同型半胱氨酸与脑卒中综述.docx

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同型半胱氨酸与脑卒中综述

同型半胱氨酸与脑卒中关系的综述

指导教师：

王拥军教授

04级研究生：

顾雪村

同型半胱氨酸（Homocysteine;Hcy）又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物。

最近二十年我们已经知道，高Hcy血症在动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病如脑血管病、冠心病和静脉血栓等的发病机制中起重要作用，已被认为是独立的危险因素之一。

但是，高同型半胱氨酸是引起心脑血管的原因还是其结果目前仍然还不清楚。

在饮食中加入叶酸、维生素B12能够有效的降低Hcy，但是，是否能有效的改善临床结果，目前仍然还不能确定；现在正关注几个正在进行的临床试验。

本文将对近年来所发表的有关同型半胱氨酸的生成及代谢、作用机制、与脑卒中的关系以及临床的研究结果作一综述。

1、Hcy的生成及代谢：

﹙1﹚

生成：

蛋氨酸是一种含硫的必需氨基酸，每日食物中含蛋氨酸1～2g。

成人每日所需蛋氨酸量为0.9g。

蛋氨酸在三磷酸腺苷（ATP）参与下先形成S-腺苷蛋氨酸。

S-腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下变成S-腺苷同型半胱氨酸。

后者脱去腺苷即变成同型半胱氨酸。

这个过程需要腺苷酸酶水解反应，在细胞内蛋氨酸脱甲基生成同型半胱氨酸。

代谢：

Hcy的代谢在体内有三种途径：

﹙1﹚：

再甲基化途径：

约有50％同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅助因子，以N5－甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸，这一反应中的甲基供体﹙N5－甲基四氢叶酸﹚是由N5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶﹙MTHFR﹚作用于N5，10－亚甲基四氢叶酸形成的；此过程需要四氢叶酸、维生素B12为辅助因子；Hcy再甲基化的替代途径在肝细胞内进行﹙2﹚：

转硫途径：

约有50％同型半胱氨酸在转硫途径下，继续降解，与丝氨酸合成胱硫醚，然后，进一步在γ－胱硫醚酶的催化作用下不可逆生成半胱氨酸和α－酮丁酸，此过程需要胱硫醚β－合成酶参与，磷酸吡哆醇﹙活性VitB6﹚参与；﹙3﹚：

直接释放入细胞外液。

它与细胞内蛋氨酸浓度有关。

药理学和组织发生学的研究表明，在蛋氨酸浓度低时，细胞释放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影响；在蛋氨酸高浓度时，胱硫醚β合成酶影响Hcy的排出；细胞外液的tHcy水平代表着细胞内Hcy的代谢状况。

2：

影响Hcy水平的因素：

高Hcy血症可以由于基因的缺陷，营养因素，肝肾功能异常，甲状腺功能低下，某些药物而引起。

正常情况下，血浆同型半胱氨酸的含量甚微，过去曾一度认为血浆内不含同型半胱氨酸，如果细胞内Hcy发生障碍，同型半胱氨酸水平会增高。

根据同型半胱氨酸的浓度分为：

重度：

＞100μmol/L；此种情况是由于先天性蛋氨酸代谢异常所致，有很高的心脑血管疾病的发生率。

此种情况已被认识三十年。

大多数重度高Hcy血症是由于胱硫醚β合成酶的缺陷引起，它还可引起骨骼的变形，智力障碍等其它症状。

不治疗的病人，在30岁以前大约50％的机率发生心肌梗死，卒中，静脉血栓;被称为遗传性高Hcy血症。

﹙2﹚

中度增高31－100μmol/L；此种情况可由于中度缺乏维生素B12、重度缺乏叶酸或肾功能衰竭。

﹙3﹚

轻度增高：

16－30μmol/L；在一般人群中，尤其是老年人中很常见。

肾功能异常或轻、中度缺乏叶酸、维生素B12、某些疾病、药物都可引起。

严重硬皮病患者可出现血浆Hcy浓度增高，其原因与叶酸缺乏有关。

淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢瘤、胰腺癌等患者可见到血浆Hcy浓度增高，可能与恶性细胞蛋氨酸代谢障碍有关，血浆Hcy也受一些药物作用的影响。

