克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习.docx

1、克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤1例并文献复习摘要：克唑替尼是ATP竞争性的蛋白激酶抑制剂，可抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1及MET。ALK存在于部分非小细胞肺癌（NSCLC）、DLBCL（DLBCL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。大多文献报道克唑替尼在ALK阳性的NSCLC中有良好的疗效，甚至超过标准化疗，但在ALK阳性的DLBCL和ALCL中的应用报道较少。我们在此报道1例经常规方案化疗效果不佳，经克唑替尼联合化疗后部分缓解（PR）的ALK+ALCL。关键词：克唑替尼，ALK，ALK+ALCL1引言随

2、着基因检测技术的不断进步，越来越多的突变基因可以被顺利地检测出来，由此推动了靶向药物的发展。克唑替尼是ATP竞争性的蛋白激酶抑制剂，可抑制ALK、ROS1及MET1, 2。ALK基因位于2p23，具有致癌作用，在部分NSCLC、DLBCL及ALCL患者中可检测到ALK基因重排1, 3, 4。ALCL可通过不同的方式表达ALK，其中最常见的是t（2；5）(p23；q35)易位所致NPM-ALK蛋白表达1，进而激活下游的JAK3、JNK、RAS和PI3K等信号通路,最终促使细胞增殖5。ALK阳性的ALCL（ALK+ALCL）相比ALK阴性的ALCL（ALK-ALCL），治疗效果及预后均相对较好。克

3、唑替尼作为ALK靶向药物，无论从疗效着眼还是从经济的角度来评估，已被推荐用于ALK阳性的NSCLC3, 6。然而在ALK阳性的DLBCL及ALCL中，目前克唑替尼的应用经验仍很少。现报道1例右颌下DLBCL，经6个疗程R-EPOCH化疗，并加用两疗程美罗华巩固达完全缓解（CR），2年后于肝脏发生ALK+ALCL，经GOD方案治疗无效，单药口服克唑替尼口服疾病得到控制，后联用MINE方案达到部分缓解（PR）的病例，并复习克唑替尼治疗ALK+ALCL的相关文献。2病例资料患者，女，35岁。2016年5月23日因“腹胀伴巩膜黄染2周”就诊于江苏省人民医院血液科。患者入院前两周自觉胃胀，伴皮肤巩膜黄染

4、，尿色加深，至外院就诊查总胆红（TBil）81.4umol/L，以直接胆红素（DBil）为主。腹部增强CT示肝门部软组织影（5.0*5.3cm），肝内胆管扩张，肝门部多发小淋巴结影。MRCP示肝门部占位，伴胆管扩张，门静脉受侵。PET/CT示右侧颌下淋巴结较前稍增大，FDG摄取增高，淋巴瘤浸润不排除（SUVmax3.1）；两侧颈部、左颌下、两腋下、纵隔内、腹膜后及两侧腹股沟小淋巴结，FDG摄取不高，较前相仿；肝左右叶交界区稍低密度影，FDG摄取增高，考虑淋巴瘤浸润（SUVmax25），肝内胆管扩张，胆总管受压，5月10日于外院行肝穿刺，病理免疫组化示CKpan（-），LCA（-），CD20（-

5、），Pax-5（-），CD3散在+，CD43（+），S-100（-），CD117（-），HMB45（-），SMA血管（+），DES（-），MyoD1（-），Ki67约50%，CD38（-），CD138（-），EMA灶+，CD34血管（+），Vimentin（+），CD21（-），CD30灶+，ALK（+），CD4散在+，CD8反应细胞（+），提示“肝门部”恶性肿瘤，考虑ALK+ALCL。患者既往于2014年诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心起源，III期A组”，原发部位为右颌下淋巴结，予6个疗程利妥昔单抗联合DA-EPOCH（依托泊苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗，3疗程结束后中

6、期及6疗程结束PET/CT评估病情示CR，后利妥昔单抗巩固2次后停止治疗，化疗结束PET/CT示CR，之后定期随访复查PET/CT均为CR,末次随访时间为2016年3月。患者于5月23日至江苏省人民医院血液科就诊，查体浅表未及明显肿大淋巴结，皮肤巩膜中度黄染，腹部查体无特殊。查尿胆红素（+），血生化示-谷氨酰转肽酶（-GGT）63.4U/L，碱性磷酸酶（AKP）250.1U/L，TBil 173.1umol/L，DBil 122.2umol/L。为进一步明确诊断，于我院病理科阅片示：2014年切片：（扁桃体）恶性淋巴瘤，弥漫大B细胞型，生发中心起源。2016年切片：（肝穿刺）恶性肿瘤，类型难定

