人体的更新之源.docx

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人体的更新之源

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人体的更新之源---干细胞

我们的身体由大约60万亿个细胞组成。

这些细胞分属200多种细胞类型，各自执行不同的任务。

当你在看这些文字时，你的视网膜里的感光细胞把光学信号变为电信号；神经细胞把这些信号整理归类，传输到大脑；在那里信号被另一些神经细胞分析综合，重新变为图像。

你的各条肌肉在协调张力，使你能稳稳地坐在那里，头面向屏幕，眼睛聚焦在文字上。

你的肺泡里的细胞在吸收氧气，排出二氧化碳，你的肠细胞在吸收葡萄糖，红血球又把氧气带到大脑，氧化葡萄糖，供给大脑工作所需的能量。

你的肝细胞在处理内部和外来的物质，你的肾脏细胞在排出废物，你的免疫细胞在和外来入侵者作战，你的汗腺细胞在调节你的体温，你的耳朵在听是不是孩子回来了。

这只是简单的几个例子。

各种细胞的功能不是几句话说得完的。

正是有这么多种细胞的协同工作，我们每日的生活才成为可能。

我们复杂的身体，这几百种细胞，最初全都来自一个细胞，那就是受精卵。

由它可以分化出身体内所有类型的细胞。

从这个意义上说，这个受精卵是全能的（totipotent）。

上面说的感光细胞，神经细胞，上皮细胞，，肝细胞，肌肉细胞，免疫细胞，等等，都叫做“分化”了的细胞，都是从这个受精卵来的。

而且从受精卵发育成为人的个体，任务并没有完成。

人可以活到100岁或更长，而单个细胞常常没有那么长的寿命，特别是那些执行“艰巨任务”的细胞。

像我们皮肤里的上皮细胞，处在身体的最外面，随时要受到外界因素的伤害（磨损，紫外线辐射，各种有害物质的侵袭，等等），需要不断的更新补充。

所以这些上皮细胞每27-28天就要更换一次。

血液中的免疫细胞要不断地和外来的入侵者作战，寿命也不长，像白血球一般只能活几天到十几天。

工作条件最恶劣的是小肠上皮细胞。

它们负责从肠道中吸收营养物质，同时要经受肠蠕动带来的摩擦，又浸泡在消化液中，还要面对几百种肠道细菌和它们的代谢产物，所以它们的寿命极短，两，三天就要换一次。

在我们的一生中，我们的身体也会多次受到伤害。

这些因伤害而损失的细胞也需要替补。

这些任务是由我们身体里的一类特殊的细胞---干细胞来完成的。

什么是干细胞？

为了替补所有这些细胞，我们的身体在发育过程中，在生成各种细胞的同时，也保存了一些“留守部队”。

它们处于未分化或低分化状态，能够根据每种组织的需要分化成所需要要替代的细胞。

它们陪伴我们终生，不断地更新我们的各种组织。

这样的细胞就叫干细胞（stemcells）。

“干”译自英文stem，有“树干”之意，意思是从树干上可以长出各种分支和树叶来。

因为它们存在于成人的体内，所以叫做“成人干细胞”。

早期未分化的胚胎细胞也是干细胞，叫做“胚胎干细胞”。

这里我们说的是人体。

其实出于同样的理由，所有的多细胞生物体内都有干细胞。

的一个箱子，做出这个箱子里的菜谱规定的菜，比如你做川菜，我做粤菜，他做法国菜，等等。

其它的箱子都被锁上了，菜谱也拿不出来。

DNA的甲基化，组蛋白的去乙酰化，等等，都是把箱子锁上的机制。

干细胞什么特殊的菜也不做，只维持着自己的状态，等着外面的要求，看去开什么饭馆。

如果你不想做法国菜了，想改做川菜。