氨甲喋呤可使5-甲基四氢叶酸浓度降低，使蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮可使依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活；卡马西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎立平（抗硬皮病药）可抑制胱硫醚酶活性，抵抗维生素B6。

上述药物均有升高Hcy的作用。

﹙4﹚在美国、加拿大，由于谷物中已加入叶酸，故叶酸缺乏不再是引起高Hcy血症的原因。

轻度增高的Hcy还可由基因因素而引起，包括二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的C677T突变﹙5﹚，胱硫醚β合成酶的基因的突变﹙6﹚，蛋氨酸合成酶﹙MS﹚基因的突变。

﹙7﹚MTHFR基因的C677T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替，造成氨基酸222的丙氨酸改变为缬氨酸，使得变异的酶活性降低，可引起Hcy水平升高。

事实上，携带V222等位基因的纯合型的个体，Hcy水平要比其它基因型的个体高出1.6nM/ml，且这种不耐热的改变在叶酸缺乏的个体更为显著。

﹙5﹚蛋氨酸合成酶﹙MS﹚基因的突变：

D919G在一般人群中很常见，它可以引起Hcy轻度增高。

携带G919等位基因型的个体，Hcy水平要比其它基因型的个体低出0.6nM/ml。

﹙7﹚同样，在胱硫醚β合成酶﹙CBS﹚基因突变的个体中，携带68bp等位基因的个体，Hcy水平要比缺乏68bp等位基因的个体平均低出0.8nM/ml，在D/D等位基因的纯合型的男性群中，缺乏68bp等位基因的个体要比携带68bp等位基因的个体Hcy水平平均要高1.0nM/ml。

﹙6﹚在韩国报道的一个个案中，一名没有传统危险因素的21岁卒中患者，只是Hcy与叶酸的异常，进行DNA检测，发现其有V/V222MTHFR基因和D/D919MS基因，并对其家庭成员进行DNA检测，家庭成员中最早出现异常的DNA缺乏68bp等位基因。

这就证实了V/V222MTHFR基因和D/D919MS基因和CBS68bp等位基因之间相互作用，共同决定着Hcy的水平。

这一点，对临床很重要，尤其是年轻的卒中患者。

但是，多基因所决定的Hcy水平与卒中发生之间的联系，目前还没有前瞻性的研究数据。

﹙8﹚

很多文献报道不同因素可影响Hcy水平，如在男性、老年人中高；与吸烟、糖尿病、肥胖、高血脂、高血压直接相关；大量饮咖啡亦可使Hcy水平升高﹙9﹚    。

Sobol等对年龄小于55岁的卒中患者进行研究，发现伴有高血压的卒中患者tHcy﹙总同型半胱氨酸﹚和bHcy﹙与蛋白结合的同型半胱氨酸﹚的水平明显高于不伴有高血压的卒中患者，且不受吸烟、糖尿病、肥胖、高血脂、卒中亚型、卒中史、缺血性心脏病等参数的影响；tHcy与平均收缩压有关，bHcy与平均收缩压、平均舒张压有关，从而提示高血压可加速Hcy对血管的损害。

