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抗肿瘤药物心脏毒性

抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。

这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。

抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。

严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。

靶向药物心血管不良反应：

多种药物可发生，表现多样化

目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。

虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。

2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。

美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：

现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。

因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。

心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常见的不良反应。

靶向药物心血管不良反应主要包括：

高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是靶向作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，也是最早获美国FDA批准用于HER2过表达乳腺癌的靶向药物。

心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。

有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。

此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。

临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。

如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。

近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。

贝伐单抗

贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗转移性结肠癌和转移性非小细胞、非鳞状细胞肺癌。

一项Meta分析纳入7项随机对照临床研究（1850例患者），分析了贝伐单抗治疗患者的高血压发生率、严重性和危险性的剂量依赖性。

结果显示，贝伐单抗治疗的患者，低剂量组（3、5、7.5mg/kg）高血压发生率为2.7%~32.0%，高剂量组（10或15mg/kg）的发生率为17.6%~36.0%，提示贝伐单抗可显著增加所有级别高血压的发生率。

低剂量组发生高血压的相对危险度为3.0（95%CI2.2~4.2，P＜0.001）,而高剂量组的相对危险度为7.5（95%CI4.2~13.4，P＜0.001）。

舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服TKI，其处方信息中提到，有11%的患者，LVEF下降到正常值下限（50%）以下。

在一项治疗转移性肾细胞癌的临床试验中，中位治疗6周，10%的患者出现LVEF降低。

Chu等在2007年发表于《TheLancet》杂志的研究表明，舒尼替尼治疗的75例无伴发心脏病的胃肠道间质瘤（GIST）患者中，8例（11%）发生心血管不良反应，其中6例（8%）患者在中位治疗33.6周后进展为NYHA3~4级HF。

在2008年2月，美国斯坦福大学Telli在ASCO泌尿生殖高峰论坛（GCS）上报告，在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中，6例（12.5%）发展为有症状的3~4级HF，该研究结果高于既往的报道。

舒尼替尼引起的高血压是HF发生的潜在促进因子。

在一项舒尼替尼和干扰素对比一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究（n=750）中，舒尼替尼组高血压的发生率为24%，而对照组的发生率仅为1%（P＜0.05）。

舒尼替尼组3级高血压的发生率为8%，而对照组的发生率仅为1%（P＜0.05）。

而Rixe等研究报告，舒尼替尼组3级高血压的发生率23%。

另一项舒尼替尼治疗不可切除GIST的Ⅲ期临床试验中，高血压发生率为10%，3级高血压的发生率3%。

临床前研究表明，舒尼替尼及其活性代谢物SU012662相互作用于人类eag基因编码的钾通道（HERGK+）。

此外，舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长，诱导猴子QT间期延长。

在有关舒尼替尼的TQTS研究中，当药物浓度是治疗浓度的2倍时，即口服剂量为150mg时，可观察到QT间期延长。

目前FDA尚无关于预防舒尼替尼引起QT间期延长的指南。

到目前为止，还没有关于索拉非尼引起QT间期延长的证据。

索拉非尼

索拉非尼是另一种多靶点TKI。

在治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究（TARGET研究）中，索拉非尼组高血压的发生率为17%，而安慰剂组为2%。

大多数均为2级高血压（10%vs.1%，P＜0.0001）。

索拉非尼组3/4级高血压的发生率为4%，而安慰剂组为0.4%（P＜0.01）。

另外，索拉非尼也引起其他心血管不良反应。

TARGET研究中，索拉非尼组心肌缺血/MI发生率较安慰剂组高（2.9%vs.0.4%）；在中国医学科学院肿瘤医院等4家医院开展的IIT研究中，也有1例患者出现MI。

细胞毒性药物心血管不良反应：

严重程度与累积剂量相关

传统细胞毒性药物具有不同的化学结构，可通过不同的机制对组织细胞造成不同程度的损伤。

除引起骨髓抑制、消化道反应、变态反应和脱发之外，也可引起心血管系统不良反应。

单一化疗或联合化疗都可引起对心脏的直接损伤，可表现为急性、慢性或迟发性心脏毒性。

临床上主要表现为：

心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常、局部缺血、HF及延迟性进行性心肌病变等。

一般来讲，急性毒性可能是心肌组织损害或电生理紊乱的结果，患者可发生传导障碍（如传导阻滞）或心律失常（如室性心动过速）等，且急性心肌损伤常以心肌酶升高和局部缺血的心电图改变为特征，我们可在用药期间进行定期监测。

