移植后新发糖尿病.docx

移植后新发糖尿病.docx

《移植后新发糖尿病.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《移植后新发糖尿病.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

移植后新发糖尿病

移植后新发糖尿病

糖尿病

糖尿病是世界上一种极为常见的慢性病，2000年估计全球约1.76亿人罹患此病。

此外，在工业化社会的年代里，随着老化、肥胖和久坐者越来越多，该病的流行将会提高，预计在2030年将会达到3.7亿人

（1）。

糖尿病的急性代谢性并发症与其高死亡率相关，特别是高渗性非酮症糖尿病昏迷（接近15%）和酮症酸中毒（直到5%）。

这些疾病对于那些老年患者和伴有昏迷和低血压的患者来说预后不佳

（2）。

根据流行病学观察和病理学证据，美国心血管协会已经把糖尿病作为心血管疾病（CVD）的一个独立的主要危险因素（3-8）。

心血管疾病的临床表现包括冠状动脉粥样硬化型心脏病（CHD），心衰（糖尿病心肌病），心肌梗死，脑卒中，外周血管病（7）。

糖尿病患者脑卒中的危险高出2—4倍（7，9）。

糖尿病伴发心血管疾病的患者较无糖尿病的心血管疾病患者存活的预后不佳（8-11）。

事实上，65%的糖尿病患者由于心血管疾病引起死亡（12）。

除了大血管并发症的危险外，糖尿病还可以引起长期的微血管合并症，包括神经病变，视网膜病变，肾病和勃起障碍等。

在欧洲和美国，糖尿病肾病是最常见的单独导致中末期肾病的病因（13）。

糖尿病后二十年，几乎所有的1型糖尿病和60%的2型糖尿病患者出现一定程度的视网膜病变，甚至进展为失明（14）。

事实上，在发达国家糖尿病被视为致盲的原因，每年有12000到24000新的病例发生（15，16）。

移植后新发糖尿病

多年以来，糖尿病和糖耐量异常已成为器官移植后的一类并发症。

然而不同的研究结果表明移植后糖尿病的发病率在2%到53%之间（17）。

由于对此病没有统一的定义，各个临床研究又采用不同的诊断标准，导致很难得到确切的数字。

尽管移植后糖尿病的发病率很高，但是缺乏对移植患者高糖血症的密切监测，导致对此病的低估（18）。

然而，移植后糖尿病的发生会对患者造成严重的影响，对移植造成可怕的结果；研究结果表明，移植后糖尿病的发生，会降低移植物的功能，降低患者的存活率，增加移植物功能丧失的危险（19-21）。

此外，一些研究显示免疫抑制剂的使用会提高移植后糖尿病发病的危险（22）。

由于目前使用的一些免疫抑制剂会诱导糖尿病的发生，因此，免疫抑制剂的的选择对糖尿病的发生有重要的影响。

概括起来，糖尿病是一种严重的综合症，降低移植患者的生存率，降低移植物的存活率，影响患者的生存质量。

适当的术前和术后的监测与管理可以降低糖尿病的发病。

对糖尿病患者的早期发现、合理治疗，可以改善糖尿病的远期不良影响。

1.移植后新发糖尿病的影响

糖尿病是移植术后最严重的并发症之一，特别是情况控制的不好的时候。

临床数据显示，发生糖尿病的接受移植患者，出现移植物相关并发症的风险更高，如：

移植物排斥、移植物丧失功能和感染（23）。

而且，同时伴有高血糖一直是导致微血管和大血管并发症的危险因素。

新发糖尿病的出现也实际上增添了额外的卫生保健花费。

最近一项1994年至1998年间的医疗保险分析表明，肾移植术后出现新发糖尿病的患者比未出现新发糖尿病的患者花费，截至到术后一年多$12000至$13000，截至到术后二年多$19000至$22000（24）。

1.1移植术后新发糖尿病的发病率

因为缺少定义标准，文献中移植后新发糖尿病被低估了许多。

糖尿病的绝大多数定义源于随机血糖或空腹血糖水平大于140mg／dl，而例行的临床检查不包括糖耐量实验（OGTT），它可以确定移植术后病人葡萄糖代谢异常的出现。

这点的不同导致了该病发生率报道的大幅度变化（17，25）。

随访时间也太短（有些小于1年），低估了该病的发生，移植术后糖尿病的发生危险逐渐增加，移植术后新发糖尿病可出现于术后多年（26）。

Montori等人系统的总结了成人移植术后新发糖尿病的发生率（17）。

心、肝、肾移植术后12个月的糖尿病累计发病率范围2％至53％（17）。

该分析中发病率的不同，74％可通过免疫抑制剂治疗方案的不同解释，大剂量的类固醇使得发病率增高（17）。

对于美国医疗保险受益人的一项新的回顾分析中，11659名患者移植术后新发糖尿病术后3个月、12个月和36个月的累积发病率分别为9.1％、16％和24％（图1）（27）。

