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舒张功能不全性心衰

临床病例：

患者女，65岁，绍兴东湖人，因反复胸闷活动后气促三年再发三天入院。

患者近三年来反复出现活动后气促并进行性加重，半年前开始出现安静时亦感气促，动辄尤甚，严重时不能平卧，频发夜间阵发性呼吸困难，乃至端坐呼吸。

患者自诉有慢性咳嗽史10余年，8年前曾服用“河南药”，4年前停服。

多次在市区几家医院就诊，均诊断为“AECOPD，冠心病，全心衰，心功能4级”，经抗炎、化痰、平喘及强心利尿等处理后症状可缓解，但缓解时间不长，短则一周长则一月。

平素服用地高辛、呋塞米、螺内脂、阿斯美、喘康速气雾剂等，但病情控制欠理想，近一年来几乎每月住院一至二次。

此次入院前3天在无明显诱因下气促加重，自行服用上述药物无效。

体格检查：

端坐位，不能平卧，口唇发绀，呼吸21次/分，肝颈征（-），双肺可闻及广泛哮鸣音，双下肺中等量湿性罗音，心率100bpm，心界稍大，无杂音，下肢无水肿。

辅检：

心电图：

窦性心动过速，完全性左束支传导阻滞；超声心动图：

左房内径40mm，LVEDS，LVEF50%，E峰﹤A峰；血气分析正常。

临床问题

研究证明，在传统上认为是充血性心力衰竭的病人中，30%-40%的患者主要是由原发性舒张功能异常所致。

晚近亦有学者称之为“射血分数正常的心衰”，其发生机理主要是心肌缺血、心肌纤维化、心肌肥大及室壁肥厚导致心室的僵硬度增加，舒张期压力上升，左房压升高，产生与收缩功能异常完全相同的症状和体征。

区分患者系“收缩衰竭”抑或“舒张衰竭”或是二者兼有，对临床治疗的选择至关重要。

舒张性心衰的1年、3年、5年的生存率与收缩功能不全并无差异，因此也是一种致命的临床疾患，值得引起临床关注。

策略与证据

诊断收缩或舒张功能不全引起的心衰，在症状和体征上难以区别二者，但舒张功能不全者心衰射血分数不降低，心脏不大，二者可通过特殊的仪器进行鉴别，如超声心动图，心导管，放射性核素，无创血流动力学监测也具有重要价值。

舒张性心衰的诊断标准目前仍靠临床综合判断，2006年，欧洲心脏学会超声分会推出了一个诊断标准，三条标准即：

一、存在心衰的症状和体征；二、左室射血正常或轻度异常，LVEF>50％和左室舒张末期容积指数（LVEDVI）<97ml/m2; 三、左室舒张功能不全的征象：

1、侵入式血液动力学检测显示：

平均肺毛嵌压mPCW>12mmHg；或左室舒张末压LVEDP>16mmHg, 或左室松弛时间常数τ〉48ms, 或左室腔僵硬度常数 b>。

 2 、组织多普勒超声心动图显示：

二尖瓣早期流速/左室心肌早期延长速度（E/E’）>15; 如果15 >E/E’> 8, 需要具备如下条件：

超声血流多普勒异常的指标（下列指标中至少有一项异常），例如：

 E/A （二尖瓣早期流速/二尖瓣晚期流速）50岁以上小于；或减速时间（DT）50岁以上大于280ms;  或心房收缩肺静脉逆流的时间减去二尖瓣心房波时间（Ard-Ad）大于30ms；或心房容积指数 大于40ml/ m2; 或左室肌重指数男性大于149g/m2, 女性大于 122g/m2; 心房纤颤；如果15 >E/E’> 8, B 类利钠肽（BNP） 水平大于200pg/ml 或N 末端B 类利钠肽原（NT-proBNP）大于220pg/ml, 诊断也可成立。

3 、心衰的生物标志物的升高，BNP 水平大于200pg/ml 或NT-proBNP大于220pg/ml, 加上E/E’〉8；或超声血流多普勒异常的指标。

第三条1，2，3中具备一条即可。

2006年美国心力衰竭学会发表了一个心衰实践指南，其中提到左室射血分数代偿的心衰时指出，左室射血分数代偿的心衰是一种临床综合征，有很多病因或共存的疾病，包括高血压，糖尿病，血管僵硬度增加，肾功能受损和房颤等，以左室肥厚为特征。