﹙10﹚且是高血压进展的标志﹙11﹚。

Lalouschek等在对TIA和轻微卒中病人及正常对照组统计后发现Hcy受年龄、性别、肾功能和维生素水平的影响。

单因素线性回归发现，Hcy与年龄、肌酐水平显著正相关，与VitB12、叶酸水平显著负相关。

多因素逐步回归亦证实年龄、VitB12、叶酸、肌酐均显著相关﹙12﹚。

由此可以看出，维生素治疗和改变生活方式等有可能使Hcy水平降低。

MTHFR基因的C677T突变，是近几年研究最多的基因。

但是该突变与Hcy水平及脑卒中的关系仍存争议。

MTHFR基因型包括三种：

TT、CC、CT，IckeGC等对120名急性脑卒中进行研究,发现TT型占11%、CC型占46%、CT型占45%，与一般人群的基因型比例相同。

各个基因型之间Hcy、维生素值无明显差异。

但是调整维生素后，TT型患者的叶酸明显低于其它基因型，调整其它因素关系无改变。

说明叶酸在决定Hcy上起着关键作用﹙13﹚。

Lalouschek等在研究中也发现MTHFR基因TT型的Hcy比CC、CT型略高，但差异不显著。

多因素逐步回归后各不同MTHFR基因型的Hcy无显著差异。

提示该基因突变对TIA和轻微卒中来说并不是一个主要的危险因素﹙12﹚。

Mcilroy等也证实，虽然卒中患者的Hcy比对照组明显增高，但两组之间的不同MTHFR基因型无差异，说明MTHFR基因型不能影响Hcy。

﹙14﹚Alluri 等研究了伴有高Hcy的卒中病人，发现MTHFR突变基因CT型比 TT型多，MTHFR突变基因与 卒中间有明确联系﹙15﹚。

Casas等证实TT型比CC型多，二者之间的Hcy浓度差平均为1.93μmol/L,Hcy与卒中相关。

﹙16﹚李照辉等在研究中也发现MTHFR基因TT型的Hcy比CC、CT型高，且差异显著,多因素逐步回归后各不同MTHFR基因型的Hcy显著差异无改变。

提示该TT型基因对卒中来说是一个主要的危险因素，但其与缺血性卒中及其不同亚型之间无明显相关性﹙17﹚。

Baum等研究后表明随着MTHFRC677T等位基因的变异，导致A222V氨基酸的改变，从而使MTHFR的酶活性降低，引起Hcy水平升高；V等位基因频率与卒中的发生及其严重性有关，V等位基因剂量的增加，缺血性卒中的危险性也随之增加，但是这种情况几乎全部发生在女性和老人。

一个可能的原因是V等位基因的频率随着年龄而降低。

（18）FangX等认为在脑缺血和脑出血患者中，MTHFR基因突变TT型明显高于CT型及对照组，但TT型MTHFR基因突变是与血清叶酸的减少有关，而不是与增加的Hcy水平有关，在伴有TT型MTHFR基因突变的脑出血患者中，血清叶酸的减少最为显著，提示血清叶酸低的人易患脑出血。

