要意义。
像H2O2一样，HO·也可以很容易的透过细胞膜，而且不能被细胞排出，这种高活性的自由基主要通过链式反应导致脂肪酸和其它脂类的氧化损伤。
过氧化物还可以和羟基自由基反应形成单线态氧，或者与一氧化氮（NO－）（也是一个自由基）反应产生另一种高活性的氧化分子：
过氧亚硝酸根（OONO－）。
这些活性氧，与经由II型反应途径产生的单线态氧一起，是可以直接与很多生物分子反应的氧化剂。
由于单线态氧和羟基自由基的反应活性高而半衰期短，只有邻近它们产生区域（光敏剂定位区域）的分子和结构受到PDT的直接影响。
这也意味着未与细胞结合的光敏剂不具有光毒性。
在生物体系中单线态氧的半衰期小于40ns，因而单线态氧的作用半径大约是20nm。
光损伤的位点取决于所用的光敏剂，因为不同的光敏剂积聚在细胞的不同部位，细胞膜是光动力损伤的重要靶点[1,2,10]。
2.3光敏剂在肿瘤组织中选择性积聚的机理
自从观测到血卟啉衍生物（HPD）定位于肿瘤中的能力以来，很多研究人员研究了光敏剂倾向优先定位于肿瘤以及其它特殊器官和解剖位点的机理。
此外，关于光敏剂什么样的结构可使其对正常组织或器官中肿瘤部位的选择性达到最佳，人们进行了大量的研究[17]。
事实证明这是一个非常复杂的问题，因为不同光敏剂其药代动力学可发生显著的变化。
例如，一种光敏剂在开始使用后相对较早的时间点比如3小时，可以达到最好的肿瘤—正常组织比，而换成另一个光敏剂，肿瘤—正常组织比达到最佳的时间则变为注射后7天。
相对于其肿瘤定位性质，这些四吡咯类化合物一个很特殊的性质是它们牢固结合血浆蛋白以及发生自聚集的倾向。
这意味着大多数光敏剂注射入血管后表现为大分子的形式，原因是它们或多或少的与大蛋白分子牢固结合，或者形成与大蛋白分子类似大小的分子间聚集体。
很多研究人员报道了当光敏剂在体外与血浆混合后它在各种不同类型血浆蛋白之间的分布情况。
这些蛋白通常分为四个部分：
白蛋白和其它巨大蛋白，HDL，LDL以及VLDL。
然而，大多数亲脂性光敏剂不溶于水介质，必须通过混合溶剂交付，而混合溶剂可能改变光敏剂在血浆蛋白中的分布，这个事实使得光敏剂分布研究变得复杂化。
尽管关于优先结合LDL的光敏剂是更好的肿瘤定位器的观点还存在争议，但这却是不争的事实[18,19]。
有必要区分选择性定位和选择性滞留这两个概念。
代谢较快的光敏剂其肿瘤定位性质主要是由于在肿瘤中的选择性积聚，而代谢较慢的光敏剂主要通过选择性滞留达到定位的目的。
在选择性积聚模式中，一般认为肿瘤新生血管对大分子的通透性增加，这是导致光敏剂优先溢出的主要因素。
这些快速作用的光敏剂常常结合白蛋白，而白蛋白具有理想的大小和Stokes半径，使其容易通过肿瘤微脉管内皮上的孔隙。
光敏剂在肿瘤中的滞留一直是很多研究的主题，如前所述，一种流行的理论认为，光敏剂与LDL的结合是非常重要的[18]。
该理论提出，癌细胞过度表达LDL（apoB/E）受体。
LDL受体表达的上调是迅速生长的恶性细胞获取脂质生物合成必需胆固醇的一种方式，而脂质是细胞膜快速更新所必需的物质。
为了说明光敏剂在肿瘤组织中的选择性滞留也提出了其它的理论。
其中一个理论认为肿瘤缺乏完备的淋巴排泄系统，从高渗透性的肿瘤新生血管中溢出的大分子滞留在血管外空间。
另一个理论涉及到能不同程度渗入固态瘤的巨噬细胞。
肿瘤相关的巨噬细胞积聚某些光敏剂的量可达肿瘤细胞积聚量的13倍之多。
这个理论可以解释为巨噬细胞对光敏剂聚集体的吞噬作用，或者巨噬细胞优先摄取由于卟啉的结合发生了改变的脂蛋白。
还有一个理论认为肿瘤中通常较低的pH值对诱捕某些阴离子光敏剂具有影响，这些阴离子光敏剂在正常生理pH值时可发生电离，当它们处于肿瘤中较低的pH环境时变为中性价态，因此亲脂性增加。
