成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范版.docx
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成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范版
成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范
（2018年版）
一、概述
急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL），是一种常见的恶性血液病，生物学特征多样而临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。
ALL占所有白血病的15％，约占急性白血病的30%40%。
发病率在美国白人中为1.5/10万，黑人为0.8/10万；男女之比为1.4:
1。
我国1986年白血病流行病学调查研究显示我国的ALL发病率为0.69/10万。
美国统计资料显示75%的患者15岁，发病高峰在37岁，10岁以后发病率随年龄增长逐渐下降，但50岁以后发病率又略有上升。
成人ALL的中位年龄3040岁。
通常男性比女性稍多见。
ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色体伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重现性遗传学异常，称为Ph+ALL。
二、临床表现
急性白血病的临床表现包括骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的骨髓正常造血衰竭表现（如贫血、感染、出血等）以及白血病细胞的髓外浸润引起的异常（如淋巴结、肝脾肿大等）两大方面。
ALL的临床表现各异，症状可以表现比较隐匿，也可以呈急性，这取决于骨髓被恶性克隆替代的程度和髓外浸润的范围；患者就医前的症状期平均约6周（可短于1周至长达1年）。
与急性髓系白血病比较，起病情况及发热、出血、贫血等症状基本相似，但ALL的髓外浸润及中枢神经系统白血病更常见。
（一）正常骨髓造血功能受抑制的表现
1．贫血
贫血是白血病最常见的症状之一，常较早出现，且随着病情进展而加重。
表现为苍白、无力、头晕、心悸、厌食、浮肿等。
患者贫血的程度与出血量不成比例。
2．出血
出血也是常见表现，约半数病例可有不同程度出血。
出血部位分布广泛，以皮肤、黏膜最常见，表现为皮肤瘀点、瘀斑及鼻出血、齿龈出血等。
颅内出血、消化道出血、泌尿系出血虽少见，但往往导致严重后果。
血小板质和量的异常是出血的最主要因素。
白血病细胞对血管壁浸润破坏也增加出血风险。
弥散性血管内凝血（DIC）的发生、凝血因子缺乏也可加重出血倾向。
3．发热、感染
一半以上患者由发热起病，可为低热或高热。
疾病本身可以出现肿瘤热，但高热往往提示有继发感染。
感染可发生于机体任何部位，以咽炎、口腔炎最多见；上呼吸道及肺部感染、肛周感染和胃肠炎也较常见；若合并脓毒血症是引起死亡的主要原因之一。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
白血病细胞可以浸润任何器官，其中淋巴结、肝、脾、骨关节、中枢神经系统和皮肤是最容易受累及的部位。
1．肝、脾、淋巴结肿大：
以轻、中度肝脾肿大多见。
ALL患者肝脾肿大的发生率较急性髓系白血病发生率高，肿大程度也更明显。
淋巴结肿大多见，约50％病例诊断时可发现淋巴结肿大，可累及浅表或深部如纵膈、肠系膜、腹膜后等淋巴结。
肝、脾、淋巴结肿大程度一般在T－ALL较B－ALL明显。
2．骨关节疼痛：
骨和骨膜的白血病浸润引起骨痛（儿童较成人多见、ALL较急性髓系白血病多见），骨痛常比较剧烈，部位不固定，主要见于四肢骨、脊柱和骨盆，游走性不明显，应用一般止痛剂疗效不佳。
逾1/3的患者有胸骨压痛，是白血病常见的体征之一（有助于诊断）。
此外，少数患者可因骨髓坏死而导致剧烈骨痛。
