工艺验证报告.docx

工艺验证报告.docx

《工艺验证报告.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《工艺验证报告.docx（15页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

工艺验证报告

验证报告编号：

2305・429-00

XXX酯工艺验证报告

起草人：

日期：

年

月

日

审核人：

日期：

年

月

日

批准人：

日期：

年

月

日

xxx生物化学药业有限公司

1概述

在2007年7月10日〜9月23日，依据《XX＞酯旨类工艺验证方案》（验证方案号：

1305429-00），对三批XX＞酯类的制品生产过程实施了工艺验证，验证工序有中间体I制备、中间体U制备、中间体川制备、中间体W制备、中间体W制备、粗品制备、精制（层析分离）、、精制（蒸发干燥）、混合分装和外包装。

对关键工序的关键项目及参数进行了验证考察确认，验证确认结果如下：

1.1验证规程号

《XX洒旨工艺验证方案》（1305429-00）

1.2验证产品批号与批量：

工序产品名称

批号

中间体I

C-07070111、C-07070211、C-07080111

中间体U

C-07070112、C-07070212、C-07080112

中间体川

C-07070107、C-07070207、C-07080107

中间体W

C-07070108C-07070208、C-07080108

中间体V

C-07070109C-07070209、C-07080109

XXX酯粗品

C-07070110C-07070210、C-07080110

XXX酯精品

07090126-1、07090126-2、07090126-3、07090126-4

07090226-1、07090226-2、07090226-3、07090226-4

07090326-1、07090326-2、07090326-3、07090326-4

xxx酯

070901260709022607090326

1.3验证工艺流程图（见附件1）

1.4验证主要原辅材料（见附件2）

1.5验证主要生产设备（见附件3）

1.6验证生产质量控制点（见附件4）

2工序验证结果及数据分析

工序名称

验证项目

可接受标准

验证结果

工序结论

各工序

工艺确认

各批次各工序工艺过程、参数结果均与验证规程相符合，执行无偏差。

中间体1

过程确认

全过程独立复核，生产人员执行过程符合规定，记录结果与实际一致。

中间体

n

过程确认

全过程独立复核，生产人员执行过程符合规定，记录结果与实际一致。

中间体

反应是否完全

产物斑点明显深于杂质

斑点，产物Rf=0.60±）.03。

收集馏分的纯度

馏分液产物斑点明显深于杂质斑点，产物

Rf=0.45±）.03；

馏前液、残留液无产物对应斑点显色。

中间体

IV

反应是否完全

方法一：

产物斑点明显深于杂质斑点，产物

Rf=0.58±）.03

产物干燥效果

已干燥产物依法检查的失重率W%

产物鉴别

熔点应133-135C（熔

解）

中间体V

反应是否完全

原料中间体IV的Rf=

0.6±）.03，产物的Rf=0。

产物干燥效果

已干燥产物依法检查的失重率W%

工序名称

验证项目

可接受标准

验证结果

工序结论

产物鉴别

熔点应符合规定285C（分解）

反应是否完全

产物斑点明显深于杂质斑点，反应产物的Rf=

0.3±）.03，中间体V的Rf=0o

粗品

粗品纯度

（含量）

按粗品质量标准检测，纯度不得低于85%

粗品转运时限

冷藏8小时以上后，在保温转运时限12小时内温度能维持规定范围。

粗品稳定性

粗品在冷处保存60天内能保持稳定，符合标准。

精制（层

层析分离效果

薄层鉴别的斑点反应在色谱图中有对应峰吸收。

析分离）

组分纯度

扣除溶媒峰外，各杂质总

量不得过0.5%

精制（蒸发干燥）

药液过滤效果

过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml

过滤后外观澄清、无杂质；

过滤后纯度与滤前比较，无显者差异。

各点均应干燥失重

0.5%;