﹙19﹚出现上述有争议的情况，一个可能的解释是MTHFR基因突变是根据性别不同而不同。

一项日本的研究证实了这一点。

日本在对77例缺血性卒中患者﹙49名男性、28名绝经后女性﹚和229例对照组进行调查后发现，TT型比CC、CT型高。

但在多元回归分析中，单因素调查发现，TT、CC、CT型MTHFR基因突变与缺血性卒中之间均无相关性。

对性别进行分别分析，女性与TT型MTHFR基因突变有统计学意义，而男性与MTHFR基因突变无统计学意义。

通过这个调查发现，说明雌激素在抵制Hcy升高方面起着重要作用。

﹙20﹚另一个解释是在试验时所用的方法不同而造成的结果不同。

IckeGC在调查中证实了这一点，他发现微生物分析方法比免疫分析方法要敏感。

　﹙21﹚

现在已经证明雌激素在维持Hcy浓度方面起着作用。

在未达到绝经期的女性，心脑血管疾病与Hcy浓度无相关性；在同年龄的男性，心脑血管疾病与Hcy浓度有显著相关性。

然而，在绝经后女性和老年男性，这种关系将逐渐消失。

调查者分析了8400名从17～70岁的人群，证明雌激素可以减少Hcy的浓度。

﹙22﹚

免疫系统也影响着Hcy的浓度。

Schroecksnadel等通过体外刺激外周血单核细胞，发现Hcy在其表面堆积并随蛋氨酸剂量增加，Hcy的升高与T细胞的激活有关。

﹙23﹚

烟碱N－转甲基酶（NNMT）基因是最近研究中所提出的一个影响Hcy新的论点。

NNMT位于染色体11q23上，靠近D11S908，因为这个基因编码一种有关Hcy合成的酶，所以它的10个单核苷的变化影响着Hcy的水平。

（24）

正常：

5－15μmol/L；正常值的下线是5μmol/L，但是上线在各个实验室是有差异的，取决于年龄、性别、种族及饮食中叶酸的摄入，一般为15－20μmol/L。

﹙25﹚美国，自1998年开始在谷物中添加叶酸，已降低了Hcy的正常值。

对于应用叶酸的Hcy的正常值要比未用叶酸的Hcy的正常值低20～25％。

﹙26﹚

从上面的分析中，我们不难看出，目前对10－30μmol/L的Hcy是否是卒中的危险因素或是卒中的结果、标记物研究的最多。

3：

Hcy的测量：

随着对Hcy的兴趣的增加，现在大多数临床试验室都能测量Hcy的水平，临床分析一般测量总的Hcy。

其在体内存在的形式，还原型同型半胱氨酸在血中仅1％，大部分以氧化型存在，其中80－90％与蛋白结合，5－10％与同型半胱氨酸本身结合，另外5－10％与半胱氨酸等结成混合型同型半胱氨酸。

﹙27﹚血样的采集可以是空腹，也可以是不空腹，但是血清必须很快分离。

可避免由红细胞和白细胞释放所引起的高Hcy。

使Hcy减少的因素有:

在检测过程中，使用免疫方法把Hcy转为二硫化物的形式。

﹙26﹚

4：

Hcy与脑卒中的关系

自1969年KilmerMecully报道高Hcy血症患者发生致死性心脑血管疾病，越来越多的证据表明高Hcy血症是脑血管，尤其是脑卒中的一个独立危险因素。

﹙28﹚Hcy水平与脑卒中患者的关系，国外研究的比较多，Stehouwer等测定了878名老年男性的血Hcy水平，发现脑梗死患者Hcy水平较正常高4.61倍，高Hcy血症使不伴有高血压的脑梗死患者死亡相对危险性增加6.18倍.﹙29﹚KawamotoR,等对91名日本老年卒中患者测定Hcy水平，根据Hcy水平分为三组：

<10.0micromol/l、10.0-13.9micromol/l、>或=14.0micromol/l；发现后两组的卒中发病率是第一组的5.18和4.42倍。

﹙30﹚Fallon等经过对201名芬兰男性吸烟患者调查，不仅卒中患者的Hcy水平高于对照组，且随着Hcy四分位数的增加，脑卒中的风险系数也增加，﹙30﹚Tanne等对160名有明确冠心病史的脑卒中患者进行研究也证实，随着Hcy水平的增加，患缺血性脑卒中的风险也增加，每增加1个Log单位，缺血性脑卒中的风险就增加3倍，Hcy最高四分位数的缺血性脑卒中发生率是最低四分位数的3倍，Hcy水平可以预测脑卒中。

