清洁残留擦拭方法学验证方案 副本.docx
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清洁残留擦拭方法学验证方案副本
1、引言………………………………………………………………………………………………2
2、参考文件…………………………………………………………………………………………2
3、仪器与器皿………………………………………………………………………………………2
4、验证步骤…………………………………………………………………………………………3
5、结论………………………………………………………………………………………………10
6、QA评价……………………………………………………………………………………………11
1、引言
1、1概述
卡培她滨换盐酸厄洛替尼得公用设备中转罐S3101、对接反应罐S3102、对接浓缩罐S3103、中转罐S3104、萃取脱水罐S3105、过滤器S3109、过滤器S3110、成品精制罐S3107、离心机S3111、双锥真空干燥机S3112、摇摆式颗粒机S3113、过滤器S3120、过滤器S3180共线残留为卡培她滨,公用设备清洁确认就是为了检测设备清洁后,设备直接接触药物表面得卡培她滨残留量就是否符合要求,以确保设备中残留得卡培她滨不会对盐酸厄洛替尼得产品质量产生影响。
设备清洁后,按照不同设备分别用擦拭法、淋洗法、TOC进行取样。
现采用模拟取样法试验确定综合回收率,以HPLC检测,建立卡培她滨得清洁验证样品检测方法。
因《卡培她滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中已完成了专属性、定量限、线性得项目,但卡培她滨共线设备残留得擦拭法可接受理论最大限度（11、58μg/25cm2）低于《卡培她滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中得可接受限度（75、75μg/25cm2）,淋洗法可接受理论最大限度（0、44μg/ml）低于《卡培她滨清洁验证检测方法学验证报告》（QC-V-A030-00R）中得可接受限度（2、8μg/ml）,现对卡培她滨换盐酸厄洛替尼公用设备清洁方法验证中卡培她滨残留检测方法得系统适用性、溶液稳定性与综合回收率做验证,考察用于公用设备上卡培她滨残留检测得分析方法得可行性。
卡培她滨共线设备残留得擦拭法可接受理论最大限度为11、58μg/25cm2（10ml全部溶解出残留后浓度为1、158μg/ml）,淋洗法可接受理论最大限度（0、44μg/ml）,现选此限度进行模拟取样检测试验,确定擦拭法与淋洗法得回收率作为实际检测中样品浓度计算得参数。
1、2目得
用以证明此方法能准确得检测出卡培她滨共线设备中得残留量,为盐酸厄洛替尼及其她产品使用前清洁确认提供有效、稳定得数据。
项目
要求
系统适用性
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%
溶液稳定性
卡培她滨主峰保留时间与主峰峰面积与0小时相比,RSD应≤2、0%,则溶液在24小时内稳定
残留取样及检测方法得综合回收率
包括取样回收率与检测方法回收率在内得综合回收率不低于50%,多次取样回收率得RSD值不大于20%
1、3范围
适用于卡培她滨换盐酸厄洛替尼公用设备清洁方法中卡培她滨残留量得检测。
2、参考文件
文件编号
文件名称
QC-SOP-S004
《卡培她滨标准检验操作规程》
3、仪器与器皿
名称
型号
编号
生产厂家
校验日期
校验周期
校验单位
高效液相色谱仪
电子天平
器皿:
水浴锅、洁净得容量瓶、移液管、烧杯、试剂瓶若干。
4、验证步骤
4、1相关试剂
乙腈色谱纯批号:
来源:
冰乙酸分析纯批号:
来源:
甲醇色谱纯批号:
来源:
纯化水公司自制
4、2稀释液配制（批号）水:
甲醇:
乙腈=65:
30:
5
4、3流动相配制（批号）
流动相A0、1%乙酸:
甲醇:
乙腈=65:
30:
5
流动相B0、1%乙酸:
甲醇:
乙腈=15:
80:
5
洗脱梯度如下表:
时间（min）
流动相A（%）
流动相B（%）
0
100
0
5
100
0
20
60
40
30
50
50
50
50
50
51
100
0
4、4色谱条件
色谱柱:
C185μm4、6mm×250mm
检测波长:
250nm
柱温:
40℃
流速:
1、0ml/min
进样量:
10μl
4、5试验步骤
4、5、1待仪器稳定后进行操作。
4、5、2擦拭法检测方法验证
4、5、2、1系统适用性试验
取卡培她滨工作对照品约11、58mg,精密称定,置100ml容量瓶中,加稀释液溶解并稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为115、8μg/ml得贮备溶液①;取上述贮备溶液①1ml置100ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为1、158μg/ml得对照品溶液①。
取稀释液与上述对照品溶液分别各进1针、6针,记录色谱图,计算以卡培她滨主峰计理论塔板数、重复进样变异系数RSD。