干燥效果

溶剂残留：

二氯甲烷V

0.06%,乙腈V0.04%,二甲基甲酰胺V0.088%,吡啶V

0.02%，甲醇V0.3%，乙酸乙酯V0.5%。

工序名称

验证项目

可接受标准

验证结果

工序结论

精品质量

全检结果均应符合成品内控质量标准规定。

混合分装包装

工序时限

混合分装4小时内

外包贴签1小时内

混合均匀性

各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD应＜1%

标签印字内容

印字内容清晰、正确、完整

成品

成品检验结果

均符合内控产品质量标准

3偏差分析和评价建议

xxX旨生产工艺的每道工序，完整地进行了三个连续批次的验证，在验证过程中未发现偏差情况，结果均在允许的可接收标准范围内。

为保证验证状态能得到维持，在正常生产过程中，严格按照经验证工艺控制方法、批量、设备、材料进行生产。

当生产设备、批量、关键原辅料、工艺方法发生变更时，应及时进行再验证。

4验证总结论：

经过正常生产规模的连续三批产品工艺验证，结果符合验证标准，可以投入生产使用。

5再验证周期：

再验证周期为一年半。

6附件清单:

附件1

验证工艺流程图

附件2

验证主要原辅材料

附件3

验证主要生产设备

附件4

验证生产质量控制点

物料匚二|工序<2>检验△中间站

减压

分馏

体

I

V

中

入库

间体

三甲基漠硅烷

乙睛

体

搅拌/85~95"C

乙腈重结晶

反应混合物

搅拌8h

注：

虚线框内为万级洁净区

附件2验证主要原辅材料

名称

物料编码

质量标准

文件编码

XXX

03-027

2-氯乙醇质量标准

1101•021

XXX

03-028

XXX质量标准

1101•022

XXX

03-030

XXX质量标准

1101•024

异丙醇

03-029

异丙醇质量标准

1101•023

吡啶

04-047

吡啶质量标准

1101•049

石油醚

04-048

石油醚质量标准

1101•042

腺嘌呤

03-031

腺嘌呤质量标准

1101•025

二甲基甲酰胺

04-040

二甲基甲酰胺质量标准

1101•029

无水碳酸钾

04-031

无水碳酸钾质量标准

1101•022

乙腈

04-050

乙腈质量标准

1101•043

无水乙腈

04-066

无水乙腈质量标准

1101•044

三甲基溴硅烷

03-032

三甲基溴硅烷质量标准

1101•026

纯化水

07-002

纯化水质量标准

1105•002

丙酮

04-032

丙酮质量标准

1102•023

无水乙醚

04-069

无水乙醚（分析纯）质量标准

1102•051

新戊酸氯甲酯

03-033

新戊酰氯甲酯质量标准

1101•034

N,N-二环已基-4-吗啉咪

04-056

N,N-二环己基-4-吗

啉咪质量标准

1102•038

乙酸乙酯

04-065

乙酸乙酯质量标准

1102•045

层析硅胶

08-001

层析用硅胶质量标准

1102•047

二氯甲烷

04-054

二氯甲烷（分析纯）质量标准

1102•046

甲醇

03-013

甲醇（分析纯）质量标准

1101•013

附件3验证主要生产设备

序号

设备名称

型号

技术规格

数量

材质

生产丿家

1

反应罐

非标

50L

2

不锈钢

自制，广州重型机械厂

2

反应罐

非标

100L

2

陶瓷

自制，广州重型机械厂

3

反应罐

非标

150L

1

不锈钢

自制

4

反应罐

非标

100L

2

陶瓷

江苏常熟工业搪瓷厂

5

反应罐

非标

300L

1

陶瓷

江苏常熟工业搪瓷厂1

6

分液器

非标

100L

1

不锈钢

自制

7

氯化氢发生器

非标

300L

1

陶瓷

江苏常熟工业搪瓷厂:

8

贮液罐

非标

40L

3

不锈钢

自制

9

高位罐

非标

20L

1

不锈钢

自制

10

高位罐

非标

30L

2

不锈钢

自制

11

抽滤器

非标

30L

4

不锈钢

自制

12

玻璃蒸馏器

非标

20L

1

不锈钢

上海贝凯生物化工设备有限公司

13

层析柱

1

玻璃

14

蠕动泵

1

millipore

15

平板过滤器

1

PTFE

millipore

16

旋转蒸发仪

SZX型

10L

2

玻璃

上海远东制药机械总厂

17

旋涡振荡筛

ZS-200型

3kg

1

不锈钢

江阴市瑰宝制药机械厂

18

混合机

HD-25

20kg

1

不锈钢

浙江江南制药机械有限公司

生产工艺

质量控制项目

监控频次

要求

中间体1

制备

投料量

1次/批

与配核料单相符

通入HCI气体的量

1次/批

达到饱和

搅拌反应温度

1次/2小时

常温

搅拌反应时间

1次/批

12小时

收集馏分的温度

2次/批

80〜84C

收集馏分的压力

2次/批

28〜32mmHg

收率

1次/批

55±5%

中间体II

制备

投料量

1次/亚批

与配核料单相符

加料反应温度

1次/小时

0〜5C

加料速度

2次/亚批

3.2L/小时

搅拌反应温度

1次/小时

50±5C

搅拌反应时间

1次/批

1小时

收集馏分的温度

2次/亚批

106〜108C

收集馏分的压力

2次/亚批

58〜62mmHg

收率

1次/批

75±5%

中间体III

制备

投料量

1次/批

与配核料单相符

加料反应温度

1次/小时

90±5C

加料速度

2次/批

3kg/小时

搅拌反应温度

1次/小时

125±5°C

搅拌反应时间

1次/批

4小时

反应是否完全

1次/批

薄层层析，Rf=0.60±0.03

收集馏分的温度

2次/批

118~122C

收集馏分的压力

2次/批

1〜3mmHg

收率

1次/批

80±5%

中间体IV

制备

投料量

1次/批

与配核料单相符

加料反应温度

1次/小时

100±5C

生产工艺

质量控制项目

监控频次

要求

加料速度

1次/批

3.3kg/小、时

搅拌反应温度

1次/2小时

100±5°C

搅拌反应时间

1次/批

8小时

反应是否完全

1次/批

薄层层析，Rf=0.60±0.03

回流时间

1次/批

1小时

析晶时间

1次/批

12小时

结晶次数

1次/批

2次

干燥温度

1次/批

60±5C

干燥真空度

1次/批

v-0.08MPa

收率

1次/批

65±5%

中间体V

制备

投料量

1次/批

与配核料单相符

搅拌反应时间

1次/批

16小时

反应是否完全

1次/批

薄层层析，反应产物的Rf=0

收率

1次/批

90±5%

粗品

制备

投料量

1次/批

与配核料单相符

反应时间

1次/批

24小时

反应是否完全

1次/批

薄层层析，反应产物的Rf=0.30±0.03

减压浓缩温度

1次/批

35±5C

收率

1次/批

55±5%

粗品贮运

转运条件

1次/批

冷处存放8h以上，保温转运时限12h

贮存时限

1次/批

冷处贮存不得过60天

层析

分离

装柱

1次/柱

装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡

上样

1次/柱

样品层均匀一致

洗脱液位高度

3次/批

液面咼于硅胶层15~20cm

洗脱速度

1次/30分钟

14~15L/H

A值监测

在线监测

自动记录

薄层鉴别

1次/30分钟

A值平稳时，薄层点样看斑点特征

1次/10分钟

A值出峰波动时，薄层层析用对照品

生产工艺

质量控制项目

监控频次

要求

鉴别

浓缩

干燥

滤器完整性

2次/亚批

生产前、后泡点压力均大于滤膜规疋

蒸发的真空度

1次/小时

v-0.06MPa

水浴温度

1次/小时

35±5C

干燥真空压力

1次/小时

<-0.09MPa

干燥时间

1次/亚批

4小时

分散

混合

分装

分散

1次/亚批

过80目筛

混合机转速

1次/亚批

30转/分钟（40Hz）

混合时间

1次/亚批

5分钟

工序时限

1次/批

不得过4小时

内包密封情况

1次/批

密闭不漏气

物料平衡

1次/批

96.0-100.0%

外包装

印字内容

1次/批

完整、清晰、无误

工序时限

1次/批

不得过1小时

记录填写

填写时间、内容

随时/班

填写规范、准确及时、真实、完整，按规定修改