3．中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemiaCNSL）：
CNSL多发生在白血病的缓解期，初诊病例相对少见；ALL的CNSL发生率比在急性髓系白血病（AML）高。
浸润部位多发生于蛛网膜、硬脑膜，其次为脑实质、脉络膜或颅神经。
CNSL可影响脑脊液（CSF）循环，造成颅内压增高，患者出现头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿，甚至抽搐、昏迷等表现。
颅神经麻痹主要为神经根被浸润，特别是通过颅神经孔处的第3对和第7对颅神经受累，可引起面瘫；脊髓受白血病细胞浸润，以进行性截瘫为主要特征；血管内皮受浸润以及白血病细胞淤滞，发生继发性出血，临床表现同脑血管意外。
4．睾丸：
睾丸白血病是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源，也常出现在缓解期的ALL患者。
主要表现为睾丸无痛性肿大，质地坚硬无触痛；多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。
明确诊断需要病理活检。
白血病浸润还可累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各种组织和器官，并出现相应脏器的功能障碍，但也可无症状表现。
三、诊断分型
20世纪70年代之前细胞形态学、细胞化学是唯一的诊断工具，此后逐渐发展为：
细胞形态学、细胞化学、细胞遗传学（常规细胞遗传学）、免疫表型（多参数流式细胞仪-MFC）、分子细胞遗传学[荧光原位杂交（FISH）]，比较基因组杂交技术）、分子遗传学（大多数是以聚合酶链反应—PCR为基础的技术和测序），以及免疫球蛋白和T细胞受体基因重排、多药耐药、基因组学、微小残留病（MRD）等。
因此，ALL的诊断分型是一个多步骤的过程，ALL的现代检查、诊断方法应包括精确的免疫学、细胞遗传学和分子生物学。
这些方法的结合有助于确定预后相关因素、微小残留病的检测标记，有针对性设计治疗策略。
（一）细胞形态学
ALL分型主要有FAB（French-American-British）和WHO（WorldHealthOrganization）两种标准。
其中FAB标准主要是以细胞形态学为基础的，要求骨髓中原始淋巴细胞比例超过30%。
法国、美国、英国（FAB）协作组于1976年用Romanowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，将ALL分为L1、L2、L3三个亚型（表1）。
表1ALL各亚型细胞形态学特征
项目L1L2L3
细胞大小小细胞为主大细胞为主大细胞为主，大小较一致
核染色质较粗细而分散或粗而浓呈细点状
结构较一致集，结构较不一致均匀一致
核形规则，偶有凹陷不规则，常见凹陷较规则
折叠或折叠
核仁小而不清楚，清楚，一个或多个明显，一个或多个，
少或无泡沫状
胞浆少不定，常较多较多
胞浆嗜碱性轻或中度不定，有些细胞深染深蓝色
胞浆空泡不定不定常明显，呈蜂窝状
细胞化学染色弥补了形态学的部分不足，在一定程度上提高了诊断的准确度。
ALL患者细胞化学染色的特点主要为：
（1）过氧化物酶（POX）与苏丹黑染色（SBB），各阶段淋巴细胞均为阴性，阳性的原始细胞3%；
（2）糖原染色（PAS），约20%80%的原始淋巴细胞呈阳性反应，为红色颗粒状、块状或呈环状排列，胞质背景清晰；（3）酸性磷酸酶染色，T细胞阳性，B细胞阴性；（4）-丁酸萘酚酯酶（-NBE）染色呈阴性反应。
（二）免疫分型
免疫表型分析从早期的间接荧光法发展到目前的多色流式细胞术，可以根据细胞大小、颗粒、抗原表达特征将细胞分为不同的群体。
ALL患者的免疫表型分析不仅可以确定受累的系列（B或T细胞系），还可以进一步分析临床重要的亚型，是ALL分型最为重要的检查之一。
分析免疫表型时还应注意白血病细胞抗原表达的强度，具体体现在荧光强度的不同（意义在于从正常细胞中分离出白血病细胞、区分不同的白血病亚型）。
MFC可以确定绝大多数患者的白血病相关的免疫表型，主要依据为：
