科研研究基本方法1.docx
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科研研究基本方法1
第四章医学科研的基本方法
在医学研究中，只有获得的信息资料具有代表性、客观性、完整性、全面性、精确性和可重复性，才能从中得出科学的结论。
获得这样的信息资料，一方面需要研究者选择科学的方法，另一方面需要按照方法的要求进行周密的设计，并按照设计正确实施。
目前，收集信息资料最常用的方法有观察法、实验法和调查法，其中观察和实验是基本方法，都是以对客观事实的直接性为其特性，收集的是直接的客观事实，即各种生命现象和生物学特征。
调查法是观察与实验的补充，因为在以人为主体的医学研究中，不仅具有一般的生物学特性，还具有心理和社会的属性，而这些信息资料的收集需要通过调查。
因此，观察法是认识研究对象的现实存在，实验法是认识研究对象的现实变革，调查法是认识研究对象的现实背景。
第一节观察法
观察（observation）法是在自然件下，研究自然现象的一种方法，是从自然发生的现象中索取事实资料。
观察法的特征是在收集信息资料前，对研究对象不施加任何干预因素，或不改变人体的内外环境的自然条件，直接通过研究者的感官或仪器设备观察某事物的自然现象及其自然发展过程，例如自然状态下的人体结构、生理功能、病理变化、疾病的临床表现、疾病自然史、分布规律等。
对生命和疾病自然现象的研究，是人类认识生命、认识疾病，掌握有关生命活动、疾病流行的特征和规律的基础，可以为深入研究健康促进和疾病防治提供科学的依据。
观察是科学认识经验层次中第一性的和基本的认识过程，是感觉器官活动和感性认识的直接表现，它所获得是关于自然现象的第一手原始信息。
观察就是对自然现象有目的、有组织的感觉，是科学认识中的感觉认识的形成。
医学科学研究中的观察法有别于一般的观察，具有明显的目的性和严密的组织、计划性，观察的目的是为了解决一定的科学问题，是按照严格的科研设计进行，因此也称为科学观察。
一、科学观察的任务及意义
1.任务在医学科学研究中，科学观察的任务是系统地、全面地、客观地考察人体的生命活动和疾病过程，并对其进行客观的描述，积累感性经验，收集事实资料。
观察法主要解决现象问题，通过对某一现象的全面、系统、客观的描述，掌握现象的自然规律，解决现象的外部联系问题，从而为进一步研究事物的本质及内在联系提供基础。
2.意义从某种意义上讲，医学起源于临床观察，没有对疾病现象的直接观察，也就没有医学的产生和发展。
虽然观察不能解决医学发展中的全部问题，但医学上的许多发现仍然是从观察开始的。
例如2003年暴发的SARS，是先观察到了临床特征，进而发现了冠状病毒的存在。
临床观察是医学研究的一种基本方法：
临床观察的任务是通过观察者的直观感觉和使用各种观察工具以及实验手段，在病人身上获取有关疾病过程的各种信息资料，然后加以分析判断，以期认识疾病和防治疾病。
临床观察方法的应用历史悠久，长期以来一直是医学形成、发展和检验医学理论的主要科学实践基础，经历了由初级到高级、由简单到复杂的发展过程。
古代经验医学时期，人们只能通过自己的感官观察病人的体征及其他变化，取得对疾病表面现象的感性材料，认识疾病。
随着科学技术的发展，先进的观察工具提高了直接感觉的观察效果，扩大了观察的广度和深度，例如20世纪70年代发明的电子计算机断层摄影技术，不仅是临床诊断技术的革命，也是临床观察手段的革命性进展。
新技术和现代化仪器的应用，使临床观察进入到分子、原子等水平，而且既能定位、定性，又能定量，既能观察病变部位的二维结构，又能将其转化成三维立体图象，观察病变的动态过程。
直接观察是科学发现的源泉：
在医学史上，许多重大发现、科学假说及新思想、新学科的形成是来源于对自然的直接观察，例如弗莱明发明青霉素就是起源于对自然现象的观察，达尔文创立生物进化论更是对自然长期直接观察的结果。
我国清代名医王清任通过对尸体的观察，著有《医林改错》一书，纠正了古书上对人体解剖的某些错误认识。
观察是否能够成为科学发现的源泉，取决于观察者的观察方式，如过观察仅仅是被动的注视和直观，停止于看到的客观事实，而没有积极主动的思维，将看到的现象赋予其科学意义，就不可能做出创造性的观察。
因此，一切科学观察都应包含两个因素，即感官知觉和理性思维。
观察法是某些医学研究的必要手段：
