晚期非小细胞肺癌内科治疗新进展1101.docx

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晚期非小细胞肺癌内科治疗新进展1101

晚期非小细胞肺癌内科治疗新进展

作者：

钱嘉琳　韩宝惠　来源：

　发布时间：

2009年11月25日

晚期非小细胞肺癌内科治疗新进展

上海市胸科医院　　钱嘉琳　　韩宝惠

　　肺癌是严重威胁人类健康的头号恶性肿瘤，我国目前每年新发肺癌约50万，到2025年预计每年将有100万肺癌患者。

非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）在所有肺癌种类中占80~85%，大部分患者（>70%）在确诊时已处于不能手术切除的IIIB期或IV期，化疗是其主要的治疗手段，但传统标准一线及二线化疗方案疗效发展有限，NSCLC患者5年生存率仍不足15%。

以多学科综合治疗和靶向治疗为代表的新治疗方法，极大地丰富了晚期肺癌内科治疗的手段，2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题是癌症的个体化治疗，癌症的治疗模式正在从“Onesizefitsall”的粗放型治疗向“PersonalizationofCancerCare”的个体化治疗转变。

本文就有关肺癌内科治疗领域的一些新趋势作出综述。

　　一、靶向治疗全面融入晚期NSCLC的治疗

（一）　晚期NSCLC一线治疗

　　ECOG4599研究[1]是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究，是贝伐单抗（Bevacizumab）（15mg/kg）与紫杉醇/卡铂化疗联合的随机III期临床试验，鉴于II期临床试验结果，鳞癌患者使用贝伐单抗后出血风险增大，有咯血史、高血压控制不理想、鳞癌、脑转移患者为排除病例，共878名初治IIIB或IV期NSCLC患者入组，结果显示化疗联合贝伐单抗组（434例）与单纯化疗组（444例）相比，中位生存期分别为12.3个月、10.3个月（P＝0.003），缓解率（ResponseRate，RR）分别为35%、15%（P<0.001），无进展生存时间（progressionfreesurvival，PFS）分别为6.2月、4.5月（P<0.001），1年生存率（51%vs44%）和2年生存率（23%vs15%）均较高。

化疗联合贝伐单抗组出血发生率高于标准化疗方案组（4.4%vs0.7%，P<0.001）。

基于该项III期临床研究结果，美国FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。

　　2008年第33届ESMO会议上，来自德国的Magengade教授报告了由120个多中心，随机双盲对照，1050例的大样本III期临床研究结果[2]：

健择/顺铂（GP）联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC随机对照临床研究（B017704，AVAiL）。

化疗加安慰剂组（347例）PFS6.2月，贝伐单抗（7.5mg/kg）联合化疗组（345例）PFS6.8个月（P＝0.0003），贝伐单抗（15mg/kg）联合化疗组（351例）PFS6.6月（P＝0.0456）。

贝伐单抗联合化疗组与化疗加安慰剂组相比，中位生存期无明显差异，贝伐单抗（7.5mg/kg）联合化疗组中位生存期为13.6月（P＝0.42），贝伐单抗（15mg/kg）联合化疗组13.4月（P＝0.76），化疗加安慰剂组13.1月，分析认为入选病例疾病进展后的后续治疗可能导致OS无明显差异。

从欧洲多中心研究结果提示贝伐单抗与化疗联合的一线治疗可能对多种化疗方案均有效，且对于低剂量与“标准”剂量均能提高疗效。

　　IPASS研究是一项多中心随机开放III期临床研究，共入组1217例IIIB/Ⅳ期肺腺癌患者（无吸烟史或轻度吸烟），上海市胸科医院肺科作为IPASS研究点之一，2006年末至2007年参与入组病例共46例。