而慢性毒性主要表现为有HF的症状和体征。

通常，抗代谢药5-氟尿嘧啶可引起急性局部心肌缺血症状，以典型心绞痛为特征，偶尔可有急性MI的迹象，但5-氟尿嘧啶这些副反应的发生频率相对较低（2%~5%）。

其他药物（如顺铂）也可引起急性心肌缺血。

另外，有研究表明化疗药物也引起传导紊乱，如多柔比星引起QT间期延长，紫杉醇引起窦性心动过缓和传导阻滞等。

心脏毒性较为突出的是蒽环类药物，毒性反应程度与累积剂量相关。

多柔比星是最早进入临床实践的蒽环类药物。

一般来讲，当多柔比星总剂量超过550mg/m2，HF的发生率显著升高。

一项纳入201例儿童患者的研究中，中位随访7年，心功能异常的发生率为23%；而治疗后随访至少10年，在接受>500mg/m2多柔比星治疗的患者中，超过60%的患者有异常心电图表现；多柔比星积蓄量超过600mg/m2时，心肌病发生率可达15%以上。

由于蒽环类药物是治疗成人和儿童实体瘤和造血系统恶性肿瘤的最具活性的化疗药物之一，这激发了人们对毒性较小的新型蒽环类药物的研发。

有证据显示，改变蒽环类药物的化学构造可减少心脏毒性的发生，表柔比星就是在此基础上合成的，其与多柔比星的区别在于4"-C末端的结构不同。

有临床研究显示表柔比星引起的心脏毒性较少，但并不能完全避免心脏毒性的发生。

一项表柔比星治疗乳腺癌的临床研究显示，1097例患者接受治疗，中位随访15.9个月，HF发生率为11.4%；而从开始治疗到发生HF的中位时间仅为10个月（0.5~71.6个月）。

该研究也表明，表柔比星累积剂量的增加、患者高龄、既往心脏病史、纵隔放疗史等是发生心脏毒性的危险因素，尤其是表柔比星累积剂量与心脏毒性有显著相关性，累积剂量每增加100mg/m2，心脏毒性发生率增加40%；累积剂量从600mg/m2增加到950mg/m2，心脏毒性发生危险增加2.72倍。

其他蒽环类药物治疗的心脏毒性也受到人们关注，美国哥伦比亚大学研究者报告，9438例弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，接受多柔比星化疗者（42%）HF危险增加29%。

心血管不良反应可能的机制：

尚不十分明确，有待深入研究

蒽环类药物

目前认为，蒽环类药物引起心脏毒性的机制与自由基的产生有关。

在体内，此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基，与氧反应形成活性氧自由基，并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，这可能是造成心肌损害的主要原因。

在正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。

而Paglia等报道，死于心脏毒性的急性白血病患者尸解时可发现弥漫性含铁血黄素增多，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度达87%，推断铁负荷过重可能提高心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性，从而导致活性自由基大量产生，氧化应激引起线粒体、微粒体脂质过氧化，心肌细胞超微结构改变，心脏毒性发生（图1）。

另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠-钾泵作用，阻碍线粒体电子传递链；影响肌动蛋白、肌钙蛋白等表达，引起细胞内的钙蓄积，这些也都可能与其心肌毒性相关。

近年来有证据显示，心肌细胞凋亡的触发可导致心肌损害的发生。

动物试验研究也表明，蒽环类药物引起的大鼠心肌细胞损伤与凋亡相关，并呈剂量依赖性。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2有关。

HER2在正常心肌细胞的发育过程及维持正常心功能中有重要作用。

HER2基因敲除的小鼠可因心脏小梁发育不良而出现胚胎致死，而HER2基因缺失突变的小鼠可发生扩张性心肌病。

这些结果表明，曲妥珠单抗相关心肌损害，很可能是直接抑制HER2的靶向作用结果。

这意味着其他HER2抑制剂也应该有类似的作用。

然而，小分子HER2抑制剂拉帕替尼所引起的LVEF下降并不明显，因而有学者针对曲妥珠单抗心脏毒性机制提出了其他观点。

其中一种是曲妥珠单抗可促发细胞内的结合反应，通过激活BCL-X蛋白介导的线粒体凋亡途径抑制线粒体功能，心肌细胞需要大量的ATP来维持其收缩功能，线粒体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障碍，也引起LVEF下降和HF的发生。

血管生成抑制剂

与血管生成抑制剂相关的心脏毒性发生机制尚未完全明了（图2、3），可能与药物对VEGF的抑制有关。

VEGF对维持正常血压具有重要作用。

临床前动物试验和体内试验均表明，VEGF可调节血压。

在一项VEGF治疗心肌缺血的临床研究中，观察到收缩压下降22%。

VEGF诱导内皮细胞释放一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）等物质，促进血管舒张。

血管内皮细胞中VEGF受体的下游，PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号级联对内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的诱导和NO的产生起重要作用。