虽然动物实验及实验性的方法在医学研究中所占的位置越来越重要，但在某些情况下观察研究是必不可少的。
首先动物与人存在种属等差异，在动物中的发现不能直接推论到人，必须经过在人身上的观察验证。
另外有些疾病只有人类发生，如精神、心理等方面的疾患，目前只能靠临床观察或临床试验。
对于一些新发生的疾病，或发病原因和机制尚未明确的疾病，如新发传染病、遗传性疾病等，只能通过观察，阐明它们的流行规律，为深入研究积累资料。
3.局限性从探索科学研究方法的角度，观察法研究方法具有以下局限性。
观察的范围有限：
观察法是依靠观察者的感觉器官获取信息资料，这些器官的生理功能是有限的，因而也使观察的范围受到限制。
虽然现在人们可以借助观察工具和仪器设备，扩大感受外界现象的能力和范围，提高观察的效果，但目前还不能完全满足临床观察的实际需要，而且一些观察技术和仪器会给受试者造成一定创伤，使观察的深度和广度受到限制。
观察的信息资料价值有限：
观察法要求观察者不能在观察范围内改变客体；不能控制某个过程的条件和进程；不能支配观察的客体并对其实行严格控制。
这样使观察的结果很容易受到客观条件的干扰，降低了观察资料的使用价值；同时也不能深入了解事物的内部结构和内在联系，提供事物因果关系的证据是有限的。
观察法的这些不足，在后来发展起来的实验法中得到弥补。
二、研究方法及作用
观察可分为定性观察与定量观察；直接观察和间接观察（借助科学仪器）；描述性观察和分析性观察，后两者也称为描述性研究和分析性研究。
（一）描述性研究
描述性研究（descriptivestudy），是利用观察的方法，在研究对象中收集某些与研究目的有关的数据资料和检验、检测结果，并根据观察的时间、地区和对象特征描述观察结果的分布状态，在此基础上通过比较分析，阐明疾病或健康的自然现象，揭示自然规律，获得疾病病因、疾病防治的线索和假设。
描述性研究是医学研究的起步，无论我们研究疾病的防治还是健康促进，首先必须对研究的问题了如指掌，特别是当我们研究的是新问题，就必须从描述性研究开始。
常用的描述性研究有现况研究和生态学研究。
1.现况研究现况研究（crosssectionalstudy）是在特定人群中研究某健康问题现在状况的一种方法。
健康问题的现在状况可以是疾病的表现形式、危害程度、分布规律，以及有关因素与健康问题的关系等。
由于现况研究揭示的是目前的状况，研究工作必须在一个短时间内完成，相当于描述一个时间断面上发生的事件，因此也称它为横断面研究。
研究目的：
描述疾病特征：
认识疾病特征是疾病防治工作的基础，然而在自然状态下疾病的一些特征存在短期波动或长期变异，表现为疾病的临床表现、危害程度、人群的易感性、分布状态、影响因素等在不同时期会出现差异，因此需要人们不断地进行观察研究，及时发现疾病的各种变化，方能正确指导疾病的防治工作。
例如猩红热在20世纪30年代以前，临床表现凶险，病死率高，但随后逐渐温和，现在几乎没有特征性的临床表现，也未见病死者。
探索病因线索：
在现况研究中，可以通过比较某些因素的存在与否或存在的剂量，疾病或健康问题发生的频率，来反映这些因素与疾病之间的关系。
通常情况下，如果疾病或健康问题发生的频率，随某个因素的存在状态变化而变化，可以认为该因素与疾病或健康问题有关，否则就认为无关。
但这种关系是在一个特定的短时间内发现的，“因”与“果”同时观察到，不能证明先因后果的关系，因此只能作为形成病因假设的线索。
确定高危人群：
高危人群是指特别容易受到某种疾病威胁的人群，通常是具有发生某种疾病危险因素的人群。
确定高危人群有利于疾病的预防控制，是早发现、早诊断、早治疗的关键步骤。
例如高血压是脑卒中的危险因素，现况研究可以发现人群中的高血压患者，从而确定为高危人群。
提供决策依据：
现况研究的结果直接来自现场的人群的观察
2.生态学研究生态学研究（ecologicalstudy）是以群体为观察和分析单位进行的描述性研究，群体可以是国家、城市、学校等，也可以是具有某种特征的人群，例如观察城市空气污染程度对居民健康的影响，观察不同烟草消耗量人群之间肺癌死亡率的差异等。
研究目的：
提供病因线索：
生态学研究通过对比不同人群的健康水平和疾病频率，可以获得与健康和疾病发生有关的线索，这些线索可为产生病因假设提供依据。