IPASS研究结果在2009年ASCO会议中受到高度重视，日本学者MasahiroFukuoka博士及中国吴一龙教授在年会上公布了IPASS临床研究的详细结果[3-5]；1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔肺腺癌患者，分别接受吉非替尼单药一线治疗（609例）和紫杉醇/卡铂一线化疗（608例），结果显示吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比有更优越的PFS（HR0.74，P<0.0001）、客观有效率（objectiveresponserate，ORR）（43.0%vs32.2%，P=0.0001）和生活质量，两组总生存期（overall

survival，OS）相似。

对这一总体结果详细剖析发现，两组PFS的优势是随着时间而变化的。

在治疗初期（前6个月），化疗组PFS优于吉非替尼组，而后期吉非替尼组显示出PFS优势。

IPASS研究显示，高度选择（不吸烟的亚裔腺癌）的患者使用吉非替尼进行一线治疗，可较紫杉醇/卡铂化疗降低疾病进展风险；分层分析显示，表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变患者接受吉非替尼治疗的PFS显著优于化疗，而野生型EGFR患者使用吉非替尼则疾病进展风险反而增加。

EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗的有效率达71.2%，EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1.1%，EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%，野生型患者则为23.5%。

由此看来，一线靶向药物选择的关键是如何更准确、方便、有效的筛选出EGFR突变，这是一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗临床获益的基本保证。

　　在目前靶向药物一线治疗晚期肺癌的临床研究中，FLEX研究是唯一一项在含有各病理类型的患者中产生显著OS益处的研究[6]：

西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究在今年的ASCO会议中报告了亚层分析的结果：

该研究采用NP方案（顺铂80mg/m2，d1，长春瑞滨25mg/m2，d1、8，每3周为1周期，最多6周期）中加入西妥昔单抗（首剂400mg/m2，继以每周250mg/m2），FLEX研究共纳入1125例初治IIIB/Ⅳ期NSCLC患者，所有患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗、经免疫组化证实肿瘤组织均表达EGFR。

患者随机分组，分别接受NP方案化疗，或NP方案联合西妥昔单抗治疗+序贯西妥昔单抗维持治疗。

两组患者的人口学特征（年龄、性别、种族）和疾病特征（病理类型、体能状态评分、吸烟状态、分期）均具有可比性。

结果显示，联合西妥昔单抗组的OS为11.3月，1年生存率为47%，与化疗对照组的10.1月和42%相比，差异具有显著性（P=0.044），风险比（hazard

ratio，HR）为0.87，提示联合治疗降低了13%的死亡风险。

化疗联合西妥昔组中位生存期长达15.0月，在绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究中，获得如此长的中位生存期少有先例。

但这一由于是基于白种人的研究结果，故对亚裔包括中国患者并不适用。

　　FLEX研究中，联合西妥昔单抗组的发热性中性粒细胞减少、痤疮样皮疹、腹泻和输液相关不良反应的发生有所增加，但发热并未增加菌血症的发生，也未影响给药，患者总体耐受良好。

对化疗联合西妥昔单抗组中，按有无早发皮疹进行了亚组分析。

56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹，中位OS长达15.0月，与无早发皮疹者的8.8月相比，差异具有高度显著性（P<0.001，HR=0.631）。

进一步的分析显示，是否出现皮疹与性别、PS评分、吸烟状态、病理类型和分期无关，提示早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。

以往多项研究显示，NSCLC患者接受抗EGFR靶向治疗后出现的皮疹，与可获得更大的生存益处相关。

　　我国自行研制的重组人血管内皮抑制素（恩度，endostar）是目前有效的抗肿瘤新生血管生成抑制剂之一。

国内由孙燕院士负责的化疗联合抗血管生成药物（恩度）III期临床研究（诺维本+顺铂与诺维本+顺铂+恩度）共有493例NSCLC患者入组，治疗组缓解率35.4%，对照组缓解率为19.5%（P<0.001）；PFS治疗组为6.3月，对照组为3.6月，1年生存率治疗组62.7%，对照组为31.5%（P<0.001）[7]。

由上海市胸科医院肺内科牵头的一项多中心（10所医院）、随机、双盲、对照紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂联合恩度治疗晚期NSCLC临床试验初步结果显示：

