血液透析的历史.docx
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血液透析的历史
血液透析的历史
1854年,苏格兰化学家ThomasGraham〔1805-1869提出了透析的概念,他第一次提出晶体物质通过半透膜弥散并开创了渗透学说。
被称为现代透析之父。
1913年,美国的JohnAbel等设计了第一台人工肾,用于动物,用火棉胶制成管状透析器,抗凝治疗使用了水蛭素,一种从水蛭中提取的抗凝物。
当时肝素尚未发明。
1918年,hwell等发现肝素,但因制剂不纯,使用受限。
而水蛭素的不良反应也很大,直到20世纪30年代才完成了肝素的提纯。
1924年德国的GeorgHaas第一个将透析技术用于人类,与Abel一样,也使用火棉胶制成管状透析器同时使用水蛭素抗凝。
1928年肝素发现,Haas第一个将肝素用于透析患者。
但是由于经费的原因,他的研究未再进行下去。
1945年,荷兰的WillemJohanKolff在极为困难的二次世界大战时期,设计出转鼓式人工肾,被称为人工肾的先驱。
同时期的瑞典的NilsAlwall,发明了采用正压原理超滤水分的装置,Alwall发表的临床结果提示,他的正压超滤装置对于心衰、HTN患者取得了很好的疗效。
从此以后透析技术进入快速发展时期。
通路方面,在透析治疗开始的早期,每次透析均穿刺动静脉,透析结束时再做血管结扎。
当时透析仅限于抢救急性肾功能衰竭和中毒患者。
1960年美国的Quinton和Scriboner创建了动静脉外瘘技术,首次建立了动静脉的连续血液循环,是血管透析通路发展的第一个里程碑。
由于其易形成血栓〔尽管可以接受取拴术,经过几周或几个月后很快就失去功能。
而对于所有非生物材料而言,外瘘管总是易于感染,最终必须去除。
1961年英国的Shaldon等采用Seldinger技术在同一侧股静脉插入导管,建立静脉通路进行血液透析,为通过中心静脉留置导管建立通路开创了先河。
此种导管后来统称为Shaldon导管。
1966年,Brescia及Cimino报道了13例桡动脉－头静脉内瘘取得成功,使血液透析及血管通路技术进入了新纪元。
自体动静脉内瘘作为一种最重要的永久性血管通路一直延用至今,是血液透析通路发展的第二个里程碑。
但是也有两个主要缺点;一是老年人和肥胖患者很难找到理想的静脉回路血管以建立成功的内瘘,二是自体内瘘需要较长的时间"成熟期"才能应用。
为了解决上述的技术问题,制作成功有效的血管通路,促进了对移植血管内瘘的研究。
1970年,Girardet首先进行了移植血管内瘘成形术。
移植血管内瘘的发展为那些需要长期透析又不能建立自体血管内瘘的患者提供了帮助。
1978年,Gambell报道了聚四氟乙烯〔PTFE人造血管在临床中的应用。
并在20世纪70年代-80年代的美国,几乎代替自体血管内瘘而成为最常用的血管通路。
但TFE搭桥与静脉温和部位很容易发生血栓,这成了限制移植物血管使用的最主要的原因。
其平均使用期限只有2-3年。
而在80年代后期,半永久性皮下隧道带涤纶套的留置导管被于血透通路。
并发挥越来越重要的作用。
其缺点是血流量不足,反复感染和中心静脉狭窄等。
88年,Schwab首先报道了带Cuff的中心导管明显延长了导管的使用寿命,使中心静脉导管的应用更加广泛。
血管通路的建立是个多学科的问题,及时制作和合理使用可以减少其并发症发生率、病人住院率,透析有症状的发生率和相应得费用。
而对于肾内科医生,要维持病人长期血管通路通畅的挑战要远胜于制作血管通路。
从透析这个概念提出的100年后,也就是1954年,血液透析机开始投入批量生产。