诊断需要具备：

存在心衰的症状和体征；影像学检查左室射血分数正常或相对代偿；排除瓣膜性心脏病和心包疾病。

一个以呼吸困难急诊入院的的患者，如何鉴别是心源性的急性心衰还是肺源性或其他原因引起，除了病史和体检，有无急性心衰的生物标志物呢B类利钠肽（BNP）和氨基末端前B类利钠肽（NT-proBNP）是目前最常使用的急性心衰生物标志物。

BNP的生成在转录水平受室壁张力的调节，心室容量负荷过重可以引起室壁张力的增高，BNP和NT-proBNP的释放也随着室壁张力的增高而增多。

BNP 的半衰期约为20分钟， NT-proBNP 的半衰期较长为120分钟。

根据Maisel 等人在1586 名急性呼吸困难的急诊病人中进行的前瞻性研究，以BNP 100pg/ml 为切点，诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和准确率分别为90％，76％，89％和％。

FDA 批准用于鉴别心衰和其他原因的呼吸困难的BNP 水平是100pg/ml。

非心源性呼吸困难BNP<100pg/ml。

BNP 水平随着心衰程度的加重而升高，通常BNP>400pg/ml, 可确诊为心力衰竭，介于100-400pg/ml, 可能在心功能不全的基础上同时存在肺部疾患，如慢性肺心病，急性肺栓塞等，如果没有肺部疾病，则为心衰所致。

NT-proBNP 大于300pg/ml意义与BNP 大于100pg/ml相同。

BNP和 NT-proBNP的水平不高则急性心衰的可能性小。

BNP水平与心力衰竭的严重程度相关，可用于危险分层，随着治疗的好转，BNP下降。

但是，通过定期监测BNP，指导心衰治疗的价值尚未确定。

意大利Modena大学Bursi医师等进行的一项前瞻性研究发现，约80％的心衰患者存在舒张性心衰，不合并收缩性心衰的舒张性心衰高达44％，总体而言，心室舒张功能不全在LVEF降低和LVEF正常者中比例相当，但中至重度心室舒张功能不全在LVEF降低者中更为常见（OR=，P＝）。

LVEF降低和心室舒张功能不全均与BNP水平升高独立相关。

随访6个月时，LVEF正常者和降低者的死亡率均为16％（P=）。

临床转归2006年美国Owan和加拿大Bhatia二项研究显示，22%～29%患有舒张性心力衰竭的患者在出院后1年内死亡，65%的患者在5年内死亡，这一事实提醒我们，我们面对的是一种致命的（疾病）状态，无论其称谓如何都是如此。

Owan等人还显示，与收缩性心力衰竭患者的生存率随着时间推进而改善相比，近几年来，舒张性心力衰竭患者的生存率几乎没有什么改善。

治疗舒张功能不全性心衰的治疗目前没有明显的进展，目前仍以钙拮抗剂和B受体阻断剂为主。

结论与建议本文开头小病历中的患者在入院头三天内经治医师仍按AECOPD处理，气促也有所缓解。

3天后科内查房认为患者主要是舒张功能不全为主要矛盾，同时合并有轻度的收缩功能不全，遂停用地高辛及抗炎平喘药物，改予恬尔心缓释片（90mgbid）、速尿（20mgqd）、螺内脂（20mgqd）、鲁内欣康，气促逐渐缓解，入院2周后缓慢步行约1公里无明显气促，无夜间阵发性呼吸困难发作，予以出院。

出院后坚持服用恬尔心，病情控制理想，可从事一般家务，随访6月无复发。

由于条件所限，我们没有检测BNP，由于舒张性心衰的死亡率与收缩性心衰并无差异，舒张性心衰在心衰患者中占有相当的比例，因此应把心室舒张功能的评估纳入心衰患者的常规检查之列，医师行多普勒超声心动图检查时应对患者的心室射血分数和舒张功能同时进行测量，若同时做BNP检测，则更有助于临床诊断和治疗。

黄峻教授谈舒张性心衰的新起点-换个角度看I-PRESERVE研究

南京医科大学附属第一医院

关键词:

舒张性心衰  心衰药物治疗  I-PRESERVE  2009南方会  黄峻

摘要:

舒张性心衰研究的新起点,换个角度评价I-PRESERVE研究.该研究的结果是中性的，厄贝沙坦的长期应用与安慰剂相比，其主要终点（全因死亡和各种原因的住院）事件并未见显著差异。

二级终点和原定的各个亚组（不同的年龄、性别、LVEF水平、是否合用ACEI、β阻滞剂，以及是否伴糖尿病等）也无显著差异。

这样的结果当然令人十分失望，也让人感到不解：

ARB这一类已在收缩性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）证实有效的药物为何不能对舒张性心衰发挥有益的作用.下文我们将对此进行探讨.