1.2移植后新发糖尿病的自然病程

移植术后糖尿病的自然病程与2型糖尿病有很多相似处，后者发病是隐匿的，个体出现糖耐量异常而在临床症状出现前的许多年无症状（25，28）。

而且，肝移植术后高血糖和糖尿病并不是持久的，可能会不经治疗几周或几个月后恢复正常（29）。

然而移植术后糖尿病缓解后，OGTT的不正常对于一些患者可持续26个月（29）。

术后潜伏无症状和糖尿病病程短增加了诊断的难度，使得确定一个精确的标准变得尤为重要。

移植术后糖尿病的出现包括两个明显阶段：

1.术后头6个月患者有着极大的风险，2.此后糖尿病人数进行性增加（26，30）。

对于2078名同种异体肾移植的患者的研究表明了这一点，其中5.9％的患者于移植后6个月发病，其余则成线性上升，于1、3、5、10和15年的发病累计百分比分别为7.1％、10.4％、13.2％、20.5％和29.8％（图2）（26）。

所以，术后几个月的研究会极大的低估真实情况。

1.3移植物存活

二十世纪七十年代，有功能器官非糖尿病患者10年生存率从55％升至60％，1988至1997年升至86％。

此外，移植术后死亡率持续下降（31）。

死亡的很大一部分归咎于移植物功能衰竭，这种情况占所有移植物功能丧失的4.3％（31）。

报道一直显示，糖尿病的发生影响移植物的远期功能和患者的生存（32）。

Roth（33）等报道，糖尿病的出现导致3、4年的移植物存活率与控制组比较显著下降（71％和86％，54％和82％，P<0．05）（33）。

同样肾移植术后新发糖尿病的患者肾功能受到很大的损害，通过与5年的对照组比较血清肌酐水平（2.9±2.6mg/dL对2.0±0.07mg/dL，P=0.05）。

12年移植物生存，糖尿病组也比对照组情况差得多（48％对70％，P=0.04）。

新发糖尿病成为移植物功能丧失的独立危险因素（相对危险3.72；P=0.04）（19）。

移植术后出现新发糖尿病对移植患者急性排斥反应有较大的影响（50％，对照组30％）（34）。

移植术后新发糖尿病对移植物生存和功能损害的原因尚不清楚。

出现糖尿病肾病是一个可能，因为糖尿病肾病对移植肾脏的负面影响和伴随的高比例的移植肾衰竭已经得到肯定（35）。

然而，糖尿病肾病需要几年的时间形成，不能解释糖尿病发生后相伴随出现的早期肾功能衰竭。

另一个可能的原因是血压控制不理想，这在糖尿病移植受者中很常见，它可以导致肾小球受损，影响移植物生存和功能（25）。

使用较低剂量的免疫抑制计划可能也是导致肾衰的原因（19）。

当然，在这项回顾性研究中，也可能存在未考虑到的因素可导致新发糖尿病，也可导致移植物功能丧失。

1.4患者生存

除对移植物功能生存不利外，一些研究（28，36，37）报道了糖尿病减少移植患者长期生存时间。

另一些报道有着相反的结论（19，33，38）。

在一项研究中，肾移植术后发生糖尿病的患者一年存活率为83%，而无糖尿病者为98%（37）。

而术后第二年存活率分别为67%，83%（36）。

肾移植术后糖尿病患者的远期存活率也较无糖尿病者低。