1955年,美国人工器官协会宣布人工肾正式应用于临床。
而随着透析设备的不断发展和完善,也促进了血液净化方法的开展,1967年,血液滤过〔HF应用于临床；1972年血液灌流抢救肝昏迷患者获得成功,间断离心分离血浆开始应用；1976年连续性动静脉血流滤过〔CAVH应用于临床。
1979年,免疫吸附应用,2级滤过法行血浆置换首次使用,冷滤过法血浆置换技术设计成功；1988年可调钠血透机出现,高通量,高效透析机出现；1992年,连续性高通量透析〔CHFD、连续性高容量〔HVHF出现,并研制生产再线血液透析滤过机〔on-lineHDF,1996连续性肾脏替代疗法〔continuousrenalreplacementtherapy,CRRT应用于ICU急性肾功能治疗。
而目前,随着电子技术的发展,体积小,重量轻,便于携带,可供出差、旅游时使用的小型人工肾免试,1975年日本江良利用TM-101和REDY透析液吸附再循环装置,制成40х35х15cm,9.2公斤重的携带型人工肾。
1978年日本阿岸三制成一种夹克式人工肾,透析液,血泵、吸附剂和透析器均放在夹克衫内穿在身上,总重量只有4.5公斤,可以连续工作,但小型人工肾发展受到抗凝剂、能源和代谢物排泄再生问题的限制。
爱贝尔等人发明人工肾脏的故事
jskx2006-12-19
1911年冬季的一天,在美国的一家大医院里,一位名叫爱贝尔的年轻医生正在抢救一个患尿毒症的病人。
病人已经昏迷数日,呼吸微弱,情况十分危急。
虽然爱贝尔采取对症的抢救措施,但病人最后还是停止了心跳。
作为一位善良而有责任心的医生,爱贝尔对病人的死去十分难过。
他知道,尿毒症是医学界尚未攻克的世界性难题。
但他认为,面对病人以及家人期盼的目光,医生摇着头对他们说"无能为力",那是整个医学界的失职。
一位年长的同事看见他那悲伤的样子,便安慰他：
"爱贝尔,别难过,对于尿毒症病人,谁也没有办法。
我们医院这两年就死去了30多个病人。
往后你在这儿呆久了,也就习惯了。
"
"一定要攻下这个难关。
"爱贝尔开始了尿毒病治疗的研究工作。
他从资料上了解到,许多医学专家试验过这样那样的治疗方法,可效果都不理想。
爱贝尔萌发了一个大胆的想法：
"造一个人工肾脏,替代尿毒症患者已失去正常功能的肾脏的工作。
"
要将这个想法变成现实需要解决许多问题。
肾脏最基本的功能就是将血液里的各种新陈代谢的废物过滤出来,形成尿液。
在肾脏里有一层奇妙的滤过膜,起到"筛子"的作用。
因此要造人工肾脏,首先要造一个能将血液里的废物滤去的膜。
爱贝尔将完成临床工作之外的业余时间都花在了寻找滤过膜的工作上。
他将所有收集到的薄膜都进行试验。
可这些薄膜要么"筛孔"太小,连废物也滤不下；要么"筛孔"太大,连血液里的红细胞、蛋白质等都滤了下来。
要寻找到"筛孔"大小恰到好处的膜谈何容易!
正当他的实验陷入困境之时,他的一位同行给他提供了由火棉胶制成的薄膜。
爱贝尔将薄膜铺在漏斗上,然后再缓慢地倒入狗的血液,只见一滴滴的清液往下滴。
爱贝尔高兴极了。
经过化验,证实滤出的清液中只含有尿素氮等废物,而不含红细胞、白细胞和蛋白质。
1913年,爱贝尔发明了一种原始的人工肾脏。
为了让同行们了解自己的研究进展,爱贝尔邀请医学专家观看人工肾脏在兔子身上的使用情况。
他在大白兔的动脉和静脉各插入一根细管子,将两根细管子与一根由火棉胶制成的管子相连,并将火棉胶管浸在一个盛有生理盐水的盆中。
这样,血液从动脉出来,经过火棉胶管过滤,又流回静脉中。
实验证明,火棉胶管滤出了大量的废物。
可是有两大原因使爱贝尔的发明只能停留在实验室,无法用于临床。