这在人体中是不允许的。

不许改行。

领了钥匙就不能换。

哪怕这条街上有10家法国餐馆，你也不能关闭其中一家，改为川菜馆。

就像我们的身体里有数以万亿计的皮肤上皮细胞，也不能用其中的一些去替换区区数千个耳蜗里的内毛细胞一样。

但干细胞技术说，可以。

你先把原来的钥匙交了，停止做法国菜，连做法国菜的炊具和佐料也完全丢掉，把装法国菜菜谱的箱子也锁上，回到什么特殊的菜也不做的状态（干细胞状态）。

这样你就可以重新申请，改领打开装四川菜菜谱箱子的钥匙。

因为做四川菜的菜谱原先就在你的饭馆里，只是锁起来了。

你拿回钥匙就可以打开箱子，把做川菜的菜谱拿出来。

这样川菜馆就可以开张了。

还没有开饭馆的（干细胞），给你把钥匙，去开所需要的饭馆（所需要替补的细胞）。

已经开了饭馆的（已分化细胞），先停业（回到干细胞状态），再另开所需要的饭馆（再分化成需要替补的细胞）。

这就是干细胞技术。

干细胞的来源

既然干细胞技术在理论上完全可行，它们的开发和利用又有如此大的意义，科学家们也就在尽一切努力来获取各类干细胞。

下面是目前人体干细胞的几种主要来源。

（1），胚胎干细胞

由于胚胎本来就是准备发育成一个完整的人的，所以一开始人们对胚胎里面的干细胞寄予的希望最大。

得到胚胎干细胞最适当的时机是在受精后5到7天的囊胚期。

这时外面的包层将发育成胎盘，里面的一团细胞（内质细胞）还没有分化，其中每一个都是多能干细胞，能够发育出除胎盘以外人体所有类型的细胞。

将这些细胞取出，放在适当的培养环境中，就可以生成胚胎干细胞的细胞系（细胞系是可以在体外由人工长期培养而不显著改变的细胞），供进一步的科学研究使用。

目前人胚胎干细胞的主要来源是在人工受精程序中产生，后来因种种原因没有使用的胚胎。

由于这个过程要破坏本来可以发育成人的胚胎（哪怕当事者本人已经不打算使用），这个方法引起了一些人的反对和抗议，认为是谋杀生命。

所以这个办法在美国受到限制，联邦法官甚至禁止用国家的钱来资助人胚胎干细胞的研究。

另一个困难是培养这些细胞的条件非常苛刻，极费人工，包括要每天更换昂贵的培养液，还需要用长到一定天数（早了晚了都不行）的胎鼠的成纤维细胞作为饲养层（并不是要吃这些胎鼠细胞，而是从它们获得控制信号。

）。

再一个困难是培养液中不能有任何抗菌素。

要这样长时期频繁的更换培养液又不被微生物污染，不易做到。

这些麻烦和困难使得许多实验室望而却步。

更令人担忧的是，培养中的人胚胎干细胞还始终与胎鼠的细胞接触，这就有人的细胞被老鼠细胞污染的危险，包括被老鼠细胞所携带的病毒感染，等等。

所以人的胚胎干细胞理论上用处最大，但实际上操作困难。

作为理论研究很有价值，但离临床应用还有相当距离。

（2），胎儿干细胞

发育10个星期以上的胎儿已经发育出各种组织。

由于这正是这些组织快速形成的时期，它们里面含有大量的组织特异性干细胞，可以从流产的胎儿中获取。

这些干细胞已经不能分化成人体所有的细胞，但是能够形成与所在组织有关的细胞。

是研究组织形成过程的好材料。

培养条件也比胚胎干细胞容易，可以用商品的小鼠细胞系作为饲养细胞，不用自己去提取胎鼠成纤维细胞。

（3），脐带血干细胞

新生儿出生时，脐带里还残留着胎儿的血液，里面含有大量的造血干细胞。

由于这些干细胞是在人体发育的早期形成的，组织特异性抗原（引起另一个个体组织排斥的细胞表面物质）的表达程度还比较低，因而可以比较容易地应用在其他人身上，而不像骨髓移植那样需要严格的配对。