目前一个新的理论认为光敏剂在组织中的积聚与关节组织积聚脂质微滴的特性类似。
位于线粒体膜内部的外围苯并二氮受体负责结合某些积聚在线粒体上的卟啉类光敏剂。
还有的认为正常细胞和癌细胞线粒体膜电压的差异对光敏剂在肿瘤中的积聚具有重要影响[10,19]。
2.4PDT导致的肿瘤破坏模式
PDT的抗肿瘤作用主要由三种机理引发[19,20]。
首先，强烈的抗脉管作用可导致血栓形成以及肿瘤血管出血，进而导致肿瘤由于缺乏氧以及营养物质而死亡。
其次，如果光敏剂可直接进入肿瘤细胞，可以发生由于凋亡或者坏死导致的肿瘤细胞直接死亡。
坏死是由于细胞的重大损害导致的变性的细胞死亡。
凋亡是指生理以及病理条件下，活的有机体衰老细胞的遗传性程序死亡的机制。
最后，由于PDT诱导产生的严重炎症，细胞活素的释放以及应激反应蛋白的产生可以导致白血球流入到肿瘤中，这一方面可以直接导致肿瘤细胞破坏，另一方面还可以刺激免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞，这有助于PDT治疗的长期成功以及靶点区域以外肿瘤细胞的破坏。
3光动力疗法中的光
3.1组织的光学窗口
在PDT中，能够预测光在目标组织中的空间分布是很重要的。
光进入组织后的散射或者吸收以及这两个过程的程度取决于组织的类型以及光的波长。
生物组织不均一，同时微观非均匀密度组织（大分子，细胞器，组织化的细胞结构，间质层等等）的存在，使得生物介质内的多重散射导致光束的扩展和定向性的损失。
光的吸收很大程度上是由于内源组织的发色团，比如血红蛋白，肌红蛋白以及细胞色素。
散射通常是限制光穿透大多数组织最重要的因素。
综合考虑一些重要组织发色团对较低波长光的吸收以及波长较长的光其散射减少，再加上在光的波长大于1300nm时会发生水的吸收，得出了组织的“光学窗口”的概念。
就PDT而言，还应考虑波长大于800nm的光其能量不足以使光敏剂光敏化，因此一般认为其治疗窗口应为600-800nm。
临床治疗时光敏素（PF）使用的波长即630nm的光平均有效穿透深度大概是1-3mm，而在700-850nm时穿透深度大概是630nm时的两倍[1,2,10]。
3.2光敏剂的光漂白
波长较长的光可增加穿透深度，这是发展具有这种吸收波长光敏剂的主要动机，萘酞菁（776nm）和细菌叶绿素（780nm）的最大吸收波长都在治疗窗口内。
光敏剂本身的光吸收可以限制组织光穿透，这种现象被称为“自屏蔽”，对治疗波长的光吸收非常强烈的光敏剂这种现象尤其明显。
许多光敏剂在暴露于光时容易发生光破坏，这个过程称为“光漂白”。
不同化学结构的光敏剂具有变化多端的光漂白率，PDT中应用的光敏剂应该足够稳定以避免诸如光漂白的降解过程。
但是光漂白的倾向也可能是有利因素，因为它可以缩短PDT作用后普遍光过敏的持续时间[2]。
在某些情况下光漂白的最初产物事实上是比起始分子更好的光敏剂。
因为存在一个可产生组织坏死的PDT阀剂量，如果光漂白（不存在这样的阀）发生在剂量达到这个阀值之前，不会导致组织损伤，这对于暴露在治疗光波下的正常细胞来说是非常必要的，但对于所要治疗的肿瘤组织并不希望如此，因此最终结果是，我们可以在不伤害正常皮肤的情况下取得最大程度的肿瘤坏死[1,10,]。
4光动力疗法中的光敏剂
4.1理想光敏剂的特征
尽管光和氧对光动力疗法具有重要影响，但最根本的因素还是光动力治疗药物，即光敏剂。
为了改进光敏剂，开发新的光动力治疗药物，首先必须了解理想光敏剂的特征。
