克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习.docx

克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习.docx

《克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习.docx（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习

克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习

摘要：

克唑替尼是ATP竞争性的蛋白激酶抑制剂，可抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1及MET。

ALK存在于部分非小细胞肺癌（NSCLC）、DLBCL（DLBCL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。

大多文献报道克唑替尼在ALK阳性的NSCLC中有良好的疗效，甚至超过标准化疗，但在ALK阳性的DLBCL和ALCL中的应用报道较少。

我们在此报道1例经常规方案化疗效果不佳，经克唑替尼联合化疗后部分缓解（PR）的ALK+ALCL。

关键词：

克唑替尼，ALK，ALK+ALCL

1．引言

随着基因检测技术的不断进步，越来越多的突变基因可以被顺利地检测出来，由此推动了靶向药物的发展。

克唑替尼是ATP竞争性的蛋白激酶抑制剂，可抑制ALK、ROS1及MET[1,2]。

ALK基因位于2p23，具有致癌作用，在部分NSCLC、DLBCL及ALCL患者中可检测到ALK基因重排[1,3,4]。

ALCL可通过不同的方式表达ALK，其中

最常见的是t（2；5）（p23；q35）易位所致NPM-ALK蛋白表达[1]，进而激活下游的JAK3、JNK、RAS和PI3K等信号通路,最终促使细胞增殖[5]。

ALK阳性的ALCL（ALK+ALCL）相比ALK阴性的ALCL（ALK-ALCL），治疗效果及预后均相对较好。

克唑替尼作为ALK靶向药物，无论从疗效着眼还是从经济的角度来评估，已被推荐用于ALK阳性的NSCLC[3,6]。

然而在ALK阳性的DLBCL及ALCL中，目前克唑替尼的应用经验仍很少。

现报道1例右颌下DLBCL，经6个疗程R-EPOCH化疗，并加用两疗程美罗华巩固达完全缓解（CR），2年后于肝脏发生ALK+ALCL，经GOD方案治疗无效，单药口服克唑替尼口服疾病得到控制，后联用MINE方案达到部分缓解（PR）的病例，并复习克唑替尼治疗ALK+ALCL的相关文献。

2．病例资料

患者，女，35岁。

2016年5月23日因“腹胀伴巩膜黄染2周”就诊于江苏省人民医院血液科。

患者入院前两周自觉胃胀，伴皮肤巩膜黄染，尿色加深，至外院就诊查总胆红（TBil）81.4umol/L，以直接胆红素（DBil）为主。

腹部增强CT示肝门部软组织影（5.0*5.3cm），肝内胆管扩张，肝门部多发小淋巴结影。

MRCP示肝门部占位，伴胆管扩张，门静脉受侵。

PET/CT示右侧颌下淋巴结较前稍增大，FDG摄取增高，淋巴瘤浸润不排除（SUVmax3.1）；两侧颈部、左颌下、两腋下、纵隔内、腹膜后及两侧腹股沟小淋巴结，FDG摄取不高，较前相仿；肝左右叶交界区稍低密度影，FDG摄取增高，考虑淋巴瘤浸润（SUVmax25），肝内胆管扩张，胆总管受压，5月10日于外院行肝穿刺，病理免疫组化示CKpan（-），LCA（-），CD20（-），Pax-5（-），CD3散在+，CD43（+），S-100（-），CD117（-），HMB45（-），SMA血管（+），DES（-），MyoD1（-），Ki67约50%，CD38（-），CD138（-），EMA灶+，CD34血管（+），Vimentin（+），CD21（-），CD30灶+，ALK（+），CD4散在+，CD8反应细胞（+），提示“肝门部”恶性肿瘤，考虑ALK+ALCL。

患者既往于2014年诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心起源，III期A组”，原发部位为右颌下淋巴结，予6个疗程利妥昔单抗联合DA-EPOCH（依托泊苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗，3疗程结束后中期及6疗程结束PET/CT评估病情示CR，后利妥昔单抗巩固2次后停止治疗，化疗结束PET/CT示CR，之后定期随访复查PET/CT均为CR,末次随访时间为2016年3月。

患者于5月23日至江苏省人民医院血液科就诊，查体浅表未及明显肿大淋巴结，皮肤巩膜中度黄染，腹部查体无特殊。

查尿胆红素（++），血生化示γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）63.4U/L，碱性磷酸酶（AKP）250.1U/L，TBil173.1umol/L，DBil122.2umol/L。