经过诱导，这些造血干细胞还可以发育成其它系统的细胞，所以实用性很强。

许多国家都在建造脐带血的血库，以便以后为自己使用或为别人使用。

（4），羊水干细胞

羊水中也含有大量的干细胞。

这些干细胞来自胎儿，活性很高，可以分化成脂肪细胞、成骨细胞、肌肉细胞、肝细胞、和神经细胞，甚至心脏瓣膜，而且癌变危险性低。

目前科学家正在进一步发掘这些干细胞的能力和用途。

这些干细胞容易获得，在怀孕的各个时期都能抽取，甚至能从分娩后的胎盘得到。

它们类似于胚胎干细胞，又没有毁坏胚胎的问题，既能为婴儿自己以后使用（比如换心脏瓣膜），也可以供其他人使用，被看作是很有前途的干细胞。

美国已于2009年建立了第一个羊水干细胞库。

（5），成人干细胞

顾名思义，这些干细胞是从成年人身上取得的。

它们都是具有组织特异性的，也就是在体内只能生成与某种组织有关的细胞。

最容易取得和应用最广的是骨髓干细胞，其中包括造血干细胞和间质干细胞（mesenchymalstemcells）。

前者分化出所有类型的血细胞，后者可以产生骨，软骨和脂肪细胞。

骨髓捐赠者被取的骨髓只占全身骨髓很小的一部分，而且可以在几个星期内恢复，不会影响身体健康。

从其它组织，比如从皮肤、小肠、大脑、眼睛、胰脏、肝脏、脂肪、肌肉等提取的干细胞，目前还处于研究阶段。

最近发现，胸腺里也含有大量的造血干细胞，是成人干细胞的另一个方便和丰富的来源。

（6），诱导干细胞

这些本来不是干细胞，而是人体已经分化了的细胞，比如皮肤的上皮细胞。

如果从外面引入几个“转录因子”（控制基因开关的蛋白质，比如Oct4，Sox2，Klf4，和c-Myc），这些细胞就能“反分化”，即退回到未分化状态，而且可以从那里分化为多种类型的细胞。

这个方法最大的优点是可以从体细胞（所以容易得到）制造出病人自己的干细胞，给病人自己治病。

还可以把生病的细胞变成干细胞，在体外长出带那种病的细胞，用于研究该疾病的一些特点和治疗方法，包括筛选药物。

不过目前诱导的成功率还很低，从0.1%到1%，而且要用病毒的DNA作为载体把这些转录因子的基因送到细胞中去。

这些病毒DNA在完成载体的任务后，就永远存留在细胞的DNA内，形成潜在的危险。

科学家们正在试验不用病毒载体的方法，也取得了一些进展。

如果能解决效率和安全性的问题，诱导干细胞也是一个很有价值的方向。

如何从大量的已分化细胞中识别和分离干细胞？

比起已分化细胞来，我们身体内干细胞的数目很少。

要从已分化细胞的汪洋大海中识别出这些干细胞，并把它们分离出来，不是一件容易的事。

只有在上个世纪80年代对干细胞的提取分离技术出现突破之后，干细胞研究才得到迅猛的发展。

首先是要识别干细胞，把干细胞和已分化细胞区分开来。

这主要是利用细胞表面的一些特殊抗原（能在另一个肌体中引起免疫反应的分子。

很多是糖蛋白，即上面连有糖链的蛋白质）。

不同的细胞表面有不同的细胞表面抗原，相当于我们的衣服上佩戴的徽章，表明我们是哪个单位的人。

我们可以通过这些“徽章”来识别不同的细胞。

这些“徽章”的名字一般都冠以“CD”这个前缀，比如CD19，CD34，等等。

“CD”是“ClusterofDifferentiation”的缩写，直译就是“细胞分化时的细胞表面分子簇”，一般翻译为“白细胞分化抗原”，是白血球在分化过程中细胞表面上出现的抗原。