1.研究广受关注 结果出乎意料

2008年在美国AHA会议上首次颁布结果的I-PRESERVE研究受到了广泛的关注和热评。

这是关于舒张性心衰最新的、也是规模最大的一项临床研究，而且采用的是最新的一大类心血管病药物血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）中较新的一种制剂厄贝沙坦。

自2005年以来各国的心衰指南中均阐述了舒张性心衰的诊断和治疗，但迄今药物治疗有效的循证医学证据很少。

临床研究和流行病学观察已表明，舒张性心衰在患病率、住院率、病死率等均与收缩性心衰相仿，而后者的预后已知相当于恶性肿瘤如肺癌。

因此，对于舒张性心衰这样一种貌似温和，实质临床结局凶险，又无良药可治的疾病，I-PRESERVE研究的启动，并吸引了全球的关注眼光是可以理解的。

该研究的结果是中性的，厄贝沙坦的长期应用与安慰剂相比，其主要终点（全因死亡和各种原因的住院）事件并未见显著差异。

二级终点和原定的各个亚组（不同的年龄、性别、LVEF水平、是否合用ACEI、β阻滞剂，以及是否伴糖尿病等）也无显著差异。

这样的结果当然令人十分失望，也让人感到不解：

ARB这一类已在收缩性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）证实有效的药物为何不能对舒张性心衰发挥有益的作用

2 .中性结果的主因：

历史局限性 基础治疗优化

 研究设计的缺陷

   从现有的材料可以看出I-PRESERVE研究在设计和运作过程中存在缺陷。

2.1.1入选的患者有可能并非都是舒张性心衰。

所设的入选标准包括了心衰的症状和体征，LVEF＞45%等，但并无采用超声心动图诊断舒张功能减退和排除可引起舒张功能减退的其他疾病如瓣膜性心脏病（尤其老年钙化性新版膜病）、心肌病（尤其肥厚性心肌病）等的要求，且入选者基线NT-proBNP水平虽有所增高，并未达到可以确诊的标准，即落在“灰色区域”。

2.1.2 脱落率竟高达33%；超出预期，不能不影响到最后结果。

 基础治疗优化

   绝大多数患者均已获得优化的内科治疗包括ACEI（38%）、β阻滞剂（72%）、醛固酮受体拮抗剂（27%）、抗血小板治疗（58%）、他汀类（30%）等。

在这样的基础治疗状况下，ARB要产生良好的效果几乎是不大可能的，晚近的一些大型临床研究纷纷产生中性的结果（TRASCENT、CORONA等）也可能基于同样的原因。

 作者的努力应肯定，历史的局限难避免

我们不应该责怪研究的作者。

研究的缺陷属于历史因素造成的局限性。

舒张性心衰的建议诊断标准较早是在2005年ESC心衰指南中提出的。

在I-PRESERVE研究启动时（2002年）全球尚无公认的诊断标准。

当时对于BNP/NT-proBNP的诊断价值，以及可资诊断的阈值水平仍在探讨之中。

该研究的作者仍力求使入选的患者符合舒张性心衰的条件。

即使现在，当我们比较该研究入选者的基本特征，仍会发现其与此类患者公认的流行病学与临床特征极其相似，而且入选者发生临床事件的比率高于同类的临床研究如LIFE等，提示入选者的病情不是更轻而是更重些。

因此，该研究者所做的努力应受到尊重。

3 .虽败犹荣：

很有启示，很有意义

I-PRESERVE研究仍给我们许多启迪。

 舒张性心衰的病理生理机制需重新认识

传统上虽然认识到舒张性心衰与收缩性心衰有差异，但并未意识到此种差异究竟有多大。

一般的理解两者的差异是大同小异。

现在我们将不得不反思，I-PRESERVE研究加上此前已发表、同样是中性结果的ACEI治疗舒张性心衰的临床研究PEP-CHF，以及一些大样本临床研究如CHARM、DIG等的亚组分析，均清楚表明，舒张性心衰并无循证医学证实有效的药物治疗方法，这与收缩性心衰的现状截然不同。

在收缩性心衰中ACEI和ARB，以及β阻滞剂可产生降低全因死亡率的效果，同时也证实了阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统是有效的，证实了这两个系统兴奋过度增高是引起心衰发生和发展的主要机制。