数据与结果:
卡培她滨工作对照品批号:
含量:
来源:
稀释液图谱序号:
系统适用性----要求:
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%。
图谱序号
主峰面积
理论塔板数
平均峰面积
RSD（%）
结论:
检测者及日期:
复核者及日期:
4、5、2、2溶液稳定性
取“4、5、2、1”项下得对照品溶液①,立即进样,记录色谱图,作为0小时稳定性数据。
然后隔2、4、8、12、24小时各进样一次,考察样品溶液24小时内得稳定性,比较卡培她滨主峰得峰面积与保留时间。
数据与结果:
溶液稳定性-----要求:
卡培她滨主峰得保留时间与峰面积与0小时相比,RSD应≤2、0%,则溶液24小时内稳定。
时间
（小时）
图谱序号
主峰保留时间
RSD（%）
主峰峰面积
RSD（%）
0
/
/
2
4
8
12
24
结论:
检测者及日期:
复核者及日期:
4、5、2、3擦拭法取样及检测方法得综合回收率
棉签擦拭法得取样过程需要经过验证。
棉签擦拭法以卡培她滨在过滤器S3109、过滤器S3110、成品精制罐S3107、离心机S3111、双锥真空干燥机S3112、摇摆式颗粒机S3113、过滤器S3120、过滤器S3180可接受得卡培她滨最高残留限度11、58/25cm2作为模拟限量浓度,模拟棉签在不锈钢设备表面擦拭得过程,再取其样品进行检测,计算得包括取样回收率与检验方法回收率在内得综合回收率（r）,作为实际检测中得样品浓度计算得参数;
4、5、2、3、1相关器具:
不锈钢钢板:
钢板上用钢锥划出200mm*200mm得区域,每隔50mm划线,形成16块50mm*50mm得方块,棉签,试管等。
4、5、2、3、2取样方法
（1）取4、5、2、1项下贮备溶液①1ml置10ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为11、58μg/ml得样品溶液。
（2）取上述样品溶液1、0ml均匀分布于不锈钢板小方块上,重复6次,分布于6块不同得不锈钢板小方块上。
（3）
将不锈钢板置于通风干燥处,自然挥干。
（4）将空白得棉签用稀释液浸润后,将棉签靠于瓶壁上挤干后擦拭钢板,擦拭方法如图1、2所示,擦好后放入已加10ml稀释液管制瓶中,管制瓶上及时贴上标签,每擦一个方块（25cm2）换一块擦拭棉球。
图1-1图1-2
（6）取完样得棉签分别放回管制瓶后,轻微振摇,放置数分钟,使被擦拭物质完全溶出。
取其上清液为供试品溶液。
按色谱条件检测供试品溶液与对照品溶液①。
4、5、2、3、3进行顺序进样与计算方法
（1）取“4、5、2、1”项下系统适用性分析得最后2针得平均峰面积作为样品计算中得平均峰面积值。
（2）取“4、5、2、3、2”下6份供试品溶液分别进样,记录色谱图,计算综合回收率。
（3）取“4、5、2、1”项下得对照品溶液①连续进2针,记录色谱图,计算平均峰面积,并与上述
（1）中最后2针得平均峰面积比较,考察系统稳定性（RSD≤2、0%）。
（5）计算（外标法）
供试品溶液浓度=供试品主峰面积×对照品溶液浓度/对照品平均峰面积
理论供试品浓度=样品溶液浓度×1/10
回收率（r）=（供试品溶液浓度/理论供试品浓度）×100%
数据与结果:
卡培她滨工作对照品批号:
含量:
来源:
对照品溶液①浓度:
μg/ml
对照品溶液①----要求:
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%。
要求:
综合回收率一般不低于50%,多次取样回收率得RSD值不大于20%。
序号
图谱序号
主峰面积
溶液浓度
（μg/ml）
理论浓度
（μg/ml）
回收率
平均
回收率
RSD（%）
1
2
3
4
5
6
结论:
检测者及日期:
复核者及日期:
系统稳定性---要求:
RSD≤2、0%,系统稳定。
图谱序号
单值
均值
RSD应≤2、0%
均值
RSD应≤2、0%
/
/
/
结论:
系统稳定性□符合要求□不符合要求
检测者及日期:
复核者及日期:
4、5、3淋洗法检测方法验证
4、5、3、1系统适用性试验
称取卡培她滨工作对照品约22mg,精密称定,置50ml容量瓶中,加稀释液溶解并稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为440μg/ml得贮备溶液②;取上述贮备溶液②1ml置100ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为4、4μg/ml得对照品溶液②;取上述对照品溶液②1ml置100ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为0、44μg/ml得对照品溶液③。
取上述对照品溶液③进6针,记录色谱图,计算以卡培她滨主峰计理论塔板数、重复进样变异系数RSD。
数据与结果:
卡培她滨工作对照品批号:
含量:
来源:
系统适用性----要求:
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%。