例如两位英国的内科医生在20世纪40年代，观察到伦敦历年的烟草消耗量与人群肺癌死亡率之间存在线性关系，从而提出了吸烟与肺癌有关的假设，并在全世界引发了广泛和深入的研究，最终阐明吸烟是导致肺癌的一个重要原因。
评价防治措施效果：
生态学研究通过观察采取不同防治措施人群的健康状况或疾病频率的变化及差异，可以对防治措施的效果进行考核与评价。
例如在大骨节病地区，采取补充元素硒后，人群的患病状况有所改善，说明补充硒的干预措施有一定效果，但还不能完全控制大大骨节病，需要进一步研究更为有效的干预措施。
（二）分析性研究
分析性研究（analyticalstudy），是利用观察的方法，在人群中收集有关研究事件（例如吸烟与肺癌）之间存在关联的证据，通过对这些证据的分析，来确定事件之间的关系。
分析性研究是对描述性研究中形成的假设进行检验，是描述性研究的深入和发展。
分析性研究包括两种具体研究方法，即病例对照研究和队列研究。
1.队列研究队列研究（cohortstudy）是根据观察人群中某因素的暴露程度进行分组，然后追踪观察各组的结局（疾病或其他健康问题），通过比较各组结局频率的差异，判断研究因素与结局之间的关系。
队列研究是从因素开始，追踪结局，需要经过一个随访期，因此是一种前瞻性的研究，故也称为前瞻性研究（prospectivestudy），或随访研究（follow-upstudy），或纵向研究（longitudinalstudy）。
队列（cohort）是指同时期出生或具有共同经历的一个特定人群，前者称其为出生队列，后者称为暴露队列。
暴露（exposure）是指研究对象具有某种特征（年龄、性别等），或处于某种状态（吸烟、接触有害环境、患病等），暴露对健康可以是有害的，也可以是有益的。
研究目的：
检验因果关系假设：
队列研究的主要用途和目的是检验事物之间因果关系的假设是否成立。
由于队列研究的设计及实施具有一定难度，因此，通常是先进行描述性研究，发现线索，形成假设后，再进行队列研究加以检验。
队列研究提供事物之间存在因果关系的证据力度较强。
研究疾病的自然史：
因为队列研究是从人群角度观察疾病发生、发展的全过程，包括人群开始暴露危险因素直至出现结局，从而可以是我们比较全面地认识疾病的自然史，为疾病防治策略与措施的制订奠定了科学的基础。
新药监测：
许多药物的不良反映需要经过较长时间观察方能表现出来，队列研究可以弥补新药研发过程中时间短，样本小的缺陷。
2.例对照研究病例对照研究（casecontrolstudy）是在目标人群中选择已经发生所研究事件（疾病等）的个体作为病例，选择没有发生该事件（患该病）的个体作为对照，通过收集和比较他们过去各种可能的危险因素的暴露史，判断研究因素与研究事件间是否存在统计学联系及联系的程度。
病例对照研究是从疾病开始，追溯原因，是一种回顾性研究方法，故也称为回顾性研究（retrospactivestudy）。
病例对照研究方法由于具有可行性好、成本低、出结果快、特别适用于罕见疾病的研究等优点，而被广泛采用，是目前病因学研究及因果关系推论中使用最多的一种方法，主要用于检验病因假设。
同时由于在一次病例对照研究中，可以对多个因素进行研究，因而也常用于探索假设、筛选危险因素、确定高危人群。
病例对照研究是由“果”至因的，暴露资料是通过回顾过去获得。
所以，资料的准确性以及研究因素与疾病之间的时序性均存在问题，使得病例对照研究所提供的假设成立的证据力度较弱。
因此，在一般情况下，病例对照研究结果如果否定假设成立，基本可以排除暴露与疾病之间存在因果关系的可能。
但病例对照研究结果证实假设成立，不能作出肯定的结论，只是表明有可能是因果的关系，需要进一步的研究证实。
第二节实验法
实验（experiment）法也是科学认识过程中的经验层次的一种认识活动，是研究者根据研究目的对研究对象采取人为的干预和控制措施，并通过观察研究对象在在这种特定的实验条件下发生的各种现象，获取科学资料的一种重要手段和方法。
实验法是医学研究中十分重要的一种方法，与观察法比较，它具有方法主动、资料精确、意义深刻、效率更高等优点，能够更深入揭示隐蔽在事物内部的现象和现象间的相互联系。
科学研究由观察法发展到实验法，是科学认识过程中感性认识的一个发展，是科学实践活动与创造性思维的有机结合。
恩格斯曾指出“单凭观察所得的经验是决不能充分证明必然性的”，必然性的证明需要通过科学实验。
一、实验的特点及组成