现在这个名称也被应用于其它细胞，包括干细胞的特异表面抗原。

为了避免由不同实验室自行编号引起的混乱，这些抗原由国际人白细胞分化抗原的工作组统一编号。

目前已经有超过320种冠以CD的抗原。

一个徽章常常不足以鉴定一种细胞，但几种徽章的结合就能准确地判别一种细胞，包括干细胞。

比如所有的骨髓造血干细胞表面都有CD34。

但有CD34的不一定就是造血干细胞。

它所形成的前体细胞也有CD34。

要区分造血干细胞和前体细胞，就要看有没有另一个徽章。

造血干细胞表面没有CD38，一旦CD38出现，它就不是干细胞，而是朝分化方向走的前体细胞了，但是还带有干细胞表面抗原（CD34）的痕迹。

我们用加号表示有某种抗原，用减号表示没有这种抗原。

这样我们就可以用CD34+CD38-来表示造血干细胞表面的抗原状况（有还是没有某种抗原），而用CD34+CD38+来表示造血前体细胞表面的抗原。

如果CD34消失了，也就是变成CD34-，那就是说明细胞已经分化了，连干细胞的痕迹也没有了。

如果CD34消失，同时CD45出现，那就是分化的血细胞了。

也就是说，CD34-CD45+是分化的血细胞的特征。

而具体是哪种血细胞，又可以从这些细胞表面的其它徽章看出来。

比如有CD3的就是T细胞，有CD19的就是B淋巴细胞。

如果有办法“看到”各种细胞表面的这些徽章，就可以判定它们是什么细胞。

但是这些徽章在显微镜下是看不到的，太小了。

要知道它们的存在，需要一类特殊的识别分子，那就是抗体。

抗体是动物体内产生的，专门用来识别外来物质的蛋白质分子，具有很高的特异性。

这些抗体一旦遇到与它们相对应的抗原，就会紧密地结合在上面。

如果在抗体分子上再连上荧光基团，那被抗体结合的细胞就会在激光照射时发出荧光（波长与激发光不同的光）。

这些细胞就比较容易看见了。

发荧光的就是有这种抗原的细胞，不发荧光的细胞表面就没有这种抗原。

如果与不同的抗体相连的荧光基团能发出不同的颜色，那我们就可以凭颜色来同时识别几种细胞。

如果再能按照细胞发出的荧光的颜色来分离细胞，就可以把具有各种表面抗原的细胞分开收集。

这就是荧光细胞分离机（FluorescentActivatedCellSorter，简称FACS机）的工作原理。

比如把有CD34抗原的细胞标记成红色，把有CD19抗原的细胞标记成绿色。

其它的细胞因为没有这两种抗原，所以不被标记上。

让含有这些细胞的溶液通过一根透明的细管，每次只能通过一个细胞。

在通过细管的过程中，细胞被激光照射，发出红光，绿光，或不发光。

如果机器发现发红光的细胞，就给它带上负电。

发现发绿光的细胞，就给它带上正电。

不发光的细胞就不给它们带电。

然后细胞从管子里一个个地被喷射出来，进入分类仓。

在这里有外加的电场。

细胞根据它们所带的电荷，运动方向发生相应的偏转，进入不同的收集管。

没有电荷的细胞则不发生偏转。

以这种方式，发红色光和发绿色光的细胞就可以和其它细胞分开。

这只是一个简单的例子。

由于一种细胞要多种徽章才能被完全确定，在实际操作中同一种细胞常被多种抗体标记，发出多种颜色的光。

通过各种滤光片，机器能够同时检测到这些颜色的光，并给出相应的分离指令，将我们需要的细胞分离出来。

现在的FACS机器每秒钟可以分离数以千计的细胞，是干细胞研究不可缺少的工具。

这样分离得到的干细胞，还要进行一些细胞内状况的测定（主要是基因表达的状况），进一步证实它们是所需要的干细胞。