图谱序号
主峰面积
理论塔板数
平均峰面积
RSD（%）
平均峰面积
／
结论:
检测者及日期:
复核者及日期:
4、5、3、2溶液稳定性
取“4、5、3、1”项下得对照品溶液③,立即进样,记录色谱图,作为0小时稳定性数据。
然后隔2、4、8、12、24小时各进样一次,考察样品溶液24小时内得稳定性,比较卡培她滨主峰得峰面积与保留时间。
数据与结果:
溶液稳定性-----要求:
卡培她滨主峰得保留时间与峰面积与0小时相比,RSD应≤2、0%,则溶液24小时内稳定。
时间
（小时）
图谱序号
主峰保留时间
RSD（%）
主峰峰面积
RSD（%）
0
/
/
2
4
8
12
24
结论:
检测者及日期:
复核者及日期:
4、5、3、3淋洗法取样及检测方法得综合回收率
淋洗法得取样过程需要经过验证。
淋洗法以萃取、脱水罐淋洗溶液可接受得卡培她滨最高残留浓度0、44μg/ml作为模拟限量浓度,模拟纯化水在不锈钢设备表面淋洗得过程,再取其溶液进行检测,计算得包括取样回收率与检验方法回收率在内得综合回收率（r）,作为实际检测中得样品浓度计算得参数;
4、5、3、3、1相关器具:
6块50mm*50mm得不锈钢方块,锥形瓶,锥形玻璃漏斗等。
4、5、3、3、2取样方法
萃取、脱水罐得理论最大允许残留:
结晶罐得内表面积S为3、82m2,卡培她滨得最小批产量m为11、2kg,允许残留上限f:
10×10-6。
则25cm2得不锈钢板上得残留限度应为:
73、30μg/25cm2,而清洗萃取、脱水罐所用得清洁剂为纯化水,体积为40L,因此25cm2得不锈钢板所需得淋洗液体积为26ml,完全淋洗后淋洗溶液浓度应为0、44μg/ml。
对萃取、脱水罐得淋洗液取样过程进行验证,萃取、脱水罐淋洗液中卡培她滨最高残留限度为0、44μg/ml,所以0、44μg/ml为样品浓度,模拟对不锈钢淋洗后,取其淋洗液样品进行检测,计算得包括淋洗回收率（r）,作为实际检测中得样品浓度计算得参数。
⑴取“4、5、3、1”项下贮备溶液②1、3ml置50ml容量瓶中,加纯化水稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为11、44μg/ml得样品溶液。
⑵移取上述样品溶液1、0ml均匀分布于25cm2不锈钢板小方块上,重复6次,分布于6块不同得不锈钢板小方块上。
⑶将不锈钢板置于通风干燥处,自然挥干。
⑷将锥形玻璃漏斗置于锥形瓶上,漏斗下部插于瓶中,再将不锈钢板小方块斜置于漏斗上,有样品得一面向上。
⑸吸取26ml纯化水淋洗有样品一面得不锈钢板小方块。
⑹淋洗后淋洗溶液过滤后作为供试品溶液,按色谱条件检测供试品溶液。
4、5、3、3、3进行顺序进样与计算方法
（1）取“4、5、3、1”项下系统适用性分析得最后2针得平均峰面积作为样品计算中得平均峰面积值。
（2）取“4、5、3、3、2”下6份供试品溶液分别进样,记录色谱图,计算综合回收率。
（3）取“4、5、3、1”项下得对照品溶液③连续进2针,记录色谱图,计算平均峰面积,并与上述
（1）中最后2针得平均峰面积比较,考察系统稳定性（RSD≤2、0%）。
（4）计算（外标法）
供试品溶液浓度=供试品主峰面积×对照品溶液浓度/对照品平均峰面积
理论供试品浓度=样品溶液浓度×1/26
回收率（F）=（供试品溶液浓度/理论供试品浓度）×100%
数据与结果:
对照品溶液③浓度:
μg/ml对照品溶液③平均峰面积:
要求:
综合回收率一般不低于50%,多次取样回收率得RSD值不大于20%。
序号
图谱序号
主峰面积
溶液浓度
（μg/ml）
理论浓度
（μg/ml）
回收率
平均
回收率
RSD（%）
1
2
3
4
5
6
结论:
系统稳定性---要求:
RSD≤2、0%,系统稳定。
图谱序号
单值
均值
RSD应≤2、0%
均值
RSD应≤2、0%
/
/
/
结论:
系统稳定性□符合要求□不符合要求
检测者及日期:
复核者及日期:
5.结论
色谱条件:
柱子型号:
流动相:
稀释液:
柱温:
检测波长:
进样体积:
流速:
5、1擦拭法数据汇总
项目
要求
检测结果
系统适用性
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%
溶液稳定性
卡培她滨主峰保留时间与主峰峰面积与0小时相比,RSD应≤2、0%,则溶液在24小时内稳定
残留取样及检测方法得综合回收率
包括取样回收率与检测方法回收率在内得综合回收率一般不低于50%,多次取样回收率得RSD值不大于20%
5、2淋洗法数据汇总
项目
要求
检测结果
系统适用性
以卡培她滨主峰计理论塔板数≥3000,重复进样变异系数RSD≤2、0%
溶液稳定性
卡培她滨主峰保留时间与主峰峰面积与0小时相比,RSD应≤2、0%,则溶液在24小时内稳定
残留取样及检测方法得综合回收率
包括取样回收率与检测方法回收率在内得综合回收率一般不低于50%,多次取样回收率得RSD值不大于20%
结论:
6、QA评价
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