一是血液离开人体,很快就会凝结；二是血液在经过人工肾脏时,需要泵之类的机器保持血液流动速度。
1920年,医学专家研制出了一种效果良好的抗凝药物——肝素。
1923年,德国医学家哈斯对爱贝尔发明的人工肾脏进行改进：
在血液中加入一定比例的肝素,使血液不凝结；用采用电池作为电源的电动泵对过滤的血液加速。
至此,人工肾脏替代技术已经初步成熟了。
哈斯将人工肾脏应用于生命垂危的尿毒症患者身上,结果病人转危为安。
之后,哈斯又连续采用人工肾脏治疗了一些尿毒症病人,取得了一定的治疗效果。
在哈斯成功地研制出改进的人工肾脏后的20年,荷兰医学家考尔夫又登上了一个山峰。
他对哈斯的人工肾脏又做了重大改进：
采用性能极好的赛璐玢醋酸纤维薄膜作为透析膜<即滤过膜>；加大透析膜的面积,将长达20米的透析管盘绕在一个鼓形圆筒上；在人工肾脏上安装上血泵等。
考尔夫研制的这种人工肾脏的治疗效果比哈斯大大提高了一步,使人工肾脏真正地走向临床,拯救了许许多多尿毒症患者的生命。
肾脏是人体内一对极为重要的器官,由于会不断滤过尿液,使身体各种新陈代谢的废物随尿液一起排出体外,所以对人的的生命有着至关重要的影响。
那么,为什么肾脏会滤过尿液呢？
血液源源不断地流过肾脏,每分钟可达1000多毫升。
血液里多余的水呀、废物呀,一古脑地会由肾脏过滤成为尿液。
原来,肾脏是人体里像"筛子"样的滤过器。
"筛子"有筛网,肾脏也必定有层奇妙的滤过膜。
如果能够人工地仿造这种滤过膜,岂不可以制造成人工肾脏吗？
让我们来看看,围绕着这个问题,人工肾脏究竟是怎样创造的。
1911年寒冬的一天,美国巴尔的摩市一家医院里,年轻的艾贝尔医生正以沉痛的心情离开一位刚刚死去的尿毒症病人的病房。
他双眼含着热泪喃喃地自语道：
"真的没有办法吗？
眼看一个个尿毒症病人死去.."
"别伤心了,这种事我见得多啦,尿毒症还真是没法治呀！
"一位年长的医生安慰道。
"不,两年来接二连三地死去了将近40个病人了,总得找些办法。
"艾贝尔依然在喃喃自语。
当夜,艾贝尔失眠了。
那些死去病人苍白与痛苦的面容时时浮现在眼前。
想着,想着,一种奇妙的念头油然而生,造一个人工肾脏,替代尿毒症病人已失去功能的肾脏工作,可以延长病人的生命。
艾贝尔医生是熟知肾脏在人体里功能的,他也知道,如果制造出一种宛如筛网般的滤过漠,让病人的血液被这层滤过膜滤一下,血液里的废物被滤去,尿毒症病情就必然会缓解。
艰苦的实验工作开始了。
艾贝尔在完成繁重的医疗工作之后,一头扎进实验室,去寻找他心目中那层理想的滤过膜。
他找来了形形色色的各种材料的薄膜,将动物的血液倒在这些薄漠上看看哪一种能将废物滤过。
结果呢？
不是滤孔太小毒素与废物滤不出,便是滤孔太大,连血液里的红细胞、白细胞、蛋白质也滤跑啦。
那怎么行呢？
正在艾贝尔一筹莫展之际,一位同事建议他采用一种叫作火棉胶的材料制成这种滤过膜。
艾贝尔拿来这种材料,制成了一张平坦与极薄的薄膜,把它铺在一只玻璃漏斗上,再把一小杯从狗的静脉里抽出的血液缓缓地倒在火棉胶薄膜上。
血液居然没有流过这层薄膜,而只见一滴滴的清液滤了下来。
艾贝尔惊喜地将这些滤清液送向化验室,并大声喊道：
快给我化验,是不是尿液成分？
"化验师取来几滴滤清液,一番忙碌,又是加上药水看颜色,又是放在显微镜下检查,最后露出疑虑的神色对艾贝尔说：
是尿液呀！
里边有不少尿素氮。
""有没有红细胞、白细胞与蛋白质？
"艾贝尔又焦急地问。
"没有呀！
你怎么啦！
"化验师好奇地问。
艾贝尔给化验师作了简短的解释,便喜悦地回到实验室。
因为他心中明白,能代替肾脏工作的人工肾制作终于有了眉。
1913年的一天,艾贝尔终于造出了人工肾的雏形。