恩度联合化疗治疗晚期初治NSCLC患者可有效提高ORR，两组之间差异接近有统计学意义，P＝0.0778；与单纯化疗相比化疗联合恩度能够显著增加临床疾病控制率（P＝0.0035），尤其对腺癌（89.19%vs65.85%，P＝0.0171）；亚组分析提示IV期恩度组疾病控制率90.70%，单纯化疗组63.89%，两组之间差异有统计学意义，P＝0.0055。

6个月PFS恩度组优于标准化疗组（7.1月vs6.3月，HR=0.416，P=0.012）。

恩度联合泰素卡铂方案安全性好，与化疗单用相比恩度组I~II度血栓及心脏毒性发生率有增加趋势，但未观察到严重毒副反应发生率增加。

目前入组病例的生存情况仍在进一步随访中。

（二）　晚期NSCLC的维持治疗

　　肺癌的维持治疗是指NSCLC患者在完成标准周期化疗、且疾病治疗获得客观缓解或稳定后再接受的治疗。

2009年ASCO年会报告了多个维持治疗临床研究结果：

　　1、化疗作为维持治疗的研究

　　Belani等报道了培美曲塞在标准治疗后维持治疗中的疗效（CRA8000），该研究首次证实了作为维持治疗，培美曲塞能显著改善OS[8]。

在这项随机、双盲、III期临床试验中，患者接受培美曲塞（441例）或安慰剂（222例）联合最佳支持治疗的方案。

所有患者均为接受4周期含铂方案化疗后无进展的晚期NSCLC患者（包括鳞癌及非鳞癌亚型）。

培美曲塞治疗组总生存期为13.4月，而安慰剂组总生存期为10.6月（P=0.012）。

在非鳞癌亚组中（481例），接受培美曲塞治疗的患者总生存期为15.5月，而接受安慰剂组的患者总生存期为10.3月（P=0.002）。

鳞癌患者似乎并不能从培美曲塞的治疗中获益，此结果已在先前的研究中被证实。

严重不良反应的发生率较低，但在培美曲塞组中更多见，尤其是乏力（5%vs1%）及白细胞降低（3%vs0%）。

在那些接受较长时间培美曲塞治疗的患者中，不良反应的发生率并无增加，也没有药物相关死亡的报道。

DrBelani认为：

“非鳞癌组织类型可预测培美曲塞改善晚期NSCLC的疗效，5个月生存时间的提高对于总生存期而言是十分显著的。

”

　　2、以靶向药物作为维持治疗的研究

　　FedericoCappuzzo报道了一线化疗后予厄洛替维持治疗与安慰剂比较的随机双盲临床试验（SATURN）[9]：

共有1949例晚期非小细胞肺癌患者接受了含铂的两联化疗方案；889例患者在一线治疗后达到稳定以上疗效进入该研究，患者随机分配至安慰剂组（451例）或厄洛替尼组（438例），直至疾病进展。

同时采集这些患者的肿瘤组织标本，并根据表皮生长因子受体免疫组织化学、分期（IIIB期vsIV期）、PS评分、化疗方案及吸烟史进行分层分析。

对于所有接受厄洛替尼治疗的患者，包括EGFR免疫组化阳性的患者，其PFS均得到显著改善（P<0.001）。

厄洛替尼治疗组的疾病控制率（完全缓解加上部分缓解及稳定状态至少大于12周）为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%（P<0.001）。

厄洛替尼治疗的临床受益在绝大部分亚组的患者中都能被观察到，而这些受益与组织类型、人种或吸烟状态无关。

这也是靶向治疗作为维持治疗的第一项阳性研究结果。

　　3、双靶向药物联合作为维持治疗的临床研究

　　ATLAS是一项随机双盲、安慰剂对照、一线含铂方案化疗联合贝伐单抗治疗后贝伐单抗联合或不联合厄罗替尼维持治疗比较的III期临床试验[10]：

共有1160例晚期NSCLC患者接受了化疗联合贝伐单抗方案治疗；768例患者在治疗后达稳定以上疗效进入研究，随机分配至两组进行治疗：

对照组以贝伐单抗维持治疗，治疗组贝伐单抗加厄洛替尼维持治疗，直至疾病进展。

中位PFS贝伐单抗+厄罗替尼组4.76月，6个月无疾病进展率为40.3%；贝伐单抗组为3.75月（P=0.0012），6个月无疾病进展率23.4%，中位随访8个月，结果已在进行分析及进一步的生存随访。