﹙31﹚另一项研究证实，Hcy的水平影响着缺血性卒中的发生，有症状的缺血性卒中患者Hcy的浓度是无症状缺血性卒中患者的3倍。

﹙32﹚Yoo等以医院为基础进行病例对照研究，同样证实轻度增高的Hcy是脑梗死的独立因素，且可能提示脑梗死患者动脉粥样硬化的严重程度。

﹙33﹚Tanne高Hcy增加脑卒中的患病例数，增加脑部大血管和小血管病变。

﹙34﹚颈动脉硬化及狭窄是大血管的典型表现。

颈动脉硬化及狭窄是脑卒中的危险因素，Hcy是导致颈动脉狭窄的危险因素之一。

一项对625名颈动脉硬化患者的研究发现，Hcy水平高是其独立危险因素之一；这项调查还发现，伴有颈动脉狭窄的患者，其患有血栓的危险性也增加。

﹙35﹚另一项研究证实，Hcy的水平影响着颈动脉斑块面积的大小。

通过对152名日本受试者颈动脉斑块的测量，Hcy与颈动脉斑块得分呈线行相关﹙36﹚。

另外，Hcy与颅内动脉狭窄相关，在伴有2－3个部位狭窄的缺血性卒中病人其Hcy浓度明显高于没有狭窄或有1个部位狭窄的缺血性卒中病人。

Hcy可以预测缺血性卒中病人颅内动脉狭窄的严重性。

﹙37﹚沉默性脑梗死代表的是小血管病变；沉默性脑梗死增加了卒中的危险，是其它卒中的独立危险因素。

沉默性脑梗死发病率随着年龄而增加，KimNK,等在调查中发现，沉默性脑梗死发病率从60岁的5％到90％的35％，除与年龄、血压等传统因素有关外，高tHcy水平与沉默性脑梗死（silentbraininfarction,SBI）呈显著相关﹙38﹚。

Cojocaru等也证实：

在伴有2型糖尿病的卒中患者中，tHcy水平明显增高，Hcy有助于形成沉默性脑梗死。

﹙39﹚另一个小血管病变的代表是腔隙性脑梗死。

pavlovic等对201名腔隙性脑梗死患者进行40项血管危险因素的研究，表明Hcy，血压的异常（包括高或低血压）与多发腔隙性脑梗死的发生相关，而单个腔隙性脑梗死却与心血管家族史，年龄有关，与Hcy无关；40项血管危险因素只有上述几个因素的不同，证明多发腔隙性脑梗死与单个腔隙性脑梗死有相同的病理过程。

﹙40﹚而另一项对Hcy与腔隙性脑梗死的研究表明每升高1μmol/LHcy，腔隙性脑梗死发病率的可能性就增加1.37倍且不随其它危险因素的调整而改变﹙36﹚。

至于同型半胱氨酸（Hcy）与脑血管病亚型之间的关系，目前尚无统一的认识。

李照辉等研究了1823名中国脑血管病人认为在血栓形成性脑梗死、腔隙性脑梗死、脑出血等卒中亚型与高同型半胱氨酸（Hcy）呈显性相关，是所有卒中的危险因素。

﹙41﹚然而，Hirogasu等对150名日本不同卒中类型进行研究表明高同型半胱氨酸是缺血性卒中特别是腔隙性脑梗死的危险因素，但对于出血性卒中包括脑出血和蛛网膜下腔出血均无意义。

﹙42﹚Brattstrom等观察了142名卒中患者42周后发现Hcy与卒中亚型之间无明显差异。

﹙43﹚Gudrun等对702例脑梗死、207例TIA、130例脑出血患者调查证实大动脉卒中Hcy12.2±7.3μmol/L、腔隙性脑梗死Hcy12.3±4.9μmol/L、心源性栓塞性Hcy12.6±10.7μmol/L、脑出血Hcy10.4±5.2μmol/L，缺血性卒中之间无显著差异而与脑出血有差异。

Lindgren等发现在患有前循环梗死的群体和其他类型中风群体相比较，前者Hcy值高于后者Hcy值。

﹙44﹚Gudrun还对这1039名患者进行跟踪15个月，其中105例再次复发卒中患者的Hcy值为:

13.4±10.7μmol/L、未复发卒中的Hcy值为11.8±7.1μmol/L、二者之间差异显著，高同型半胱氨酸是复发性卒中的危险因素之一﹙44﹚。

BosMJ等对18～45岁的年轻卒中患者调查，发现卒中的复发与同型半胱氨酸的水平有关。

调整同型半胱氨酸降低治疗之后，Hcy对脑血管事件的Cox风险比为1.8，证明高同型半胱氨酸是复发的危险因素。

﹙45﹚Delser等发现缺血性卒中后Hcy值超出75％正常值3个月是引发血管病复发的危险因素，包括复发性卒中、急性心肌梗塞、深静脉血栓和周围血管病。

﹙46﹚对年轻卒中患者的发病机制目前还不了解，MadonnaP等对132名年轻卒中患者进行分析，检测FV、MTHFR、FIIG20210A、C677T、等遗传因素和Hcy，证实了Hcy是导致年轻卒中事件的唯一因素。