①交叉系列标记的不同步表达；②某些抗原表达的缺失；③抗原表达的不同步性；④抗原的过表达。
因此，幼稚细胞的免疫表型研究包括：
①系列确定；②评估细胞成熟情况；③异常表型分析等几方面内容。
白血病细胞群抗原表达强弱的确定还有一定的治疗意义（为单克隆抗体的临床应用提供依据）。
定量流式细胞仪分析有助于分析白血病细胞抗原结合位点，对于诊断和MRD监测意义重大。
因此，免疫分型是确诊ALL的重要手段，也是治疗后疾病监测（如MRD）的极有价值的工具。
要达到这一目的需要一系列的抗体，可以根据抗原的系列特异性分步筛选。
第1轮筛选：
B淋巴：
CD19、胞质CD22、CD79a、CD10
T淋巴：
胞质CD3、CD2、CD7
髓系：
抗MPO、CD13、CD33、CDw65、CD117
非系列特异性：
TdT、CD34、HLA-DR
第2轮筛选：
B-ALL：
胞质IgM、、、CD20、CD24
T-ALL：
CD1a、膜CD3、CD4、CD5、CD8、抗TCR/、抗TCR/
AML：
抗溶酶体、CD14、CD15、CD41、CD61、CD64、抗糖蛋白A。
1994年在法国召开了欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）会议，提出ALL的四型21类法。
即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分，再按积分和抗原表达及分化程度把ALL分为四大类型（裸型、纯型、变异型、多表型）、21亚型。
1995年发表了简化后的EGIL分型，1998年又进行了修改（表2）。
在此基础上99%的病例可以确诊。
成人ALL中B-ALL占75%，T-ALL占25%，约25%～30%的成人ALL表达髓系相关抗原。
表2急性淋巴细胞白血病的免疫学分型（EGIL，1998）
1．B系ALL（CD19+和（或）CD79a+和（或）CD22+，至少两个阳性）
早期前B-ALL（B-
）无其他B细胞分化抗原表达
普通型ALL（B-
）CD10+
前B-ALL（B-
）胞质IgM+
成熟B-ALL（B-
）胞质或膜或+
2．T系ALL（胞浆/膜CD3+）
早期前T-ALL（T-
）CD7+
前T-ALL（T-
）CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+
皮质T-ALL（T-
）CD1a+
成熟T-ALL（T-
）膜CD3+，CD1a-
/+T-ALL（A组）抗TCR/+
/+T-ALL（B组）抗TCR/+
（/+T-ALL、/+T-ALL：
是T-ALL中根据膜表面T细胞受体-TCR的表达情况进行的分组。
）
3．伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）表达1或2个髓系标记，但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准。
（三）细胞遗传学和分子学分析
细胞遗传学和分子学分析对于ALL的诊断和预后因素的确定均十分重要，主要涉及染色体易位、缺失、相应的受累基因，细胞周期调控基因等。
方法学包括染色体核型分析的常规细胞遗传学、FISH、比较基因组（CGH）、光谱核型分析，分子学分析的聚合酶链反应（PCR，尤其是实时定量PCR）。
这些技术的应用可以发现ALL患者的染色体和分子缺陷，可以从分子-遗传学角度对ALL进行分类，获得有益的预后判断资料，为预后分组、分层治疗提供生物学基础。
约60-80%的B-ALL和35-60%的T-ALL有染色体核型异常。
ALL患者的染色体核型异常分为倍体异常和结构异常。
倍体异常指染色体数量的异常。
超二倍体核型指染色体数量46；高超二倍体指染色体数量50，往往提示较好的预后。
超二倍体往往指出现额外的4、6、10、14、18和21号染色体等。
染色体数目46条为亚二倍体核型，亚二倍体预后不良，特别是低亚二倍体组（32~39条；90%以上的患者伴有TP53突变）。
结构异常最常见的是平衡易位，平衡易位常导致交叉基因的融合。