在医院实验室里,他当着不少著名学者的面,开始了他的实验。
一只特地被破坏掉肾功能的大白兔被绑缚在实验台上。
它的动脉与静脉里都插上一根细管子。
动脉里的血液经过细管流到一根火棉胶制成的管子里。
流过这根火棉胶管的血液,又流回到静脉里的那根细管子中。
也就是兔子的血液从动脉出来,又流回到静脉,中间必须经过一段火棉胶管。
有趣的是,火棉胶管却被浸在一个盛有生理盐水的盆里。
兔子的血液在不断地这样流动着,这只患尿毒症白兔的血液也就不断地流过火绵胶管。
实验完毕后检查,原先白兔体内大量的代谢废物与毒素,竟然减少了许多。
这些毒素与废物被火胶棉管滤进了生理盐水中。
实验获得了出奇的成功,艾贝尔成了人工肾脏制造的鼻祖。
艾贝尔的创举仅仅停留在实验阶段,竟然在以后的10年中,无人敢真正地用于临床。
其原因一方面是动脉流出血液,静脉流入血液,要经过一个人工肾,单靠心脏收缩的力量是远远不够的,必须要有种方法,像泵一般泵动血液,这样才能保持血液流动的速度。
另一方面,血液离开人体马上会凝结起来,要是在人工肾里边凝结,那么怎么办？
这两个问题没有解决,谁敢在病人身上轻举妄动。
科学毕竟在不断地发展。
1920年,一种新颖的抗凝药物肝素问世。
它具有很强的阻止血液凝结的作用,于是给人工肾的制作又带来了生机。
1923年,德国学生哈斯开始了在艾贝尔人工肾基础上的改良。
他再次用火棉胶作为人工肾的滤过膜,人们叫做透析膜。
管里流动着病人的血液,管外流动着生理盐水,血液的流动靠一个简易的电池启动的电泵加速。
它安装在血液流过的管道外边。
启动电动泵,促使血液流动。
同时,哈斯在血液中又加入少量肝素,计算好一定比例,不让血液凝结。
初具规模的人工肾问世了。
哈斯把这个人工肾用于一位中年的晚期肾脏病人,病人生命垂危,家属与医生都已失去了治疗信心。
他的血液里一些标示着肾功能损害的化验指标,都已到了顶峰。
哈斯在病人的大腿部割开了一个小口,找到了大腿部的动脉与静脉,分另插上管子连接到人工肾上,开始了治疗。
血液在人工肾里潺潺流过,血液里的毒素与废物源源地从火棉胶管透析而进入管外的生理盐水中；而生理盐水中一些对人体有用的物质,也被透析进入人体。
这项治疗进行了几个小时。
完毕后,再重新化验,那些化验指标明显好转。
病人得救了。
事后,哈斯又用它接二连三地治疗了一些尿毒症病人。
哈斯的成功改良为真正制作人工肾奠定了基础。
1943年,荷兰医生考尔夫,在人工肾制作与应用上又跨出可喜的一步,制成了真正能实际应用并且安全可靠的人工肾。
考尔夫感到火棉胶材料作为透析膜还不够理想,他又感到艾贝尔和哈斯用火棉胶制成的管状透析膜滤过面积太小,对偌大的人体来说远远不够。
于是他作出了如下几个重大的改良：
——找来更为优良的制膜材料：
赛璐玢醋酸纤维,制造出透析孔直径20～80埃〔一埃等于一万分之一微米,而一微米等于一千分之一毫米的薄膜。
这样的透析孔最容易让毒素与废物通过,却能拦着血液里的蛋白质、红细胞和白细胞。
——将赛璐玢醋酸纤维薄膜,制成很细很长的透析管,把透析管一圈圈地盘绕在一个鼓形圆筒上,浸没在透析液中。
——为了加速透析效果,圆筒的中心装有转动轴,用电机带动,可使透析管在透析液中缓缓转动。
——整个透析管长达20米,显著地增加了透析膜的面积。
——透析液也不再是单纯的生理盐水,而是根据病人的需要,对透析液可作调整。
——人工肾安置了良好的血泵,可以不断泵动血液。
考尔夫采用他试制的这一台能实际应用的人工肾开始治疗工作。
起初,15名病人中能活下来的只有一个。
后来经过改进,又救活了一位67岁的尿毒症老妇。
从此,人工肾真正确立了它在医学上的地位,并由此而久盛不衰。