　　从以上临床研究中可以看出，维持治疗所采用的药物均是目前二线治疗药物或血管靶向治疗药物，这种治疗上的提早是否会有利于生存和生活质量的改善仍需更多的临床实践。

但不可否认维持治疗作为提高肺癌长期生存的一个新的重要手段已经引起了临床工作者的极大重视。

目前大部分维持治疗研究的益处体现在PFS方面，有学者指出仅改善PFS的意义有限，除非能同时控制肿瘤症状、减轻并发症或改善生活质量。

培美曲塞维持治疗虽然改善了OS，但对照组仅19%的患者在二线接受了培美曲塞，维持治疗带来的生存获益是否优于同种药物的二线治疗尚有待进一步临床试验验证。

　　（三）　晚期NSCLC二线治疗

　　根据2007年中国版NCCN推荐方案，标准二线治疗方案包括二类化疗药物（多西他赛、培美曲塞）及二类靶向治疗药物（吉非替尼、厄罗替尼），有效率在9%~10%之间，PFS约为2~4月。

有限的疗效和疾病缓解时间使研究者不断试图在现有疗效的基础上探索新的治疗方案。

　　凡德他尼为一类口服EGFR、血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）及RET信号通路多靶点抑制剂。

ZODIAC研究[11]是一项关于凡德他尼联合多西他赛的随机Ⅲ期临床研究。

研究入组1391例患者（平均年龄58岁，30%为女性，25%为鳞癌，10%脑转移），随机给予凡德他尼联合多西他赛（694例）或凡德他尼联合安慰剂（697例），中位随访时间为12.8月，随访结束时87%的患者出现疾病进展，59%的患者死亡。

研究结果表明，凡德他尼联合多西他赛可显著延长PFS（4.0月vs3.2月，P<0.001）与客观缓解率（17%vs10%，P<0.001）。

根据FACT-L肺癌量尺，症状恶化时间在凡德替尼组中也明显改善（P<0.001）。

在腺癌和鳞癌亚型中PFS也得到相似的改善。

凡德他尼联合多西他赛有延长总生存的趋势，但无统计学差异（HR=0.91，97.52%CI0.78~1.07，P=0.196），具体何种特定人群可能从这项治疗中获得最大的受益仍需进一步研究。

凡德他尼是第一个在III期临床试验中被证实与标准化疗方案联合能达到显著临床受益的口服靶向药物。

　　在一项凡德他尼比较厄洛替尼用于复治、晚期NSCLC的随机、双盲、Ⅲ期临床研究（ZEST研究）中[12]，共入组1240例患者，随机接受凡德他尼（623例）或厄洛替尼（617例）治疗，中位随访时间为14月，随访结束时88%的患者出现疾病进展，67%的患者死亡。

两组患者的PFS（HR=0.98，P=0.721）与生存期（HR=1.01，P=0.830）之间均无差异。

提示凡德他尼与厄洛替尼对复治晚期NSCLC疗效相似。

但是凡德他尼治疗组腹泻（50%vs38%）与高血压（16%vs2%）发生率较高，而厄洛替尼组皮疹发生率较高（38%vs28%），凡德他尼组出现3度及以上毒性反应的比例高于厄洛替尼组（50%vs40%）。

　　其他多靶点酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼等，或贝伐单抗联合厄洛替尼均在II期临床试验中显示耐受性良好，作为二线药物治疗晚期NSCLC具有一定疗效。