7、。我院病理科建议用2014年扁桃体组织补充ALK标记，如为阳性，则肝脏为弥漫大B细胞型淋巴瘤伴治疗后抗原丢失。如为阴性，建议重新肝穿刺后行免疫组化。在入院后进一步等待阅片结果过程中，患者胆红素短期内进行性上升，腰痛难忍，体能状态差(PS =2)，我们予泼尼松1mg/kg/d预处理3天后，5月26日起行GOD方案化疗，具体为：吉西他滨1g/m2(1.6g)d1、5，奥沙利铂 80mg/m2(130mg) d1,地塞米松 40mg/d d1-4。化疗过程中我院病理科最终报告示：2014年切片：（扁桃体）恶性淋巴瘤，弥漫大B细胞型，生发中心起源。复查免疫组化，肿瘤细胞示CD20（+），CD30（-）

8、，ALK p80（-），CD10（+）。2016年切片：（肝穿刺）恶性肿瘤。肿瘤细胞示LCA（+），Pax-5（-），CD30（灶+），ALK p80（+），CD38（散+），结合HE切片，符合恶性淋巴瘤，倾向ALCL伴表面抗原丢失。（见图1），结合上述结果，提示此次淋巴瘤与2014年不同，诊断为“ALK+ALCL，期B组，IPI 2分，ECOG 2分”。图1肝脏及扁桃体病理200 （A肝脏HE；B肝脏CD30+；C肝脏ALK+；D扁桃体HE；E扁桃体CD20+；F扁桃体ALK-)患者接收GOD化疗后TBil、DBil、AKP及-GGT仍进行性升高，考虑患者对常规化疗不敏感，肝功能及体能状态不

9、适合高强度化疗，于6月1日（0天）起口服克唑替尼治疗（250mg，bid），克唑替尼口服后+1天起患者胆红素水平进行性下降（见图2），+8天复查肝脏B超肝右叶近肝门处见一不均质回声团大小8.5*6.1cm，+14天（6月15日）复查CT见肝门部肿块大小7.5*5.8cm。我们于6月16日在口服克唑替尼基础上联合MINE方案化疗,具体为：异环磷酰胺1.33g/m2 2.0g d1-3，米托蒽醌8mg/m2(10mg) d1，依托泊苷65mg/m2(100mg) d1-3，7月5日复查CT示肝门部占位明显缩小（5.6*4cm）。（见图3）图2克唑替尼使用前后胆红素变化曲线图3克唑替尼联合化疗前后肝

10、门部肿块大小变化（箭头所指为肿块）3讨论ALCL为外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的2%-7%7。根据ALK的表达情况，ALCL又可分为ALK+亚型及ALK-亚型。ALK+ALCL的一线治疗为CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）及加入了依托泊苷的CHOEP方案，绝大多数的患者经治疗后可缓解，预后较好。难治/复发的ALK+ALCL患者除二线方案外，亦可选择针对肿瘤特异性抗原的分子靶向治疗，如CD30单抗及和ALK单抗。目前，Brentuximabvedotin等针对CD30的药物已被FDA批准用于间变大细胞淋巴瘤的治疗，而针对ALK的药物克唑替尼也在开展III期临床研

11、究中。克唑替尼目前已被批准用于ALK阳性的NSCLC，其对既往曾接受过治疗的晚期ALK阳性的NSCLC的治疗效果甚至优于标准化疗方案8。但是，有关克唑替尼治疗ALK+ALCL的报道较少。本例患者于2014年诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心起源，III期A组”，原发部位为右颌下淋巴结，予6个疗程R-EPOCH化疗，并加用两疗程美罗华巩固，化疗结束后复查PET/CT提示CR。本次患者在肝门部再次出现恶性肿瘤，外院考虑ALCL，而就诊于我科时我们首先考虑需排除既往肿瘤为ALK+的DLBCL的可能，故在我院病理科进行阅片会诊，在既往扁桃体切片基础上加做ALK标记，而在等待病理结果过程中患者胆红素进

12、行性上升，病情进展极快，加之患者体能状态低下，综合考虑后我们选择毒性较小的GOD方案化疗，但化疗后胆红素不降反升，此时病理阅片确定为ALK+ALCL，提示与前次病灶性质不同。我们考虑患者对常规化疗不敏感，此时肝功能情况不适合接收高强度化疗，进而选用ALK单抗克唑替尼口服，患者胆红素指标明显下降、腰部疼痛明显好转，后加用MINE方案后患者肿块较前明显缩小(截至发稿前患者已行3疗程MINE方案化疗，9月2日复查CT提示肿块进一步缩小3.9*3.6cm，但尚未达到PR，仍在克唑替尼联合化疗中)，提示该患者对克唑替尼治疗有效。自从2011年Gambacorti-Passerini等9于新英格兰杂志报道