因此阻止VEGFR信号传导将会减少血管舒张剂的产生，导致血管阻力和血压升高。

血管生成抑制剂阻断MAPK和Akt通路，导致血管或血管周细胞的PGI2和NO释放减少，也可能直接引起高血压。

血管生成抑制剂引起高血压的机理可能不仅仅是由于血管舒张作用减少所致，也可能是由抑制新生血管生成后小动脉数目减少所致。

众所周知，毛细血管和动脉密度的不适当下降可能会使外周血管阻力增加，导致高血压。

近年来，Veronese和他的同事们发现索拉非尼引起的高血压主要是由血管硬化引起，而与体液因素或容积扩张无关。

在索拉非尼治疗过程中，高血压与所有调节血压的体液因素如儿茶酚胺和醛固酮的失调没有相关性。

这些结果进一步支持了血管生成抑制剂对血压的影响取决于血管本身这一观点。

靶向作用于VEGF信号通路的药物导致的高血压促使Maitland等提出，血压升高可作为VEGF信号通路抑制剂疗效的生物学标志物。

这是一种值得进行前瞻性研究的新型、价廉、易检测的疗效预测手段。

外周血管阻力的增加与血容量负荷过重相似，两者均可引起高血压和LVEF下降，两者均发生在HF之前。

因此，高血压和LVEF紧密相关。

Yau等确立了VEGF与血管生成的关系。

他们研究了血管生成基因治疗的作用，发现表达VEGF和胰岛素样生长因子1（IGF1）的β细胞能够通过增加心脏血管生成改善左室功能。

这项研究和临床观察均表明，血管生成抑制剂可使LVEF下降。

Verheul等进行的动物研究结果提示，在小鼠动物模型及培养的大鼠心肌细胞中，舒尼替尼可导致心肌线粒体损伤和心肌细胞凋亡，这可能是舒尼替尼引起LVEF下降和HF的一个机制。

血管生成抑制剂引起QT间期延长的确切机制尚不明确。

但最合理的假说是：

这些药物的三维立体结构独特地作用于HERGK＋，导致QT间期延长。

引起患者QT间期延长的危险因素包括肿瘤患者遗传性复极化变异，存在合并疾病，患者存在潜在疾病或因肿瘤治疗导致QT间期延长的因素等。

有效的预防措施和处理：

需积极密切监测及时调整治疗策略

监测

对于肿瘤患者，特别是应用上述几类抗肿瘤药物治疗的患者，应常规进行血压和心功能监测，包括治疗前的基线评估、治疗中有规律的动态监测和治疗结束后的随访。

监测是预防的主要措施。

针对蒽环类药物心脏毒性的研究表明，对心脏毒性早期监测和治疗可明显减少临床症状的发生。

心内膜心肌活检是诊断和监测蒽环类药物心脏毒性的金标准，但因属于有创检查，危险性大，技术设备要求高，难以广泛开展。

相对于活检而言，最常见的非侵入性检查方法是左室收缩功能的监测，主要采用超声心动图或放射性核素心室造影术。

左室缩短分数和LVEF是最常用的监测指标，但是其测量依赖于心脏前、后负荷。

并且LVEF测量对临床前心脏病的早期检测不敏感。

几项研究表明，舒张期功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期征象。

因此，采用多普勒超声心动图测量舒张期功能是监测早期心脏毒性的敏感方法。

一些生物学标志物，如肌球蛋白、脑钠肽、肌钙蛋白等可用来监测蒽环类药物引起的心脏毒性。

如肌钙蛋白I和T，可用来早期监测多柔比星引起的心脏毒性。

在过去10年中，有研究已经证实，B型钠尿肽（BNP）对HF的诊断和治疗具有重要作用。

近来，对肿瘤患者的研究已经显示，蒽环类药物治疗期间，BNP水平升高与左室功能受损密切相关。

接受大剂量治疗和造血干细胞移植的患者，在左室功能障碍发生前，已经出现BNP的升高。

靶向药物，特别是VEGF抑制剂，还应特别注意血压的监测。

基线血压过高，在VEGF抑制剂开始使用前，应给予标准抗高血压药物控制血压。

贝伐单抗用药一般是每14天或21天为一个疗程，而其高血压的中位发生时间约为100天，因此，在每一疗程都应进行血压评价。

然而，对于索拉非尼和舒尼替尼，除基线血压监测外，在治疗的前6周，应每周进行血压监测，随后治疗过程中也应定期检测。

对其他抗肿瘤药物相关的心脏毒性，如心律失常、局部缺血、心包疾病等，应根据相应处方建议进行监测。

运动应激试验、肌钙蛋白水平等可用来监测局部缺血心脏合并症的发生；24h动态心电图监护对监测和评估可疑性心律失常是非常有帮助的。

目前，超声心动图已普遍用于肿瘤治疗相关的心脏疾病监测。

LVEF对于评价心功能有重要意义，肿瘤患者在治疗前应常规进行LVEF基线评估，特别是有心脏危险因素的患者，并在治疗期间进行动态监测。