根据光动力疗法的要求，理想光敏剂应该具有以下特征[1,2,3,10]：
1它们应该是一种具有固定构成和常规稳定性的纯化合物，应该比较容易合成而且起始原料容易获得，以便控制成本，进行大规模生产。
2它们应该具有良好的水脂溶性，最好具有两亲性。
一方面具有水溶性方便给药，另一方面具有一定的脂溶性有利于药物透过细胞膜。
3光毒性高而暗毒性低。
这也是保证正常组织免受损伤而提高PDT选择性的一个方面，PDT之所以优于其它肿瘤治疗方法，一个重要原因就在于所用光敏药物在无光照时具有低水平的暗毒性，而在对靶组织选择性光照时，靶组织内的光敏剂被激活，从而选择性的作用于靶组织。
4它们应该能够选择性富集在目标组织比如肿瘤，选择性越高越好，这是实现PDT选择性的重要基础。
5它们在患者体内的药代动力学消除应该迅速，最好小于一天，以缩短治疗后避光保护的时间，避免长时间的皮肤光敏性。
注射和光照射时间间隔短是为了便利门诊病人，他们要求治疗方法患者友好以及代价有效。
治疗过程中的痛苦是不受欢迎的，因为PDT治疗过程中通常并不需要麻醉或者重度镇静。
6它们应该具有较高的Φt值，ΔEt值要大于ΔEΔ值（94kJ·mol-1），1O2形成的能量转移效率越高越好。
7它们应该在体内不产生很多的自聚集，因为聚集会减少Φt和ΦΔ值[24]，不利于PDT药效的提高。
8它们应该对红外或远红外区的光具有强烈吸收。
这样PDT的治疗作用可以到达尽可能深的部位，而且所使用的光不会导致正常组织的光敏化。
如果吸收波长太长（大于800nm），ΔEt值会低于形成1O2的要求，这意味着光子没有足够的能量使处于三线态的光敏剂转移能量给基态氧分子激发其到单线态。
此外，当波长增加时化合物对光的稳定性通常也会减弱。
因此，理想光敏剂应该在600-800nm之间，即“治疗窗口”内有强吸收。
卟吩类化合物比如叶绿素和细菌叶绿素衍生物的性质一般都能满足理想光敏剂的要求，因此在未来它们是较好的光敏剂候选者。
4.2光敏剂的最新进展
PDT治疗过程中光照时长时间的皮肤光过敏以及肿瘤周围正常组织的坏死主要是由于光敏剂较低的选择性。
提高光敏剂对肿瘤组织的选择性对于这些问题的解决以及减少PDT治疗中光敏剂的用量具有重要意义。
有证据证明，调整光敏剂的两亲性是改善光敏剂对肿瘤亲和力的一种有效方法，而环状四吡咯系统通过共价连接糖基分子可很好地改善光敏剂的两亲性[48]。
Pandy等人设计在卟吩分子上构建碳水化合物结构，合成了一系列具有良好水脂溶性以及光敏化能力的糖基-二氢卟吩二联体（Fig.3,A-D）。
体外试验表明，与卟吩单体相比，连有糖基的卟吩水溶性得到了很大提高，均显
Fig.3几种糖基-二氢卟吩二联体的结构。
示出很强的光动力抗癌效力。
利用体外药理实验结果，他们初步建立了糖基-二氢卟吩二联体的定量构效关系。
，结果显示，糖基存在与否以及所在位置对二氢卟吩的光生物学活性具有重要影响。
其中连有乳糖的相应二氢卟吩二联体（Fig.3,D）具有最强的体外光动力抗癌活性[49,50]。
基于同样的目的，Blais等人设计合成了m-THPC及其类似物的葡萄糖基轭合物（Fig.4,A-C），并检测比较了它们与m-THPC在HT29人腺癌细胞中的内在化过程和光敏化活性。
结果显示，连接四个葡萄糖基的对称轭合物（Fig.4,A）在癌细胞中的内在化程度以及光毒性都比m-THPC低，而两亲性更好的非对称化合物（Fig.4,B,C）则表现出比m-THPC更强的光毒性。
药物浓度，温度以及叠氮化钠效应显示，化合物4B和4C的内在化过程部分的经由活性受体介导的胞吞作用机理[51]。
Fig.4m-THPC及其类似物的葡萄糖基轭合物。