为进一步明确诊断，于我院病理科阅片示：

2014年切片：

（扁桃体）恶性淋巴瘤，弥漫大B细胞型，生发中心起源。

2016年切片：

（肝穿刺）恶性肿瘤，类型难定。

我院病理科建议用2014年扁桃体组织补充ALK标记，如为阳性，则肝脏为弥漫大B细胞型淋巴瘤伴治疗后抗原丢失。

如为阴性，建议重新肝穿刺后行免疫组化。

在入院后进一步等待阅片结果过程中，患者胆红素短期内进行性上升，腰痛难忍，体能状态差（PS=2），我们予泼尼松1mg/kg/d预处理3天后，5月26日起行GOD方案化疗，具体为：

吉西他滨1g/m2（1.6g）d1、5，奥沙利铂80mg/m2（130mg）d1,地塞米松40mg/dd1-4。

化疗过程中我院病理科最终报告示：

2014年切片：

（扁桃体）恶性淋巴瘤，弥漫大B细胞型，生发中心起源。

复查免疫组化，肿瘤细胞示CD20（+），CD30（-），ALKp80（-），CD10（+）。

2016年切片：

（肝穿刺）恶性肿瘤。

肿瘤细胞示LCA（++），Pax-5（-），CD30（灶+），ALKp80（++），CD38（散+），结合HE切片，符合恶性淋巴瘤，倾向ALCL伴表面抗原丢失。

（见图1），结合上述结果，提示此次淋巴瘤与2014年不同，诊断为“ALK+ALCL，Ⅲ期B组，IPI2分，ECOG2分”。

图1肝脏及扁桃体病理ⅹ200

（A肝脏HE；B肝脏CD30+；C肝脏ALK+；

D扁桃体HE；E扁桃体CD20+；F扁桃体ALK-）

患者接收GOD化疗后TBil、DBil、AKP及γ-GGT仍进行性升高，考虑患者对常规化疗不敏感，肝功能及体能状态不适合高强度化疗，于6月1日（0天）起口服克唑替尼治疗（250mg，bid），克唑替尼口服后+1天起患者胆红素水平进行性下降（见图2），+8天复查肝脏B超肝右叶近肝门处见一不均质回声团大小8.5*6.1cm，+14天（6月15日）复查CT见肝门部肿块大小7.5*5.8cm。

我们于6月16日在口服克唑替尼基础上联合MINE方案化疗,具体为：

异环磷酰胺1.33g/m22.0gd1-3，米托蒽醌8mg/m2（10mg）d1，依托泊苷65mg/m2（100mg）d1-3，7月5日复查CT示肝门部占位明显缩小（5.6*4cm）。

（见图3）

图2克唑替尼使用前后胆红素变化曲线

图3克唑替尼联合化疗前后肝门部肿块大小变化（箭头所指为肿块）

3．讨论

ALCL为外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的2%-7%[7]。

根据ALK的表达情况，ALCL又可分为ALK+亚型及ALK-亚型。

ALK+ALCL的一线治疗为CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）及加入了依托泊苷的CHOEP方案，绝大多数的患者经治疗后可缓解，预后较好。

难治/复发的ALK+ALCL患者除二线方案外，亦可选择针对肿瘤特异性抗原的分子靶向治疗，如CD30单抗及和ALK单抗。

目前，Brentuximabvedotin等针对CD30的药物已被FDA批准用于间变大细胞淋巴瘤的治疗，而针对ALK的药物克唑替尼也在开展III期临床研究中。

克唑替尼目前已被批准用于ALK阳性的NSCLC，其对既往曾接受过治疗的晚期ALK阳性的NSCLC的治疗效果甚至优于标准化疗方案[8]。

但是，有关克唑替尼治疗ALK+ALCL的报道较少。

本例患者于2014年诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心起源，III期A组”，原发部位为右颌下淋巴结，予6个疗程R-EPOCH化疗，并加用两疗程美罗华巩固，化疗结束后复查PET/CT提示CR。

本次患者在肝门部再次出现恶性肿瘤，外院考虑ALCL，而就诊于我科时我们首先考虑需排除既往肿瘤为ALK+的DLBCL的可能，故在我院病理科进行阅片会诊，在既往扁桃体切片基础上加做ALK标记，而在等待病理结果过程中患者胆红素进行性上升，病情进展极快，加之患者体能状态低下，综合考虑后我们选择毒性较小的GOD方案化疗，但化疗后胆红素不降反升，此时病理阅片确定为ALK+ALCL，提示与前次病灶性质不同。