这些基因重排常与不同的免疫学亚型有关，在儿童和成人ALL中的发生率不一样（表3）。
成人ALL最常见的细胞遗传学异常是Ph染色体的异常，即[t（9；22）/BCR-ABL1]；发生率可由儿童的5%至老年患者的40%。
Ph染色体常见于前体B-ALL，免疫表型常同时表达异常的髓系抗原。
少数患者BCR-ABL1重排呈隐匿性，即染色体分带技术无法发现，间期FISH（IP-FISH）和（或）RT-PCR（反转录PCR）可以发现。
细胞遗传学异常是ALL患者的一个标志，对ALL分类和危险度分层至关重要（成人ALL的细胞遗传学预后分组见表4）。
但约30%的儿童ALL和50%的成人ALL缺少与临床相关的细胞遗传学异常，基因芯片技术的开展在一定程度上弥补了这一缺陷。
以DNA基因芯片为基础的实验除了了解分类诊断、明确患者的分子学特征外，还可以确定与特殊的分子异常、肿瘤表型、临床结果相关的基因表达类型。
表3ALL常见的细胞遗传学异常及其在儿童、成人患者中的发生率
疾病涉及的基因染色体异常发生率检测方法
B-ALLBCRABLt（9；22）（q34；q11）成人30%RT-PCR
儿童3%
c-MYCIgHt（8；14）（q24；q32）1%FISH
E2APBX1t（1；19）（q23；p13）5%RT-PCR
E2AHLFt（17；19）（q22；p13）1%RT-PCR
IL3IgHt（5；14）（q31；q32）1%DNA-PCR
MLLAF1Pt（1；11）（p32；q23）1%RT-PCR
MLLAF4t（4；11）（q21；q23）成人5%RT-PCR
婴儿60%
MLLAF9t（9；11）（p22；q23）1%RT-PCR
MLLENLt（11；19）（q23；p13）1%RT-PCR
TELAML1t（12；21）（p13；q22）成人1%RT-PCR
儿童20%
T-ALLc-MYCTCR/t（8；14）（q24；q11）2%FISH
HOX11TCR/t（10；14）（q24；q11）5-10%RT-PCR
LMO1TCR/t（11；14）（p15；q11）1%RT-PCR
LMO2TCR/t（11；14）（p13；q11）5-10%RT-PCR
SILTAL1Normal1p32成人10%RT-PCR
儿童20%RT-PCR
TAL1TCR/t（1；14）（p32；q11）1-3%
TCL1TCR/inv（14）（q11；q32）1%FISH
表4成人ALL细胞遗传学预后分组
预后染色体特点
良好del（12p），t（12p），高超二倍体（50条染色体）
t（10；14），t（14q11-q13），t（12；21）
中等正常核型，其他非良好/不良核型
中等-不良t（1；19），abn（9p），del（6q）
不良t（9；22），t（4；11），-7，+8，abn（11q23）
低二倍体、复杂核型，t（8；14）
（四）ALL的形态学、免疫学、细胞遗传学、基因分型（MICM分型）
1985年4月由VandenBergh等在比利时组成了第一个MIC（形态学、免疫学、细胞遗传学）研究协作组，讨论并制定了ALL的MIC分型。
高分辨染色体分带技术及分子生物学技术的应用，使ALL分型又前进了一步，出现了MICM分型（形态学、免疫学、细胞遗传学及基因分型，表5、6）。
它对于判断预后、指导治疗及微量残留白血病细胞的检测有重要意义。
表5B-ALL的MICM分型
细胞标志FAB基因
亚型核型CD19TdT
aCD10CyIgSmIg形态学异常
早B前体-ALLa+++---L1、L2
早B前体ALLt（4；11）MLL/AF4
t（11；19）MLL/ENL
t（12；21）TEL/AML1
t（9；22）bBCR/ABL
t（17；19）E2A/HLF
t（5；14）IL3/IGH
普通型-ALL++++--L1、L2
普通型ALL6q-
普通型ALL近单倍体
普通型ALLt或del（12p）
普通型ALLt（9；22）BCR/ABL
前B-ALL++++c+-L1
前B-ALLt（1；19）E2A/PBX1
前B-ALLt（9；22）BCR/ABL
B细胞ALL+-++/--/++dL3