I-PRESERVE研究结果表明，舒张性心衰的情况可能完全不同，即便也存在这两个系统的激活，在其演变中可能并不居于主导地位，必定还有其他更重要的、我们未知的机制。

这就指明了舒张性心衰研究的一个重要方向，即探索其发生和发展的病理生理学机制。

 舒张性心衰的临床研究需要从头开始

迄今舒张性心衰的药物疗效研究走的是与收缩性心衰同样的道路。

I-PRESERVE研究结果表明此种“加药”研究的方法已走进了一条死胡同。

由于前面一种药物有效，后面的药物必须在前一种药应用的基础上作疗效研究，否则就不合乎伦理要求。

这是加药研究的困难和无奈。

此种加药研究即便成功也造成两个大问题，一是应用的药物越来越多，长期治疗中药物之间的相互作用，不会不影响患者的依从性，甚至影响临床结局；二是患者和社会的经济负担越来越重，不堪承受。

从临床试验角度看，患者在越来越优化的内科治疗下，预后改善、终点事件减少，新的药物和方法要获得进一步效果的可能则愈益减少。

新的药可能是有效的，甚至较老药更佳，但临床研究上难以得出阳性结果。

老药不能被替换或淘汰，新药难以登台，这又是“加药研究”的无奈。

I-PRESERVE研究既然证实并无一种药包括ARB能够改善舒张性心衰的预后，那么，今后的临床研究有可能摆脱伦理的束缚，跳出“加药研究”的桎梏，进行全新的设计，开展全新的临床研究，探索已有的心血管药物和新的药物对舒张性心衰的疗效。

这将开创一个全新的局面。

 ARB和RAAS阻滞剂仍有疗效和价值

I-PRESERVE研究并未终结ARB在心衰包括舒张性心衰中的应用，恰恰肯定了ARB和其他神经内分泌抑制剂的有益作用，尤其是强调了早期干预的重要意义。

I-PRESERVE研究表明ARB厄贝沙坦长期应用是安全的，患者顺从性良好，适合长期的预防治疗。

舒张性心衰既然尚“无药”可治，那其预防就极其重要。

舒张性心衰是难以治疗的，但都是可以加以预防的。

80%的舒张性心衰患者早期有高血压，或引起心衰的病因是高血压，此时患者处于阶段A，按照美国AHA2008年《心衰预防共识》建议，阶段A的患者应积极应用ACEI/ARB，以防止其病情进展至阶段B；而在阶段B的的患者也应积极应用ACEI/ARB，以及β阻滞剂，避免出现心衰的症状和体征（阶段C）。

现有证据表明，有症状的心衰患者预后很差。

确诊为舒张性心衰的患者因已有症状/体征，属阶段C，其预后和收缩性心衰伴症状患者同样恶劣。

ARB等神经内分泌抑制剂用于高血压治疗，不仅可降低血压，更可以阻断心血管事件链，产生积极的预防心衰的效果。

显然，I-PRESERVE研究虽然是一个中性的结果，但它对心力衰竭尤其是舒张性心衰未来的临床和基础研究的布局和展开意义重大，其价值不逊于一个阳性的临床研究。

左室射血分数正常的心衰

广洲南方医院吴平

近年来，对心力衰竭深入研究后发现，大量心衰患者仍能保持相对正常的左室射血分数（LVEF），既往称此类心衰为收缩功能尚存或舒张性心衰。

2007年,欧洲心脏学会（ESC）心衰和心脏超声组将这类心衰改称为LVEF正常的心衰（HFNEF），并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识[EurHeartJ2007，28（20）：