我们考虑患者对常规化疗不敏感，此时肝功能情况不适合接收高强度化疗，进而选用ALK单抗克唑替尼口服，患者胆红素指标明显下降、腰部疼痛明显好转，后加用MINE方案后患者肿块较前明显缩小（截至发稿前患者已行3疗程MINE方案化疗，9月2日复查CT提示肿块进一步缩小3.9*3.6cm，但尚未达到PR，仍在克唑替尼联合化疗中），提示该患者对克唑替尼治疗有效。

自从2011年Gambacorti-Passerini等[9]于新英格兰杂志报道了2例经常规化疗及自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后仍复发，后经克唑替尼治疗有效的ALK+ALCL，之后陆续有相关的病例报道及临床试验出现。

Ordemann等[10]报道了1例经CHOP、DHAP及Dexa-BEAM方案化疗均无效的ALK+ALCL，予克唑替尼治疗后疾病好转，但？

？

多长时间，是否停药了？

最终仍出现B症状，其后换用SGN-35并行异基因移植（allo-HSCT）达CR。

Cleary等[11]报道了1例难治ALK+ALCL，经克唑替尼治疗后达CR，后行allo-HSCT，并以克唑替尼维持保持CR稳定状态的患者。

Gambacorti-Passerini等[12]报道了2例服用克唑替尼达CR的ALK+ALCL，但患者未能坚持用药，导致中途复发；后患者重新使用克唑替尼治疗，疾病再次得到好转。

Kothari等[13]报道了1例伴有肾功能不全，经CHOP和ICE方案治疗均无效的ALK+ALCL，后持续单用克唑替尼口服，病情达CR并维持超过2年。

Mahuad等[1]报道了1例经CHOP和ESHAP方案均无效的ALK+ALCL，后使用单药克唑替尼治疗，CR持续超过3年。

余更生等[14]报道了1例经EPOCH方案达CR，复发后经CHOP方案达部分缓解（PR）后行自体移植，移植后再次复发的ALK+ALCL，予GemOx方案挽救化疗无效，服用克唑替尼２d后体温恢复正常，１周后淋巴结明显缩小。

Gambacorti-Passerini等[15]报道了单药克唑替尼治疗11例难治ALK+ALCL，4例持续使用克唑替尼，CR持续超过21个月;4例患者疾病进展;1例患者使用克唑替尼达CR后行allo-HSCT并维持CR;2例患者虽停用克唑替尼但仍然处于CR。

目前相关的临床试验报道较少，Mossé等[16]开展了一项以儿童为主体的I期临床试验，共有9例难治ALK+ALCL，所有患者既往均接受过化疗，1例患者接受过auto-HSCT。

8例患者存在影像学可测量的病灶，其中6例达CR，PR、疾病稳定各1例。

另外1例无影像学可测量病灶的患者也达完CR。

综上所述，克唑替尼对于复发/难治的ALK+ALCL有相当疗效，当常规化疗及造血干细胞移植对ALK+ALCL无效时，可以考虑使用克唑替尼。

我们患者因既往诊断为DLBCL，故此次就诊时我们首先排除患者是否既往为ALK+的DLBCL的可能，并在常规化疗效果不佳时加用克唑替尼，在肝功能好转情况下加用MINE方案，取得不错疗效。

然而值得注意的是，由于目前已陆续有文献【12】报道克唑替尼停药后患者会出现短期内疾病复发的问题，故我们计划对该患者达到PR以上缓解时，尽早开展异基因造血干细胞移植以获得更好疗效。

而有文献【11】报道异基因造血干细胞移植后仍需要克唑替尼维持，但是否所有患者均需维持治疗及维持治疗时间暂未有报道，仍须今后不同个例报道以提供临床经验。

克唑替尼在ALK+NSCLC应用较广，但是在ALK+ALCL应用较少，这可能是由于常规的化疗对于ALK+ALCL有着不错的效果，其预后也相对让人满意。

但是，复发/难治的ALK+ALCL预后很差，其治疗手段需要探讨[15]。

根据本例病例结果及现有的相关病例报道，提示克唑替尼单药或联合化疗可能为复发/难治的ALK+ALCL的治疗选择，然而仍需要大规模的随机对照临床试验验证这一观点。

目前相关的治疗方案也未能写进指南，因此阻碍了克唑替尼在复发/难治的ALK+ALCL中的应用。

未来，研究者们可以以此为突破口，开展大规模的临床研究以验证克唑替尼对于复发/难治的ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤的效果，甚至仿照ALK+NSCLC，对比克唑替尼与常规的化疗方案对于ALK+ALCL的治疗效果，为治疗ALK+ALCL提供新的治疗思路。

参考文献

[1]MahuadCV,VicenteRepárazMdlÁ,ZergaME,AizpurúaMF,CasaliC,GarateG.ThreeyearssustainedcompleteremissionachievedinaprimaryrefractoryALK-positiveanaplasticTlargecelllymphomatreatedwithcrizotinib.RareTumors.2016;8:

6266.