上述方案治疗晚期NSCLC疗效有待III期临床试验进一步验证。

　　靶向治疗对晚期非小细胞肺癌虽有独有的治疗优势，但需要强调的是，靶向治疗并不能取代传统的化疗，靶向药物相对于安慰剂确实存在优势人群，只是这一人群同时也是化疗的优势人群。

传统化疗仍然发挥着很好的杀灭癌细胞的作用。

在临床上，很多靶向药物也需要与化疗联合使用，才能发挥最大疗效。

在原来治疗基础上发挥靶向治疗药物的优势，才是当今肿瘤治疗的科学策略。

IPASS研究结果显示在治疗初期（前6个月）及后期化疗与靶向治疗组PFS优势各不相同，提示在临床实践中，晚期NSCLC患者接受化疗或靶向治疗的时序问题，仍有待商榷。

　　二、肺癌的个体化治疗

　　肺癌个体化治疗是提高肺癌治疗水平的有效手段，近年来由于转化性研究的逐渐深入以及靶向治疗的临床应用，个体化治疗成为目前人门研究的热点。

目前一个明显的趋势就是众多的临床研究从入组开始既体现个体化治疗的理念，如IPASS、FLEX、SATURN等研究。

这些研究的结果之所以引人关注是由于研究设计是以个体化治疗为研究目标之一。

（一）　基因突变检测对晚期NSCLC个体化治疗的指导意义

　　亚洲学者的IPASS研究显示EGFR突变与PFS改善和肿瘤缓解显著相关，西班牙学者罗塞尔也同样证实了EGFR基因检测的重要性[13]。

该研究检测了2312例晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的EGFR状态，发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第21外显子点突变。

基于193例患者的资料分析显示：

治疗总有效率为71%，其中24例患者达到完全缓解（completeresponse，CR），中位OS22月，女性为28月，男性为17月；中位疾病进展时间（timetoprogression，TTP）为12个月，女性亦较男性长。

这些结果远远超过目前常规一线化疗取得的20%~30%的有效率、5个月的TTP和11个月的中位生存期。

研究者还对患者外周血与组织EGFR突变进行研究发现：

二者突变均一致的占57%（120/211），有组织学和组织学及外周血均有突变者厄罗替尼治疗的缓解率为67%。

　　为探讨EGFR、KAS基因表型对接受厄洛替尼和吉非替尼初治NSCLC患者疗效的影响，Jackman等总结了来自美欧地区5个临床试验的数据[14]，这些临床试验包括1）厄洛替尼治疗>70岁老年晚期NSCLC患者；2）厄洛替尼治疗无法手术NSCLC患者；3）吉非替尼治疗已知EGFR突变患者；4）厄洛替尼治疗细支气管肺泡癌（BAC）或具有BAC特征的腺癌患者；5）厄洛替尼治疗以往不吸烟的女性肺癌患者。

共290例初治患者入组，277例患者接受EFGR突变检查，180例患者接受KRAS突变检查，121例检测出EGFR或KRAS突变，其中75例检测出敏感性EGFR突变（RR=63%，中位PFS=11.4月，中位OS=23.8月），具有外显子19缺失的患者，中位TTP（13.0

vs9.7月）及OS（30.8vs14.8月）较L858R突变的患者明显延长。

这些敏感性EGFR突变患者的预后与吸烟、性别、接受的EGFR-TKI种类（厄洛替尼或吉非替尼）无关。

KRAS突变、EGFR外显子20插入及T790M突变患者对EGFR-TKI治疗不敏感。

KRAS突变患者40例，中位PFS仅3.3月，OS13.0月。

研究结果提示EGFR及KRAS基因表型对预测EGFR-TKI治疗效果密切相关。

　　以上研究均强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性，基因检测已经从实验室走进了临床实践，基于生物标志物检测结果合理选择治疗方案成为目前一线个体化治疗的新思路，也将是今后肺癌临床治疗的新模式。

对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向药物，会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。

