CGC 难治性幽门螺杆菌感染的原因与对策.docx

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CGC难治性幽门螺杆菌感染的原因与对策

CGC2020难治性幽门螺杆菌感染的原因与对策

由中华医学会、中华医学会消化病学分会主办，广东省医学会、中山大学附属第五医院承办的中华医学会第二十次全国消化系病学术会议于2020年10月29-31日在广东省珠海市召开。

根除失败多少次，才满足“难治”的定义？

简单来说，可概括为严格按指南要求规律治疗，根除失败三次以上（有些文献认为至少两次以上）。

国内按胡伏莲定义，定义为难治性Hp的先决条件为：

➤两年内按“MaastrichtV共识”“标准四联疗法”治疗失败3次以上

➤每次疗程10~14d：

➤每次治疗都按“共识”要求完成全疗程

➤治疗之前经过胃镜检查，符合治疗适应证。

国外无统一意见，Hirata认为治疗失败的次数需至少达3次，而Liou认为2次以上根除失败即为难治性Hp。

再感染还是复发，如何鉴别？

判断复阳属于再感染与复发最精准的方式是通过Hp基因检测区分2个管家基因hspA、glmM识别菌株，若菌株不相同，则为再感染（一般出现在根除成功后1-8年）；若菌株相同，则为复发（一般出现在根除成功后1-3年）。

但由于操作较复杂，难以推广，临床上通常根据时间区分。

即成功根除后，若在1年内复阳，则为复发；1年以上复阳，则为再感染。

而难治性Hp指的是：

根除失败至少2次以上，且根除后复发时间在1年以内的感染。

再次根除治疗的成功关键：

对时间的选择

引用2018年DDW会议上发布的研究，教授指出，第一次与第二次Hp根除治疗的间隔时间对于成功治愈至关重要，至少6个月的间隔是影响结果的关键时间。

若根除治疗结束1个月后再次进行根除治疗，治愈率仅为31.8%；根除治疗结束6-12个月后再次进行根除治疗，治愈率可达70.4%。

影响Hp根除方案疗效的因素

➤Hp耐药

Hp耐药机制的基础是球形变。

Hp在氧含量升高、pH升高、营养物质缺乏、抗生素存在时可由螺旋形变为球形，不彻底的根除治疗使Hp菌株被不利因素抑制活性，变为球化形式，不饱和脂肪酸和胆固醇表达升高，细胞壁通透性下降、生物被膜形成，使抗生素更难进入。