在一项对978名肾移植患者的研究中，6.7%患者移植术后发生糖尿病，而且发生糖尿病的患者存活明显短于无糖尿病者（图3）（28）。

一项研究说明既往糖尿病和新发糖尿病影响肾移植患者的生存，55岁以下移植后糖尿病患者死亡的危险度很高（相关危险度，2.54，P<0.001）（39）。

由于移植后糖尿病的不良影响，使得接受胰肾联合移植的糖尿病患者长期存活率高于尸体肾移植的患者（8年存活率分别为72%，55%）（40）。

移植术后新发糖尿病成为增加肝移植患者死亡率的独立危险因素（41）。

有些研究不能说明糖尿病的作用与移植术后患者存活率的关系，原因还不清楚，但可能与患者数目少（38）或提高了对患者的治疗管理（19）有关。

感染的发病率增加，伴随脓血症的危险增加，使得移植后糖尿病患者的死亡率增加。

2个对肾移植患者的研究支持这个假设。

Sumrani（30）等人报道感染是糖尿病患者最主要的一个并发症，54%的糖尿病患者发生过感染，而对照组发生感染的只占17%。

尽管没有发现两组人群的死亡率有显著性差异，但糖尿病组5名死亡患者均因为感染，而对照组只有1人（30）。

Miles等人也有过类似的报道，肾移植患者中患糖尿病死亡病例中感染的发生率高于对照组（19）。

在一项肝脏移植的回顾性研究中，Benhamou和Penfornis报道移植后新发糖尿病患者最初2年内急性排斥的发生率和死亡率较高（35）。

排斥反应的发生需要给予激素治疗，而激素又可引起糖尿病的发生，但很难用此解释移植后糖尿病发病与早期死亡率之间的关系（35）。

1.5糖尿病作为心血管疾病的一个危险因素

在美国心血管疾病是肾移植术后导致死亡的最常见的原因（42）。

移植术后的患者心梗的发生率是一般人群的3-5倍（43）。

因此，移植术后患者心血管疾病死亡的发生率高于未接受移植者也就不足为奇了（43）。

此外，心血管疾病的传统危险因素（如糖尿病，高血压，血脂异常）也是发生慢性排斥反应的危险因素（44）。

移植术后心血管疾病、糖尿病患者更容易发生心血管并发症而死亡。

移植术后糖尿病患者发生缺血性心脏病导致死亡，是一般人群的20.8倍，是55-64岁移植术后无糖尿病患者的6.4倍（表1）（45）。

那么，糖尿病患者因心血管疾病导致死亡者可达65%也就不足为奇了（12）。

在对肾移植患者的研究中，糖尿病成为脑血管病（独立危险因素，3.21）和外周血管病（相关危险因素，28.18，P<0.05）发病的最重要的危险因素（46）。

肾移植术后一年糖尿病患者发生IHD的危险很高（表2）（47）。

肾移植术后糖尿病患者发生IHD的危险高于对照组（FraminghamHeartStudy），特别是对女性。

糖尿病患者心血管疾病死亡率较一般人群高，移植术后糖尿病患者发生心血管疾病较无糖尿病患者高（45，47）。

移植后糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率增高的机制还不十分清楚，尽管有报道在一般人群中高胰岛素血症和糖耐量异常是动脉粥样硬化的独立危险因素（48-50）。