2539]。

目前，大部分医师对HFNEF的认知远不及对收缩性心衰（SHF，即LVEF降低的心衰）的认知深入。

从HFNEF的发病机制乃至诊疗过程中仍存在诸多悬而未决的问题，有待探索。

HFNEF概念

HFNEF常指舒张性心衰（DHF），由左室松弛缓慢及僵硬导致舒张功能不全引起。

然而，HFNEF不完全等同于DHF，它同样可见于受说型心衰（SHF）。

HFNEF患者虽然保留了左室整体收缩功能，但仍存在心肌组织多普勒速度降低，这种降低表明收缩功能有一定程度受损。

在缺乏精确区分左室舒张与收缩功能不全的情况下，对于不伴LVEF降低的心衰，建议在临床诊断及临床研究中均称之为HFNEF或左室射血功能尚存的心衰，而非DHF。

HFNEF诊断：

专家共识

一半以上HF患者的LVEF≥50%，表现为HFNEF，且多为老年、女性和高血压患者。

HFNEF与SHF相似，有相当高的发病率和死亡率（1年死亡率＞20%），且患病率在不断攀升。

HFNEF的诊断较为复杂，2007年ESC的专家共识更新了该疾病的诊断标准（图1）。

核心是需满足3个条件：

①心衰的体征或症状：

仅表现为呼吸困难也可作为HFNEF的临床证据。

②正常或轻度异常的左室收缩功能：

LVEF＞50%，左室舒张末容积指数（LVEDVI）＜97ml/m2。

③左室舒张功能不全的证据：

包括有创评价左室舒张功能不全的指标，如左室舒张末压（LVEDP）或平均肺毛细血管楔压（mPCW）等，还包括一系列无创评价指标及房颤。

HFNEF治疗：

指南推荐

HFNEF治疗至今尚无确凿的循证医学证据。

2005年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）颁布的《成人慢性心力衰竭诊疗指南》中对于LVEF正常的HF患者作出以下治疗推荐：

Ⅰ类推荐

建议医师依照现有指南来控制患者的收缩期和舒张期高血压（A级）；对于合并房颤的患者，建议给予控制心室率（C级）；建议给予利尿剂以控制肺淤血及外周性水肿（C级）。

Ⅱa类推荐

对于合并冠心病的HFNEF患者，若有症状或可证实存在心肌缺血对心功能有负面影响的，进行冠脉血运重建术是合理的（C级）。

Ⅱb类推荐

对于合并房颤患者，恢复和维持窦性节律可能有助于改善症状（C级）；应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或钙拮抗剂来控制血压，可能有效地将HF症状最少化（C级）；应用洋地黄地可否将HF症状最少化，目前仍不确定（C级）。

2008年ESC颁布的《急/慢性心衰诊断及治疗指南》中指出，目前缺乏可靠的治疗方法来降低HFNEF的发病率和死亡率。

应用利尿剂可控制水钠潴留，并能缓解呼吸困难及水肿。

此外，控制合并房颤患者的心室率及合理治疗高血压和心肌缺血也很重要。

对于合并高血压的HFNEF患者，推荐给予积极降压治疗（通常联合多种不同作用机制的药物），并认为ACEI和（或）ARB可作为一线用药。

一项涉及3023例HFNEF患者的随机双盲安慰剂对照研究（CHARM-preserved研究）发现，经坎地沙坦治疗3年后，治疗组与对照组主要终点事件（心血管死亡或HF住院）发生率无显著差异。

另一项入选850例HFNEF患者的PEP-CHF（培哚普利治疗老年心衰患者）研究也未能证实，应用培哚普利治疗3年能降低主要终点事件（死亡和HF住院）发生率。

HFNEF展望：

i-PRESERVE研究及意义

由于HFNEF患者通常伴有左心室肥厚和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的激活，应用ARB不仅能通过阻断RAAS来降低高血压——HFNEF发展的主要因素，还能影响心血管重构。

因此，ARB治疗HFNEF在理论上是合理的。

目前正在进行的厄贝沙坦治疗HFNEF临床研究——i-PRESERVE，作为国际上首个最大规模治疗HFNEF的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究，有助于评价ARB（厄贝沙坦）对于降低HFNEF发病率、死亡率和心血管住院率的作用及用药安全性。

入组标准、研究设计及终点

i-PRESERVE研究入选4133例年龄≥60岁，LVEF≥45%，纽约心功能分级（NYHA）≥Ⅱ级的HFNEF患者，并对基础应用ACEI有所限制，平均随访时间为年。

研究设计见图2。

研究主要终点为全因死亡率、特定的心血管疾病住院率（包括HF恶化、不稳定性心绞痛、心肌梗死、房性或室性心律失常、卒中）或研究中所有住院期间发生的心肌梗死或卒中。

次要终点包括HF终点（HF死亡或住院）、全因死亡率、心血管死亡率、血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和其他指标（如连续测量BNP等）。

研究意义

i-PRESERVE研究结果将于今年11月11日在AHA会议上公布。

i-PRESERVE研究作为目前最大型的HFNEF研究，将为这种难以识别和诊断的疾病提供更多有用的信息，有助于简化HFNEF的诊断以及制定特异性的治疗策略。

随着该研究结果的揭晓及更多关于HFNEF临床试验的开展，HFNEF的发病机制会日趋清晰，诊断和治疗会日臻完善，探索前行中的HFNEF会有更为明朗的未来。