多胺是细胞增殖所必需的普遍存在的小分子质量阳离子物质，在迅速增殖的肿瘤细胞中具有特别高的浓度。
快速增殖的真核细胞往往具有极度活跃的多胺摄取系统[52]，更为重要的是，多胺摄取系统对多胺结构的要求并不严格。
已有文献证实，利用多胺轭合物可以促进细胞毒药物对快速增殖细胞的定向运输[53]。
为了提高光敏剂对肿瘤细胞的选择性积聚和光敏化能力，Krausz以及Garcia等人合成了一系列二氢卟吩-多胺轭合物（Fig.5,A-D），并检测了它们在K562癌细胞中的光敏化活性。
结果显示，与未连接多胺的原料相比，这些化合物的光敏化能力均有明显提高。
其中，化合物5C和5D具有更高的光敏化能力，这是因为多胺取代在二氢卟吩环的同一侧，它们的两亲性相对更好[54]。
Fig.5二氢卟吩-多胺轭合物的结构
Fig.6几种连有共轭烯二炔结构的二氢卟吩化合物的结构
利用卟啉类化合物选择性积聚于肿瘤细胞的特点，近年来将光敏剂与化学抗癌药物分子结合，即将光动力疗法和药物治疗相结合成为一个趋势[55,56]。
基于含有共轭烯二炔结构的天然产
物显示出强烈的抗癌活性和卟啉类化合物所具有的选择性积聚于肿瘤细胞的特殊性质，王进军等人设计在叶绿素基本碳架上构建共轭烯二炔结构,合成了具有光动力和化学抗癌双重功能的新型抗癌药物（Fig.6,A,B）。
其PDT的应用实验表明，具有共轭烯二炔结构的卟吩化合物均显示出较强的光动力抗癌活性[50,57,58]。
延玺等[59]选用四对羟基苯基卟啉作为导向剂，甲氨蝶呤作为抗癌有效成分，将两者进行化学偶联，合成了同时具有光动力抗癌和化学抗癌作用的新化合物（Fig.7）。
实验结果表明，给予甲氨蝶呤治疗的小鼠中，小鼠死亡率为80%，抑瘤率为79.3%；而在同样剂量下用卟啉做先导物的治疗组，只有30%小鼠的死亡，但抑瘤率仍保持在75.8%。
相比之下，经过介导的甲氨蝶呤引发动物的死亡率降低了许多。
这说明该化合物具有良好的体内外抗癌活性和较小的副作用。
Fig.7四对羟基苯基卟啉-甲氨蝶呤轭合物的结构
5结论和展望
经过二十多年的发展，PDT作为一种治疗癌症的全新方法取得了巨大成就。
PDT得到了越来越多的人认同，国际光动力协会（IPA）的成立进一步促进了PDT的快速发展[60]。
尽管第一代卟啉类光敏剂Photofrin（PF）以及HpD具有许多严重的缺陷，迄今为止它们仍然在肿瘤治疗中得到了非常广泛的应用。
目前PDT研究已经进入到一个非常深入的阶段，很多第二代光敏剂用于治疗多种适应症的研究正处于I期、II期或者III期临床试验阶段。
已经被批准上市的则有Pp（以ALA作为前药），BPD-MA以及m-THPC。
几种不同类型第二代光敏剂的I期、II期、III期临床试验结果使我们坚信，在未来，利用PDT治疗多种类型的肿瘤以及表现增生或新血管化（例如动脉粥样硬化，良性前列腺增生（BPH），老年黄斑变性（AMD），银屑病）的其它疾病会有相当大的进展。
近年来为开发新的光敏剂人们做了很多卓有成效的工作。
与复杂的全化学合成的光敏剂相比，那些易由丰富的天然原料，比如亚铁血红素，叶绿素以及细菌叶绿素局部修饰得到的半合成的光敏剂，无论在经济上还是在环境上都具有很多优势，因而受到了人们的格外重视。
当前PDT研究的一个难点是如何提高光敏剂对目标组织的选择性，以增强的治疗效果同时减少副作用。
因此设计合成具有靶向给药功能的光敏剂是近期光敏剂研究的最新方向。
同时，将光敏剂与化学抗癌药物分子连接，即将光动力疗法和化学药物治疗相结合也是一个不容忽视的趋势。
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