最后，也是最重要的测试，是功能测试，即看它们是否真的具有干细胞的性质（自我复制和分化成特定的细胞）。

经过所有这些测试，就可以使用它们了。

干细胞也会老化吗？

对这个问题的研究还不多。

但是从人老化的状态，可以推测干细胞的功能也是会随着年龄逐渐降低的。

到底是干细胞自己也会老化，还是它们的环境恶化，使它们的功能发挥不出来？

答案应该是两者都有。

干细胞也会受到辐射和有害化学物质的伤害，数量，活力都会逐渐降低。

但是干细胞有强大的自我修复能力，应该比身体的其它细胞更能抵抗老化。

有一种学说认为，人到老年时干细胞逐渐失去功能，主要的原因并不是由于干细胞自身出了问题，而是它们周围的环境恶化，不能再给干细胞提供最佳的居住和工作条件，使干细胞的能力施展不出来。

证据是老年鼠睾丸中只有已经不能有效生成精子的成精干细胞。

如果把这些老年鼠的成精干细胞移植到年轻鼠的睾丸中，并且每三个月转移一次，它们可以在再活跃地生成精子达三年之久，超出老鼠的寿命。

人去世时，身体里也还有许多具有活力的干细胞。

所以我们应该注意保持身体总的健康状况。

这不仅是我们日常生活的需要，也是使干细胞正常工作的需要。

干细胞应用中的风险

尽管干细胞看来有极大的应用价值和前景，但除了已经提到的技术上的困难外，其潜在的风险也不可忽视。

现在对于干细胞的研究主要是在体外摸索保留干细胞状态的条件，以便在人工条件下长期保留和增殖干细胞；同时用各种方式诱导干细胞，使它转变为我们所需要的细胞。

重复体内保存和分化干细胞的过程可以尽可能地模仿体内的条件，但毕竟体内的环境和条件不可能完全在体外重现，势必要使用一些新的条件和技术。

如果要干细胞在体外做更多的事，比如要骨髓造血干细胞转化为神经细胞或肌肉细胞，让单能干细胞变成多能干细胞，让多能干细胞变成全能干细胞，更必须采用与体内过程不同的途径。

换句话说，科学家们希望干细胞能分化成的细胞类型越多越好，从细胞分化的意义上说就是干细胞的状态越原始越好。

这样想要什么细胞，就能从干细胞长出什么细胞。

而且还希望干细胞分化出来的前体细胞要有强大的繁殖能力，这样从同样数量的干细胞就能发育出尽可能多的所需要的细胞。

但是低度分化状态和高繁殖能力正是癌细胞的特点。

干细胞与癌细胞在许多重要的性质上也很相似，包括高端粒酶的活性（保护DNA的末端在细胞分裂时不变短），和抵抗启动细胞死亡程序的能力。

而且癌细胞也从它们的干细胞而来。

在人工克隆羊和用诱导干细胞形成胚胎时，常常得到畸胎瘤（teratoma），而不是正常的胚胎。

各式各样的体外操作，表面上看目的是达到了（比如得到了想要的神经细胞），但这样取得的细胞和人体内的细胞有何差别，一旦植入人体后的结果如何，就是很难回答的问题。

正常干细胞和癌干细胞之间的差别，也许就在某个微小的转换机制上。

但“差之毫厘，谬之千里”。

一步走错，后果就完全不同。

还有前面已经提到的，目前人干细胞的培养在很多情况下还不得不用老鼠的成纤维细胞为饲养细胞，以模拟体内干细胞的生存条件；以及在诱导干细胞中，用病毒DNA为载体把人的基因放入细胞的做法，都有潜在的风险。

但与干细胞变为癌细胞的风险相比，这些还是比较暂时的困难。

所以，干细胞的应用前景是诱人的，但还有巨大的困难和障碍需要克服。

我们在翘首期望的同时，也需要有一些耐心。

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