体外试验发现，螺旋形Hp几乎对所有抗生素敏感，而球形Hp对所有抗生素耐药。

➤PPI的剂量不足

基因型能影响PPI代谢速度，超快代谢型和快代谢型容易导致PPI血药浓度下降过快，胃内pH升高不够，抗生素杀菌作用减弱。

东亚人中有35%-40%为快代谢型。

➤患者依从性差

患者因为各种副反应（恶心、呕吐等）而停药；医生对患者宣教不足，导致患者重视程度不够。

➤其他因素

1.口腔定植

口腔环境适合Hp生存，其可存在于患者唾液、牙菌斑、悬雍垂，即使胃内成功根除，口腔内仍持续存在，并可作为感染源导致胃复发

2.免疫功能抑制

VacA毒素可抑制多种免疫细胞活性，抑制T细胞增殖及细胞因子产生（Th2细胞无法产生足够IL-4，影响Hp根除）

3.吸烟

吸烟能通过以下3个因素降低根除率：

（1）减少胃血流量及粘液分泌，胃抗生素浓度下降

（2）刺激胃酸分泌，阿莫西林等抗生素活性降低

（3）加快细胞色素氧化酶P450对PPI的代谢，导致胃pH下降

4.抗生素滥用导致Hp耐药突变增加

Hp感染治疗方案

一、主流根除方法：

铋剂四联

目前推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗生素）作为主要的经验治疗根除Hp方案。

1.可选用的主要抗生素

➤克拉霉素

➤左氧氟沙星

➤甲硝唑

这三种药物为最常选用药物。

➤阿莫西林

教授表示，只要患者能用阿莫西林，不过敏，有皮试条件，临床上也较常选用。

➤四环素

➤呋喃唑酮

这两种药物可获得性较差。

➤利福布丁 

利福布丁在美国已用于Hp的根除，但在我国推广暂时存在一定问题（下文将具体讲解）。

2.抑酸剂的选择：

种类、剂量

根据CYP2C19基因型调整PPI剂量可显著提高根除率。

选用对CYP2C19代谢途径依赖较小的新型质子泵抑制剂（PPI），如雷贝拉唑、埃索美拉唑、沃诺拉赞，可以减少或避免CYP2C19基因多态性对Hp根除率的影响。

此外，教授引用了2020DDW会议上的报告，认为与经验性治疗相比，基于药物敏感性试验的高剂量PPI治疗能显著提高三线治疗根除率。

二、左氧氟沙星序贯治疗

一项研究显示，左氧氟沙星序贯治疗与铋剂四联疗法二线/三线治疗根除率相当，但不适用于对左氧氟沙星和甲硝唑双重耐药率高的地区。

另一项15年前瞻性研究显示，铋剂四联疗法二线治疗根除率高，但不良反应多。

三、挽救治疗方案

随着环境和耐药率的变化，铋剂四联方案已不能满足临床需求。

当两种治疗方案均失败时，很可能依从性不理想，或者Hp对一种或多种抗生素耐药（通常是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星），建议行药敏试验；基于药敏试验选择抗生素有助于提高Hp根除率，总根除成功率约为97.4%。

不能行药敏试验的地区，常用的挽救治疗方案为：

利福布汀+阿莫西林+PPI10天[或左氧氯沙星（无相关用药史者）]。

四、双联治疗根除Hp感染

双联治疗根除Hp感染的发展过程

可见，在过去，双联治疗未得到广泛认可，仅仅被用于二线、三线甚至四线治疗，但现今，学术界却响起了对双联治疗回归Hp根除的呼声。

这是由于表型耐药可以被克服。

Marcus发现，体外环境下，在pH由7.4下降到3.0时，通过RT-PCR测量Hp的RNA表达水平，关于蛋白质合成（青霉素结合蛋白）、细胞壁合成、细胞分裂、鞭毛运动的RNA转录水平明显下降，说明pH=3时Hp不分裂，而阿莫西林只对分裂状态的Hp有效，这种情况下的Hp耐药被Graham称为表型耐药（phenotypicalantibioticresistance），通过升高胃内pH值可使Hp再次进入分裂状态。

而真正的阿莫西林耐药需要多基因突变才会出现。

而Meta分析也显示，大剂量二联疗法与铋剂四联疗法相比Hp根除率相当，不良反应更少。

注：

紫色为大剂量二联疗法组，灰色为铋剂四联疗法组。

五、特殊热议药物

1.呋喃唑酮

去年，呋喃唑酮复方制剂退市，单方制剂适应症有所修改。

药监局要求撤市的是呋喃唑酮复方制剂，呋喃唑酮（平片）并不在列。

但是，国家药品监督管理局已修改了呋喃唑酮（单片）的药品说明书，将适应症修改为仅用于治疗难以根除的Hp感染，并在儿童用药项中指出14岁以下儿童禁用。

受此影响，目前很多医院呋喃唑酮（单片）“一药难求”

2.利福平

利福平是目前另一热议药物。

由于它存在高度脂溶性，可穿透细胞膜进入胞内，因此，可作用于一些细胞内的，与无法进入细胞内的常规抗生素相比，可提高根除率。

体外试验证实耐多药的Hp（克拉霉素和左氧氟沙星耐药）同样对利福平敏感，因为其可同时杀死细胞内和细胞外的细菌；Meta分析证实含利福平的根除方案平均根除率为73%，在四线治疗中根除率仍可达70%。

但由于我国结核病（全球头号传染病杀手）负担较重，抗菌素（利福平、利福布丁等）耐药又是造成结核病患者死亡的主要原因。

而根据WHO的数据，2019年，全球范围内新发结核病人群就有3.3%的患者耐药，复治患者的耐药率达到18%。

为了减轻严重的结核病负担，我国应尽可能避免使用利福平抗Hp。

六、难治性Hp的治疗算法

由于药敏试验难以在临床上推行，周丽雅教授认为，根据问诊情况（主要关注患者的抗生素使用史）对患者选用抗生素也能极大改善根除率，并介绍了其团队推出的对难治性Hp的治疗算法。