然而临床上标本获取率和EGFR突变检测率仍然较低，制约了EGFR-TKI一线治疗的应用。

（二）　病理学类型对晚期NSCLC个体化治疗的指导意义

　　针对NSCLC的传统肿瘤治疗策略在各病理类型间（包括腺癌、鳞癌或大细胞癌）并无区别，但近年来此类观点受到不断挑战。

不同的细胞亚型可有不同的生发中心（中央型或周围型），可能影响药物的转运、结合、生物活性及代谢。

流行病学资料表明，NSCLC病理组织学亚型的发生率出现明显变化，肺腺癌发病率上升速度明显快于肺鳞癌，这也会影响治疗方案的选择。

因此有必要根据不同病理类型来选择治疗方案。

　　Georgoulias等在一项大型研究中发现病理类型对顺铂联合多西他赛及健择联合多西他赛疗效有预测作用，健择联合多西他赛方案对腺癌患者疗效较好，而非腺癌患者顺铂联合多西他赛方案治疗ORR明显增高，但两组PFS与OS无显著差异[15]。

Scagliotti等报道在一项头对头比较三种铂类联合两药化疗方案的III期临床试验中，病理类型亚组配对比较显示鳞癌患者较腺癌患者具有显著生存优势（P=0.002）[16]。

前述ECOG4599研究首次显示病理亚型对靶向联合化疗治疗选择的重要性，贝伐单抗联合化疗被推荐用于晚期非鳞型NSCLC，而EGFI-TKI对存在EGFR突变的腺癌患者特别有效。

2008年Scagliotti等报告了一项III期临床研究（JMDB研究）[17]，共1725例初治的IIIB或Ⅳ期NSCLC患者入组，随机后分别接受顺铂+吉西他滨（863例）或顺铂+培美曲塞（862例）治疗。

研究结果表明，顺铂+培美曲塞组OS不劣于顺铂+吉西他滨组（10.3月vs10.3月；HR=0.94，95%CI0.84~1.05）。

但病理亚组分析表明，在腺癌患者（847例）中，顺铂+培美曲塞组患者生存期优于顺铂+吉西他滨组患者（12.6月vs.10.9月），在大细胞癌患者（153例）中也得出相似结果（10.4月vs

6.7月）。

在鳞癌患者（473例）中，情况恰恰相反，顺铂+吉西他滨组患者生存期优于顺铂+培美曲塞组（10.8月vs9.4月）。

该研究是第一项显示不同病理亚型NSCLC患者生存差异的前瞻性III期临床研究。

　　临床绝大部分患者均能获得病理学检测结果，病理组织类型是一项理想的NSCLC疗效预测指标。

但应该认识到NSCLC的发生发展不仅在病理，且在遗传及基因表型等方面也具有异质性，病理类型可能仅是影响治疗选择的一项潜在的因素，病理类型结合分子生物学标记等预测指标，可更好地临指导临床个体化治疗。

　　综上所述，肺癌的治疗正在经历一场新的变革，这场变革的核心是分子靶向治疗引领的治疗策略的变革，是以基因组学检测提供个体化治疗的新策略，这些新治疗策略的临床应用是提高肺癌治疗效果及改善生存的坚实基础，也使我们在治疗肺癌的斗争看到了新的曙光。

参　考　文　献

[1]SandlerAB,GrayR,BrahmerJ,etal.RandomizedphaseII/IIItrailofpaclitaxel（P）pluscarboplatin（C）withorwithoutbevacizumab（NSC#704865）inpatientswithadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer（NSCLC）:

anEasternCooperativeOncologyGroup（ECOG）trial–E4599[abstractLBA4].JClinOncol2005;23:

2S.

[2]ManegoldC,VonPawelJ,ZatioukaPetal.B017704（AVAIL）:

AphaseIIIrandomisedstudyoffirst-linebevacizumabcombinedwithcisplatin/gemcitabine（CG）inpatients（PTS）withadvancedorrecurrentnon-squamous,non-smallcelllungcancer（NSCLC）.Ann.Oncol.2008;19（Suppl.8）:

viii1.

[3]MokTetal.PhaseIII,randomised,open-label,first-linestudyof

gefitinib（G）vscarboplatin/paclitaxel