攻克肾脏疾病的武器在人类完整脏器移植中,肾脏是最早移植成功的脏器。
一个人的双侧肾脏,因病变坏死后,生命就岌岌可危。
此时,想方设法将其他人的健康肾脏搬一个过来,继续维持生命,这是何等吸引人的事也是多少年来医学家和病人梦寐以求的事！
今天,现代医学终于作到了。
但是,您可知道人类肾脏移植工作是怎样开始的呢？
翻开医学历史,可以见到这样的记录：
——1902年,维也纳医生厄尔曼,进行第一次狗和山羊之间的肾脏移植。
——1906年,美国卡雷尔和格思里,把一只雄狗的两肾移植给摘除了两肾的母狗。
——1906年,法国医生杰布莱,第一次进行人的异种肾移植,把山羊和猪的肾脏移植给一例尿毒症女病人。
——1910年,昂格尔,把类人猿的肾脏移植给人。
——1913年,斯考斯脱把类人猿的肾脏移植给人。
——1936年,伏罗诺伊把一个脑炎死亡者的肾脏移植给一个26岁汞中毒的急性肾功能衰竭病人。
但是,几乎所有的尝试都失败了。
1952年12月的一天,又发生了一件事。
法国巴黎的米乔等医生,收治了一名从高楼脚手架上坠跌下来的16岁的木工,名叫马里乌。
病人送到医院后,不断地呻吟,右腰部疼痛得相当厉害,面色苍白,四肢发冷,脉搏细弱,血压下降。
医生作了紧急输液与输血处理后,初步判断马里乌的右肾受到了严重的创伤,需要手术治疗。
于是病人被送上手术台,打开一瞧,果然不出所料,他的右肾已呈粉碎状,只能切除掉。
可是医生们惊奇地发现,马里乌生来就没有左肾,只有一个右肾。
现在他成了一个没有肾脏的人,眼下只能依靠工人肾脏暂时维持生命。
怎么办呢？
医生们聚集在一起,思索着对策。
"医生,把我的一个肾脏给马里乌吧！
"一位中年妇女满脸悉容地说着。
原来她是马里乌的母亲。
"不行,医学上没有人类肾脏移植成功的例子。
"米乔医生断然回答。
"就试一下吧！
也许会成功呀！
何况我愿意献出一个肾脏。
"马里乌的母亲几乎是在哀求。
说真的,仅仅16岁的人,一辈子要依靠人工肾脏来维持生命,这简直是不可思议的事,在一筹莫展之际,病人的母亲坚持要把她的两肾脏中的一个移植给儿子,医生同意了。
移植手术在明亮的无影灯下进行。
由米乔等三位医生把马里乌母亲的一个左肾切了下来,然后仔细地移植到马里乌的身上。
移植几分钟后,这个肾脏就开始制造尿液,医生们欣喜若狂。
一天过去了,二天过去了,一星期过去了,两星期过去了,马里乌不但每天能排出不少尿液,而且手术后显得异常的平静。
谁知好景不长,手术后22天,这个换上去的肾脏因发生了免疫学上所谓的排异反应,停止了工作,马里乌终于失去了生命。
这种突如其来的"排异反应",让医生们与马里乌的母亲都无可奈何。
两个不同人之间进行肾脏"搬家",会招来"排异反应"。
那么,两个完全一样的人之间进行肾脏移植,会不会避免这种意外呢？
这又是一个饶有趣味的问题。
美国波士顿的默里等医生想到了这一点,他们寻找着这种可能性。
医学上已确认,凡是同卵双胞胎之间,可说是两者完全一样。
无巧不成书,事隔4年后,他们遇上了一位24岁,名叫里查德·赫里克的晚期肾脏病人。
他的两只肾脏完全坏死了,只有进行肾脏移植才能挽救生命。
但由于法国那位马里乌死亡的余悸,医生们不敢贸然行动。
正巧这位病人有一个双胞胎的哥哥,他弄明白是怎么一回事后,毅然决定献出自己的一个肾脏给自己的弟弟。
默里等医生,花了整整5个小时,顺利地完成了一次肾脏搬家手术。
奇迹出发现了,里查德竟活了下来,而且整整活了7年！
后来他由于其他原因死亡,临死前移植上去的肾脏照样还在很好地工作。
喜讯传遍世界各地。
人们终于悟出其中的道理：
人与人之间除了有血型不同外,还存在着组织类型是否相同或相近的问题。