此外，空腹血糖水平超过正常范围（86-108mg/dL；4.8-6.0mM）的无糖尿病的健康中年男性，心血管疾病的死亡率也有所增加（51）。

移植患者出现胰岛素抵抗，同时胰岛素的分泌功能也相应受损（28）。

移植后糖尿病患者动脉粥样硬化和高血压的发生率也明显提高。

这些因素导致了移植后糖尿病患者心血管疾病死亡率的增加（28，35）。

1.6总结

移植后新发糖尿病使移植物功能及存活受损，降低患者的远期存活率，增加心血管疾病的发病率和死亡率（图4）。

2移植后新发糖尿病的诊断

2.1移植术后新发糖尿病诊断的临床研究

评估移植后糖尿病发病率的主要困难，是缺乏对该病的统一定义和诊断。

文献上很多关于该病的定义是根据空腹或随机血糖大于140mg/dL（7.8mM）或OGTT试验（25，28）。

对于临床试验中通常是依据移植术后短期一段时间内（通常为30天）胰岛素的需求量来定义糖尿病的。

这一定义导致低估了移植术后糖尿病的发病率，因为它将口服降糖药物治疗的患者排斥在外，也包括那些无症状高糖血症患者和IFG、IGT患者。

此外，该定义不利于移植术后远期并发症的观测，因为它不能分辨出术前已存在糖尿病的患者术后血糖控制不佳。

而且，该定义不能分辨出哪些是新发糖尿病患者，哪些是糖尿病加重的患者。

以下讲述了ADA推荐的移植术后糖尿病的诊断标准，（表3），这一标准的采纳，向糖尿病定义的统一迈进了一步（28）。

在这一人群中，IGT和IFG值得关注，预示着将发展成为糖尿病。

2.2一般人群中糖尿病的诊断

2.2.1诊断标准

ADA最近修改公布的糖尿病诊断标准与1999年WHO的标准一致（52），所有类型糖尿病的诊断都应遵循表3所列各项标准。

这些标准也符合IDF和ACE的标准（54，55）。

在过去的20年间，糖尿病的诊断标准和分级发生了很多变化。

其中最主要、最新的变化包括：

✧降低了诊断糖尿病的空腹血糖水平：

由≥140mg/d1（7.8mM）降为≥126mg/dl（7.0mM）。

✧降低了诊断IFG的空腹血糖水平：

由≥120mg/dl（6.7mM）降为≥110mg/d1（6.1mM）。

这些标准的变化，是为了避免FPG和OGTT在确定高危人群中糖尿病的不利作用时的差异，如微血管并发症，以方便和鼓励使用简单、准确的FPG方法来诊断糖尿病（53）。

新的FPG标准改变了上限，使之与餐后2小时血糖对应（该标准未改变）。

当FGP≥126mg/dl（7.0mM）时，糖尿病微血管并发症发生的危险也随之提高（52，53）。

WHO认为当FGP≥126mg/dl（7.0mM）时，即使OGTT2小时血糖<140mg/dl（7.8mM），大血管疾病的危险性也会提高（52）。

在新的诊断标准中，描述了一些中间水平的人群，他们未达到糖尿病的诊断标准但又不能被视为正常（53）。

尽管IGT和IFG患者的空腹血糖水平低于糖尿病的阈值，但他们发生糖尿病和心血管疾病的危险性高于一般人群。

3.移植后糖尿病发病的危险因素

确定移植后患者发生糖尿病的危险度，有助于帮助我们选择合适的免疫抑制剂治疗，并帮助我们判断是否需要加强监测和对危险因素予以干预。

尽管目前对于移植后糖尿病发病的危险因素还不十分清楚，但是已经发现很多因素会使移植后患者容易罹患糖尿病（图5）（22）。

这些因素的发现，使得我们在临床评价移植后患者、给予个体化的免疫抑制剂治疗和降低移植后糖尿病的发病等方面，迈出了重要的一步。

很明显，一些危险因素如年龄和人种，是无法改变的，而危险因素的作用具有累加效应，个体危险因素评价对于移植患者具有重要作用（27）。

使用不同的免疫抑制剂具有不同的危险；在过去的二十年中，免疫抑制剂治疗发生了很大的变化，主要是由于文献中对其危险因素评价的不一致造成的。

3.1患者年龄

在老年患者中，移植后糖尿病的影响表现的更为显著。

进行的大量研究表明，超过40岁的患者移植后患糖尿病的风险增大（22、30、37、56）。

另据报道，年龄增大往往意味着患病和移植的生存率降低以及因传染而患病的可能增加（30）。

与此相对照，对于肝移植后，年龄并不是患糖尿病的重要风险因素（57）。

3.2种族背景

有足够的证据表明：

非洲、美洲和西班牙人比白种人在移植后有更高的糖尿病发病率（表4）（21，30）。

不同种族患者在移植后新发糖尿病发病率的差异可能是由于免疫抑制剂的微观药物动力学和致糖尿病物质。

比起白人，非洲和美洲人需要高出37%的FK506剂量才能获得与之相当的血液浓度，而据报道这种剂量在致糖尿病方面比环孢菌素高出五倍，并且对非洲和美洲人具有超出对白种人的显著致糖尿病效果。

3.3家族史

2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用的复杂情况，而且专家们指出这些因素也许还和移植后的糖尿病发病率有关（59）。