﹙47﹚王娟经过对50岁以下的脑梗死病人分析发现Hcy值明显增高，是青年卒中的危险因素之一。

﹙27﹚Toyoda等报道在日本的福冈，有两个年轻鳏夫多次发生小动脉脑梗死，血样检测显示二者存在高Hcy血症、MTHFR基因的C677T突变、低VitB6，给予多维生素治疗后高Hcy血症得到改善。

说明Hcy的增高是导致频繁发作卒中特别是年轻患者的危险因素。

﹙48﹚对于高同型半胱氨酸与种族之间的关系，Sacco等对2939名进行研究，（53%西班牙人，24%非西班牙黑人，20%为非西班牙白人）发现中等增高的Hcy是血管坏死和血管粘连的独立的重要标志，其危险程度在非西班牙白人最重要，是引起卒中的主要危险因素；其次为西班牙人，然而，在非西班牙黑人，Hcy不是引起卒中的危险因素。

非西班牙黑人引起卒中的危险因素主中要是高血压和糖尿病。

﹙48﹚在亚洲人中，李照辉等研究中国脑血管病人认为Hcy是所有脑卒中的独立危险因素之一﹙41﹚；Hirogasu等也对日本不同卒中类型进行研究表明高同型半胱氨酸是危险因素之一﹙42﹚。

对于卒中并发症，高Hcy可增加臀部骨折的发生率，日本对433名年龄超过65岁的偏瘫卒中患者进行跟踪后发现，在Hcy的低四分位值骨折的发生率为千分之二点八九，在Hcy的高四分位值骨折的发生率为千分之二七点八七，Hcy与骨折的发生率呈线性相关。

Hcy阻碍骨胶原这种纤维状蛋白质形成网状结构，从而增加骨折的发生率﹙49﹚对卒中患者应用叶酸、VitB12和安慰剂治疗，两年后骨折的发生率分别为千分之十和千分之四十三，二者相比有显著差异，应用叶酸、VitB12可降低卒中患者骨折的发生率。

﹙50﹚然而，亦有不同的结论：

Kelly通过研究发现，是VitB6而不是Hcy与卒中相关。

﹙51﹚。

同时，美国，芬兰等国家进行研究后发现Hcy水平与卒中无相关性。

﹙52﹚﹙53﹚Longstreth等对622名无卒中史的老年人进行调查发现，Hcy水平与MRI上的所发现脑梗死、脑白质评分无确切关系。

﹙54﹚虽然目前越来越多的流行病学和病原学证据证明Hcy是血管疾病的危险因素，尚未完全了解高Hcy是脑卒中的明确致病原因。

﹙55﹚Hcy虽然被多数认为是脑卒中的危险因素，但其浓度水平对预后的影响目前也不一致。

一方面MizrahiEH,等对113名脑卒中患者根据Hcy水平分为两组﹙一组﹥15μmol/L，另一组﹤15μmol/L﹚并进行神经功能缺损评分，并对Hcy与评分进行比较，认为Hcy并不影响卒中的功能预后，﹙56﹚另一方面PniewskiJ,等对75名卒中后3个月的患者进行预后评分，发现66.7％预后差的患者Hcy轻度增高，而预后好的患者Hcy增高只占14.5％，二者差异显著，Hcy可增加预后差的危险。

﹙57﹚

4：

Hcy与卒中的争议：

对同型半胱氨酸的认识，是心脑血管疾病的的结果、原因、还是标记物，目前还不清楚。

同型半胱氨酸是结果：

对同型半胱氨酸是心脑血管疾病的结果的证据是，在回顾性研究中，认为轻度增高的同型半胱氨酸是脑卒中的危险因素的相关性比前瞻性研究高﹙58﹚。

另外，美国的Howard等对76名脑卒中患者测定1、3、5、7、10～14天的tHcy，其结果分别是11.3±0.5μmol/L、12.0±0.05μmol/L、12.4±0.5μmol/L、13.7±0.7μmol/L；tHcy呈逐渐递增趋势，且不受年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压等传统卒中危险因素的影响。