同卵双胞胎之间可说是组织类型完全相同,因此在他们之间进行器官移植,不会发生"排异反应"。
其他人之间,即使是有血缘关系的亲属之间,总存在着组织类型的差异,进行器官移植,要发生"排异反应"。
人与人之间不同组织类型遇到一起,就会发生"排异反应",最关键的问题是什么呢？
医学免疫学告诉我们,人体每当遇上外来的抗原物质,通过免疫反应会产生专门对付这种抗原物质的抗体。
用于移植的器官可视作是抗原,受移植后在人体会产生抗体。
于是会引起一场抗原一抗体的"遭遇战",这就是"排异反应"的表现。
"游弋"的人体血液里的白细胞,号称人体的"卫士",担当着警卫的任务,专门以检验"密码"方式,去发现一切外来之客。
白细胞采用的是什么样的"密码"呢？
1958年,国外有位名叫达赛脱的学者,通过反复实验,终于发现,如同输血时有红细胞不同类型一般,白细胞和组织细胞各人之间也有类型区别,而分别的"密码"决定于存在细胞上边的不同抗原。
如果两个人的这些抗原相同,组织类型也相同；如果这些抗原不同,组织类型也不同。
达赛脱的发现为肾脏移植及其他器官移植工作的进一步开展,指出了方向。
原来,一个人的细胞有两个抗原"密码"的位点,其中一个位点来自父亲,另一个来自母亲,而每个位点上又有两个不同的抗原"密码"。
所以,一对夫妇生下的孩子之间,除同卵双胎之外,就可能有四种不同的抗原"密码"。
据1977年9月有关国际会议公布,人类白细胞A系统,共有5个抗原位点,A、B、C、D和DR,每个位点中可能出现的抗原"密码"种类更多,例如A位点上有19个等位抗原；B位点上有33个等位抗原..而且还在不断发现新的抗原。
如此庞杂的系统和这种繁多的搭配,造成了人与人之间组织类型的千差万别。
这就是为什么父母与子女,兄弟与姐妹之间也不能随便进行器官移植的原因。
但是,可喜的是,达赛脱的发现,毕竟为人类揭示了"排异反应"的重大秘密。
揭开"排异反应"的内幕,医生们开始通过人体白细胞抗原测定,混合淋巴细胞培养等方法,小心翼翼地选择最佳的移植搭配,也就是尽量为受移植者寻找组织类型接近的供脏器者,因为彼此组织类型越相近,移植的成功率也就越高。
但是,人与人之间抗原"密码"的分布过于浩瀚,要找到十分理想的搭配十分困难,这简直像大海捞针。
总还得想些什么办法,在组织类型搭配不太满意的器官移植时,能克服与对付一下"排异反应"。
1958年,有位名叫雪旺兹的学者,通过牛作了个实验。
他在牛与牛之间进行了肾脏移植,接受肾移植的那头牛,每天给它吃一种叫做6巯基嘌呤的药物,居然出现了令人鼓舞的结果。
这种神奇的药物,具有阻止受移植牛体内产生对抗移植肾的抗体物质。
由于雪旺兹实验取得令人信服的成功,医学家们又掀起了一股寻找对付"排异反应"的方法的热潮,许多有出奇效果的药物相继问世。
——肾上腺皮质激素类药物,具有良好的抗"排异反应"作用,例如强的松、甲基强的松龙等,被大多数医学家广泛采纳。
——1976年,瑞士山道士公司的科学家们,首先从挪威的土壤样品中分离出一种真菌,并从中提取出环孢菌素A这个神奇新药,经大量动物实验证明,这种药物能理想地对抗"排异反应",而且安全可靠,很少副作用。
——抗淋巴细胞球蛋白,可以有效抑制对抗移植器官的抗体物质,与其他药物配合可提高疗效,达到事半功倍的效果。
肾脏移植工作如能认真掌握好组织配对检查与药物阻止"排异反应"这两个关键问题,再加上仔细精巧的移植手术,那可真是功德圆满了。
肾脏移植为治疗晚期肾脏疾病以及肾功能衰竭,开创了一个新纪元。
当今,在世界范围内接受该项治疗的人数已逾10万人。
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