例如，过去一些报道显示：

肾移植患者的糖尿病家族史可能使糖尿病发病率高出七倍（29，30）。

类似的，明显有更多的患有糖尿病的心脏移植受患者被发现，比起其他情况，具有糖尿病家族史是最关键的因素（分别为46%和15%；P<0.05）（60）。

这些发现表明，在治疗过程中，糖尿病家族史应该被作为最重要的相关因素尽早确定，从而监控糖尿病发病情况并相应的改进他们的免疫抑制治疗。

据报道，在具有特定的组织兼容性白血球抗原（HLA）显性基因的个体中移植后糖尿病发病率较高；然而这些研究的结果存有矛盾并仅涉及到极少数患者（30、56、61）。

因此在现阶段，HLA显性基因尚不能被确认为移植后新发糖尿病的危险因素。

3.4患者体重

移植术后往往会出现肥胖，且与移植后患者存活率降低有关（20、62）。

身体肥胖还会导致患胰岛素抵抗（63）。

大量研究表明，体重与移植术后糖尿病发病率有关（119、21、27、29、37）。

然而一些研究发现，移植术后糖尿病发病率与体重或身体质量指标（BMI）之间的关系很微弱（17、30）。

不过，众所周知肥胖是2型糖尿病的危险因素，而且很可能如腹内脂肪或腰臀比例这些指标是比整体重量或BMI更重要的糖尿病致病因素。

3.5HCV

肝移植手术后的糖尿病发病情况与移植前HCV感染的诊断表现出关联（图6）（41、64）。

而且感染HCV的患者肝移植后的糖尿病新发率与总死亡率和感染死亡率上升相关（41）。

HCV感染对肾移植手术受体也有显著的伴同发病率，占患者的10%-40%；而且又与上升的移植失败和死亡率相关（65）。

此外，已经证明，在HCV感染情况和肾移植手术后糖尿病新发率之间存在重大关联，尤其是对那些移植后为抑制免疫反应而接受FK506的患者（65）。

近期的研究表明，对那些丙肝呈阳性进行移植的患者，在肾移植手术3、12和36个月后，未经调整的累积致糖尿病发病率是15.6%、25.6%和35.4%，相比较丙肝呈阴性的患者，分别为8.8%、15.4%和23.4%（P<0.0001）（27）。

显然，糖尿病的监控和预防，与结合抗滤过性病原体治疗的丙肝感染管理有关，应该作为移植手术后的基本目标，尤其是对于那些已感染丙肝的患者。

3.6抑制免疫反应治疗

从已发表的研究中获得的证据表明，抑制免疫反应的治疗会增加移植手术后的糖尿病发病的风险（22）。

皮质类固醇显然与移植手术后的低血糖和糖尿病发病率升高有关（29、36、56、66）。

关于其他抑制免疫反应的治疗，据报道，FK506比环孢菌素高出五倍多的致糖尿病几率（27、67-70）。

在这篇综述的第四部分中，将讨论抑制免疫反应治疗的影响（见下文）。

3.7其他因素

移植术血糖调节异常，定量的说，餐前血清葡萄糖水平在110-126mg/dL、餐后血清葡萄糖水平在140-200mg/dL，或者两者都有，可能会增加移植手术后糖尿病发病率。

新陈代谢综合症（例如，高甘油三酯血症、高血压、高尿酸血）的的存在，也可能对预测情况有帮助，然而由于移植术前器官衰竭而很难定义这些指标的精确性（35）。

用尸体的肾进行手术，比起使用活的供体的肾，可能也会增加移植手术后糖尿病发病率（30）。

4.人种

非洲美洲人对FK506的导致糖尿病的敏感性高。

据报道，非洲美洲成年人肾移植术后使用FK506治疗，糖尿病的发病率危36.6%,而使用环孢菌素治疗者的发病率为8.3%（见表7）。

在某些患者中，FK506的致糖尿病作用是可逆的；70%的白人和20%的非洲美洲人能够终止胰岛素的使用。

5.儿童移植患者的新发糖尿病

儿童移植受体新发糖尿病的发病率据报道可达20%（18，83，84）。

儿童患者使用FK506可明显增加移植后糖尿病的发病危险。

据报道近些年美国儿童肾移植患者（1-18岁）的发病率明显提高，1996-1999年间20%的儿童患者发生糖尿病，而在此前的9年间只有2-4%的儿童发病（18）。

发病率的提高与FK506的使用有关；从统计学上对于围手术期高糖血症进行校对（血糖>200mg/dL，术后小于2周），使用FK506治疗与使用环孢菌素比较，移植后糖尿病的发病几率为9.1（95%置信区间，1.1-76.0，P=0.04）（18）。

此外，在对1992年1月至1997年6月间接受肾移植术的1365名北美儿童进行的一项回顾性分析中，36名发生糖尿病，其中45%接受了FK506治疗（83）。

然而，另有一项研究表明儿童肾移植术后给预FK506治疗或环孢菌素治疗，糖尿病的发病率相似（85）。

糖尿病在非洲美洲儿童移植受体中的发病率更高（83）。

此外，移植后糖尿病在儿童众多为一过性的（18）。

据报道使用FK506治疗的儿童移植受体，糖尿病的发病率为17%（84）。