[2]SullivanI,PlanchardD.ALKinhibitorsinnon-smallcelllungcancer:

thelatestevidenceanddevelopments.Therapeuticadvancesinmedicaloncology.2016;8:

32-47.

[3]CrinoL,AhnMJ,DeMarinisF,GroenHJ,WakeleeH,HidaT,etal.MulticenterPhaseIIStudyofWhole-BodyandIntracranialActivityWithCeritinibinPatientsWithALK-RearrangedNon-Small-CellLungCancerPreviouslyTreatedWithChemotherapyandCrizotinib:

ResultsFromASCEND-2.Journalofclinicaloncology:

officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology.2016;34:

2866-73.

[4]LiJ,JianOY,ZhouRF,ChenB,XuY.Promisingresponseofanaplasticlymphomakinase-positivelargeB-celllymphomatocrizotinibsalvagetreatment:

casereportandreviewofliterature.IntJClinExpMed.2015;8:

6977-85.

[5]FoyilKV,BartlettNL.BrentuximabVedotinandCrizotinibinAnaplasticLarge-CellLymphoma.TheCancerJournal.2012;18:

450-6.

[6]HurryM,ZhouZY,ZhangJ,ZhangC,FanL,RebeiraM,etal.Cost-effectivenessofceritinibinpatientspreviouslytreatedwithcrizotinibinanaplasticlymphomakinasepositive（ALK+）non-smallcelllungcancerinCanada.Journalofmedicaleconomics.2016:

1-9.

[7]唐晓文,吴德沛.ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的诊断与治疗进展.中华血液学杂志.2011;32:

208-11.

[8]ShawAT,KimDW,NakagawaK,SetoT,CrinoL,AhnMJ,etal.CrizotinibversuschemotherapyinadvancedALK-positivelungcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine.2013;368:

2385-94.

[9]Gambacorti-PasseriniC,MessaC,PoglianiEM.CrizotinibinAnaplasticLarge-CellLymphoma.NewEnglJMed.2011;364:

775-6.

[10]OrdemannR,StöhlmacherJ,Beuthien-BaumannB,PlatzekI,vandenHoffJ,KroschinskyF,etal.UseoftargetedtherapyforrefractoryALK-positiveanaplasticlargecelllymphomaasabridgingstrategypriortoallogeneictransplantation.AnnalsofHematology.2012;92:

125-7.

[11]ClearyJM,RodigS,BarrPM,ShinagareAB,ClarkJW,ShapiroGI,etal.CrizotinibasSalvageandMaintenanceWithAllogeneicStemCellTransplantationforRefractoryAnaplasticLargeCellLymphoma.JNatlComprCancNe.2014;12:

323-6.

[12]Gambacorti-PasseriniC,MussolinL,BrugieresL.AbruptRelapseofALK-PositiveLymphomaafterDiscontinuationofCrizotinib.NewEnglJMed.2016;374:

95-6.

[13]KothariS,Ud-DinN,LisiM,CoyleT.Crizotinibinanaplasticlymphomakinase-positiveanaplasticlargecelllymphomainthesettingofrenalinsufficiency:

acasereport.JournalofMedicalCaseReports.2016;10：

176.

[14]周颖,余更生.克唑替尼治疗移植后复发间变性大细胞淋巴瘤一例.中华肿瘤杂志.2016;38:

479-80.

[15]GambacortiPasseriniC,FarinaF,StasiaA,RedaelliS,CecconM,MologniL,etal.CrizotinibinAdvanced,ChemoresistantAnaplasticLymphomaKinase-PositiveLymphomaPatients.JNCIJournaloftheNationalCancerInstitute.2014;106:

djt378.

[16]MosséYP,LimMS,VossSD,WilnerK,RuffnerK,LaliberteJ,etal.Safetyandactivityofcrizotinibforpaediatricpatientswithrefractorysolidtumoursoranaplasticlarge-celllymphoma:

aChildren'sOncologyGroupphase1consortiumstudy.TheLancetOncology.2013;14:

472-80.