通过这个试验证明Hcy是卒中的结果。

﹙59﹚

同型半胱氨酸是原因：

当前瞻性的数据受到限制时或调整其它危险因素之后，高Hcy仍然是心脑血管的明显的危险因素；Gudrun通过对1039名卒中患者进行跟踪，监测Hcy，发现105名复发卒中患者的Hcy在复发卒中之前就比未复发卒中患者的Hcy水平高，证明Hcy是脑卒中的危险因素。

﹙41﹚其它的认为增高的同型半胱氨酸是原因的证据是由胱硫醚β合成酶缺陷引起的重度高Hcy血症，在转硫途径中蛋氨酸、同型半胱氨酸都高；而在再甲基途径，只产生同型半胱氨酸增高。

﹙59﹚除此之外，在对由MTHFR基因突变所引起的高Hcy血症的风险评估中回顾与前瞻性研究是相同的。

﹙60﹚实验室的证据支持高Hcy血症是是引起血管疾病的原因：

在诱导高Hcy的动物模型中，发现血管的异常：

包括血管肥厚，内皮功能紊乱，这与其它的危险因素如高血压、糖尿病、高血脂所引起的病变相同。

在ApoE脂蛋白缺乏的鼠模型中，高Hcy加速动脉硬化的进展。

在对人类进行蛋氨酸负荷所引起的高Hcy血症导致内皮功能异常。

﹙61－63﹚

同型半胱氨酸是标记物：

也有理论认为，高Hcy血症与心脑血管事件之间的关系是间接的，因为它总是与其他的因素结合在一起，如：

肾功能衰竭、叶酸、VitB12或VitB6的缺乏。

﹙64﹚

2、Hcy毒性作用的机制:

Kelly等研究了卒中患者炎症﹙CRP﹚、Hcy、VitB6之间的关系，发现CRP与Hcy之间无相关性。

说明Hcy毒性作用的机制不是通过炎症起作用的。

﹙65﹚一般认为可能与其导致动脉过早的形成动脉硬化及对血管的病理机制有关。

﹙66﹚这个机制已被证实，通过对给予其它危险因素干预治疗无效果的有颈动脉硬化的卒中患者给予维生素治疗，颈动脉硬化的斑块进展被停止。

但有趣的是，大剂量维生素治疗组与小剂量维生素治疗组对颈动脉硬化的斑块的治疗效果是无差异的。

﹙67﹚高Hcy形成动脉硬化的病理机制的机制为：

内皮细胞的毒性作用及内皮功能紊乱，Hassan通过对小血管病患者测定循环中的内皮标记物：

细胞内黏附分子－1、血栓素，Hcy，发现小血管病患者Hcy的浓度明显高于对照组，但将细胞内黏附分子－1、血栓素包括之后，多元回归显示Hcy与小血管病之间不再相关，从而说明Hcy是通过导致内皮功能紊乱来起作用的。

﹙68﹚

刺激血管平滑肌细胞的增殖，Hcy对血管内皮及平滑肌功能的影响亦是重要方面，HCY对血管内皮细胞的毒性作用：

高同型半胱氨酸血症可削弱血管内皮NO的生物活性而导致内皮损害。

一氧化氮（NO）可与Hcy结合形成S-亚硝基Hcy，抵抗Hcy的毒性作用。

当内皮细胞受损达一定程度。

NO产生受抑制，使Hcy的毒性作用增强。

Hcy氧化生成高胱氨酸时产生的过氧化氢对血管内皮细胞也有强烈的毒性作用。

血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征。

胆固醇和甘油三脂合成的失衡，HCY加强低密度脂蛋白（LDL）的自身氧化，而氧化后的LDL影响NO的合成和凝血酶调节蛋白