B细胞ALLt（8；14）MYC/IGH
B细胞ALLt（2；8）IGK/MYC
B细胞ALLt（8；22）MYC/IGL
B细胞ALL6q-
注：
a.过去称为裸细胞-ALL
b.在T-ALL，t（9；22）少见。
c.很少数病例CD10（即cALLA抗原）也可阳性。
d.单个轻链。
表6T-ALL的MICM分型
细胞标志aFAB基因
亚型核型CD7CD2bTdT形态学异常
早T-前体ALL+-+L1、L2
早T-前体ALLt或del（9p）
T细胞ALLc+++L1、L2
T细胞ALLt（11；14）RHOM/TCRD
t（1；14）TAL1/TCRD
t（7；11）TCRB/RHOM2
t（7；19）TCRB/LYL1
t（10；14）HOX11/TCRD
t（8；14）MYC/TCRA
t（7；10）TCRB/HOX11
t（1；7）LCK/TCRB
6q-
注：
a.少部分（6%-10%）病例可有
a及CD10表达。
b.用单克隆抗体（T11）或E玫瑰花结。
c.有些病例对皮质胸腺细胞标志（CD1、T6）也可阳性。
（五）WHO分型
急性白血病（acuteleukemiaAL）的高度异质性客观上要求诊断和分型应该综合考虑病因、致病机制、临床表现、细胞形态、免疫表型、遗传学特征、治疗和预后等各种疾病要素。
1995年至1997年，世界卫生组织（WHO）召集世界各地著名的临床血液学家和病理学家，在修订的欧洲-美国淋巴组织肿瘤分类（revisedEuropeanandAmericanclassificationoflymphoidneoplasms，REAL）的基础上，共同制定了包括AL在内的造血和淋巴组织肿瘤的诊断分型标准，并于2001年正式发表。
WHO诊断分型标准突出了细胞分子遗传学异常在疾病诊断和分型中的作用，结合病史、形态、细胞化学和免疫表型等来界定病种。
2008年又做了修订。
但自2008年WHO更新造血与淋巴组织肿瘤分类后，许多与AL相关的独特生物标志物相继被发现，这些生物标志物绝大部分来源于基因表达分析和二代测序，显著地改善了WHO分类中亚型的诊断标准以及与预后的相关性。
于是在2014年春，由100位国际病理学家、血液病学家、肿瘤科医师和遗传学家组成的临床顾问委员会提出了新的修改意见。
修订版仍遵循旧分类的原则，按形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子基因来定义具有临床意义的独立病种。
因此，2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类仅是对原有类型做了必要的修正和补充，增加了近年来被认识和明确的新类型。
下面将详细介绍2016版AL的WHO诊断分型及各分类亚型的形态学、免疫表型和遗传学特征（表7）。
表7WHO淋巴母细胞白血病/淋巴瘤分型2016版
ALL
B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
ALL，非特指型
ALL伴重现性遗传学异常
ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1
ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2A
ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1
ALL伴超二倍体核型
ALL伴亚二倍体核型
ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGH
ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1
暂定分型：
BCR-ABL1样ALLa
暂定分型：
伴21号染色体内部扩增的B-ALLa
T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
暂定分型：
早期前T细胞淋巴细胞白血病a
暂定分型：
自然杀伤（NK）细胞—淋巴母细胞白血病a
注：
1）a为新增加分型。
2）ALL=B淋巴母细胞白血病。