13、了2例经常规化疗及自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后仍复发，后经克唑替尼治疗有效的ALK+ALCL，之后陆续有相关的病例报道及临床试验出现。Ordemann等10报道了1例经CHOP、DHAP及Dexa-BEAM方案化疗均无效的ALK+ALCL，予克唑替尼治疗后疾病好转，但？多长时间，是否停药了？最终仍出现B症状，其后换用SGN-35并行异基因移植（allo-HSCT）达CR。Cleary等11报道了1例难治ALK+ALCL，经克唑替尼治疗后达CR，后行allo-HSCT，并以克唑替尼维持保持CR稳定状态的患者。Gambacorti-Passerini等12报道了2例服用克唑替尼达CR

14、的ALK+ALCL，但患者未能坚持用药，导致中途复发；后患者重新使用克唑替尼治疗，疾病再次得到好转。Kothari等13报道了1例伴有肾功能不全，经CHOP和ICE方案治疗均无效的ALK+ALCL，后持续单用克唑替尼口服，病情达CR并维持超过2年。Mahuad等1报道了1例经CHOP和ESHAP方案均无效的ALK+ALCL，后使用单药克唑替尼治疗，CR持续超过3年。余更生等14报道了1例经EPOCH 方案达CR，复发后经CHOP方案达部分缓解（PR）后行自体移植，移植后再次复发的ALK+ALCL，予GemOx方案挽救化疗无效，服用克唑替尼d后体温恢复正常，周后淋巴结明显缩小。Gambacort

15、i-Passerini等15报道了单药克唑替尼治疗11例难治ALK+ALCL，4例持续使用克唑替尼，CR持续超过21个月;4例患者疾病进展;1例患者使用克唑替尼达CR后行allo-HSCT并维持CR;2例患者虽停用克唑替尼但仍然处于CR。目前相关的临床试验报道较少，Moss等16开展了一项以儿童为主体的I期临床试验，共有9例难治ALK+ALCL，所有患者既往均接受过化疗，1例患者接受过auto-HSCT。8例患者存在影像学可测量的病灶，其中6例达CR，PR、疾病稳定各1例。另外1例无影像学可测量病灶的患者也达完CR。综上所述，克唑替尼对于复发/难治的ALK+ALCL有相当疗效，当常规化疗及造血

16、干细胞移植对ALK+ALCL无效时，可以考虑使用克唑替尼。我们患者因既往诊断为DLBCL，故此次就诊时我们首先排除患者是否既往为ALK+的DLBCL的可能，并在常规化疗效果不佳时加用克唑替尼，在肝功能好转情况下加用MINE方案，取得不错疗效。然而值得注意的是，由于目前已陆续有文献【12】报道克唑替尼停药后患者会出现短期内疾病复发的问题，故我们计划对该患者达到PR以上缓解时，尽早开展异基因造血干细胞移植以获得更好疗效。而有文献【11】报道异基因造血干细胞移植后仍需要克唑替尼维持，但是否所有患者均需维持治疗及维持治疗时间暂未有报道，仍须今后不同个例报道以提供临床经验。克唑替尼在ALK+NSCLC应

17、用较广，但是在ALK+ALCL应用较少，这可能是由于常规的化疗对于ALK+ALCL有着不错的效果，其预后也相对让人满意。但是，复发/难治的ALK+ALCL预后很差，其治疗手段需要探讨15。根据本例病例结果及现有的相关病例报道，提示克唑替尼单药或联合化疗可能为复发/难治的ALK+ALCL的治疗选择，然而仍需要大规模的随机对照临床试验验证这一观点。目前相关的治疗方案也未能写进指南，因此阻碍了克唑替尼在复发/难治的ALK+ALCL中的应用。未来，研究者们可以以此为突破口，开展大规模的临床研究以验证克唑替尼对于复发/难治的ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤的效果，甚至仿照ALK+NSCLC，对比克唑替尼与常

18、规的化疗方案对于ALK+ALCL的治疗效果，为治疗ALK+ALCL提供新的治疗思路。参考文献1 Mahuad CV, Vicente Repraz Mdl, Zerga ME, Aizpura MF, Casali C, Garate G. Three years sustained complete remission achieved in a primary refractory ALK-positive anaplastic T large cell lymphoma treated with crizotinib. Rare Tumors. 2016;8:6266.2 Sulliva

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