1．ALL，非特指型
B-ALL患者有贫血、中性粒细胞和血小板减少，常见肝、脾和淋巴结肿大。
儿童B-ALL的CR率>95%，治愈率约为80%，但成人CR率较低，仅为60%～85%，治愈率<80%；强化疗可以提高年轻ALL患者的治愈率。
婴幼儿或年龄>10岁、WBC数高、浸润者诱导治疗预后不佳。
（1）形态学：
细胞体积小者，胞质稀少，核染色质凝聚，核仁不明显；体积大的胞质量中等，淡蓝或灰蓝色；核染色质弥散，可有多个明显的核仁。
有的胞质有伪足，称“手镜细胞”。
细胞化学染色在ALL诊断中的价值不如在AML大。
原始淋巴细胞MPO阴性。
如果胞质有颗粒，SBB染色可以呈淡灰色，强度不及AML。
PAS阳性，通常为粗大颗粒或呈块状。
NSE染色在胞质中呈多点状分布，或位于高尔基复合体区，氟化钠抑制程度不一。
（2）免疫表型：
表达B细胞标记CD19、cCD79a和cCD22，但其中单独一个阳性不能认定为B细胞。
如果荧光强度高，则有利于B细胞来源的判断。
多数患者原始淋巴细胞表达CD10、sCD22、cCD24，PAX5及TdT阳性。
CD20和CD34表达程度不一，CD10可阴性。
髓系标记阳性并不能除外B-ALL。
CD79a和PAX5是最常用来表明B细胞分化的标记。
但有的T-ALL患者可以表达CD79a，伴t（8；21）的AML的PAX5也可以阳性。
抗MPO抗体免疫组化染色阴性，可以除外AML和B/My双表型AL。
B系原始淋巴细胞分化程度与临床和遗传学异常有关。
Pro-B-ALL表达CD19、cCD79a、cCD22和TdT，而中间阶段即普通型ALL表达CD10，Pre-B-ALL则阳性。
B-ALL通常不表达SIg。
但SIg阳性，只要其他表型、形态和遗传特征符合，并不能除外B-ALL。
免疫表型分析也是区分正常B祖细胞与B-ALL治疗后微小残留病变（MRD）的重要手段。
在流式细胞仪免疫表型分析图上，前者CD20等B细胞成熟标记表达呈由弱到强的连续分布，不同抗原之间表达是协调的。
但在B-ALL细胞中，这些标记（如CD10、CD45、CD38、CD58和TdT等）的表达强度比较一致，或过强或过弱，图形上聚集成团，且不同抗原间表达不协调，呈絮乱之象。
（3）遗传学：
几乎所有B-ALL患者IgH基因呈现DJ单克隆重排，70%的患者TCR也呈单克隆重排。
遗传学异常有多种，常见的是6q、9p和12p缺失，但是对预后没有影响。
t（17；19）和21号染色体上RUNX1基因扩增者占ALL的5%，此类患者预后不良。
2.ALL伴重现性遗传学异常
（1）ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1
在儿童中发病率较低，占儿童ALL的2%～4%，随着年龄的增加，发病率也增加，占成人ALL的25%。
本型在各年龄段的预后都是最差的。
形态与其他类型ALL相同。
典型的此类患者表达CD10、CD19和TdT，常同时表达髓系抗原CD13和CD33。
一般不表达CD117。
但至少在成人中CD25的表达与此类ALL高度密切相关。
t（9；22）的ALL很少为T细胞表型。
具有t（9；22）易位的患者的生存期明显短于t（9；22）易位阴性的患者。
在儿童和成人中如果为t（9；22）易位阳性，应采取更积极的治疗措施，如HSCT。
（2）ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排
主要见于1岁以内的婴儿，其他儿童较少见。
在成人阶段发病又增加。
临床上患者就诊时外周血WBC数常>100×109/L，易累及中枢神经系统。
形态与其他类型ALL相似。
CD19、CD15和NG2阳性，但CD10和CD24阴性。
KMT2A通常与4q21的AF4、19p13的ENL和9p22的AF9发生易位。
有些遗传学异常并非本型特异，如KMT2A-ENL也见于T-ALL，典型的KMT2A-AF9见于AML。
FLT3常过度表达。
具有11q23易位的患者预后极
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