1.特点针对观察法而言，实验法的两个基本特点是研究过程的主观能动性和对事物自然进程的干涉性。
在医学研究中，实验法是根据预先设计，人为地改变实验对象机体的一些条件，施加特定的干预因素，控制某些条件，主动引起、复制或改变受试对象的生理现象或疾病状态的自然过程，记录在这种特定条件下出现的事实，索取信息资料。
显然，这个实践程序表明，研究者通过对研究过程的主动把握和全面控制，能够把复杂的生理和病理过程简单化地进行研究；能够把研究因素的作用与外界因素的影响分开，使研究在“纯粹的形态下”进行；能够按照相同的条件重复实验，使研究过程再现；能够有计划改变和组合实验条件，获得更多的信息，从多角度验证假说。
2.组成实验研究有以下三个组成部分。
实验的主体：
实验研究是实验者应用实验手段开展的科学活动，因此实验研究的主体是实验者，他的水平和能力是决定实验效果的主要因素，其中主要的是理论水平和逻辑思维能力。
另外，实验者的综合知识水平、文化修养、组织能力、实验信息扑捉和接受能力以及对实验技术的掌握和熟练程度，均可影响实验效果。
实验的手段：
是实验过程中采用的具体操作方法及仪器设备、工具、试剂、药品等。
实验手段的先进性是影响实验效果的关键因素，因此在实验设计时应当做好充分准备，选择能够代表现代水平的实验手段开展研究，以提高实验研究的效果。
实验的客体：
医学研究通常是以病人和实验动物为实验研究的客体，在选择实验客体时，要考虑是否适合该实验研究，否则将会影响实验效果。
二、实验类型
实验的分类方法较多，因此实验类型也多种多样，各种类型有不同的特点和目的。
本文仅介绍依据实验的目的和步骤的分类。
1.按实验目的分类：
根据实验的目的，实验研究可分为绝对实验和相对实验。
绝对性实验：
是用实验技术测量研究对象在实验条件下的某个或某些特征（或指标）的绝对值变化。
例如，测量不同运动量下，受试对象的心功能、血氧分压等指标的变化。
相对性实验：
是对两个或两个以上实验组给予不同的处理，观察比较不同处理的实验效应。
相对性实验的目的是通过各组测得的绝对值的相互比较，对处理因素的作用进行评价，在医学研究中绝大多数的实验属于相对性实验。
相对性实验突出比较和对照，因此相对性实验也称为比较实验，或对照实验，是医学实验中的最重要的概念。
比较实验的核心任务是比较，即接受处理因素的试验组与未接受处理因素的对照组之间的比较，根据比较的结果确定处理因素的效应。
因此，比较就必须有可以作为参比标准的对照组，设置对照组是比较实验的一项重要原则，也是实验研究的一种基本方法。
对照组设置是否合理，即能否作为参比的标准，将直接影响实验的效果。
理想的对照组是除了所要探讨的因素（处理因素）外，其他一切条件对照组与试验组保持一致，即对照组与试验组的一致性原则，或齐同原则，这也是比较实验的第二条重要原则。
只有坚持了一致性原则，比较实验的结果才能将处理因素的效应突出表达出来，才能够对处理因素的效应作出合理的解释，否则将不能达到比较和鉴别的目的。
在实际研究中，经常会出现这样一些问题，如实验者只关注试验组，忽视对照组；或试验组与对照组不在同一时间、同一地区进行试验；或研究的对象数，特别是对照组的人数有限，这些做法均违背了齐同原则，因而这样的研究只能作为初步的探索，从中获得一些启示，决不能以此产生结论。
2.按实验步骤分类根据实验的步骤，实验研究可分为预实验、断绝实验和正式实验。
预实验：
是正式实验前的预备性实验，简称预实，可分为以下几种。
1）导向性实验：
实验研究确定后，先对少数研究对象进行的小规模的预试，以评价正式实验的意义及价值。
导向性实验是正式实验前必须要经过的一个步骤。
2）观测性实验：
在少数实验单位中获取某些数据，作为正式实验设计的参考，例如试验组与对照组的差异是估计样本量的依据等。
3）筛选实验：
用简单的实验方法从众多的研究对象中选出具有深入研究价值的实验对象，例如中药研究中药材筛选。
断绝实验：
是从总体上先判断研究因素作用的一种实验，根据总体判断的结果决定是否进行正式实验。
例如对某复方药物的单体评价实验前，需要先对整体实验，如果整体实验有效，才有必要对单体进行实验。
实验研究多数是为了验证一个假说，在开始正式实验前，实验者必须对所要验证的假说能否成立做到心中有数，这就需要先进行一些简单实验进行断绝，如果能够证实假说的科学性，才有必要做全面的实验。
正式实验：
在预实验或断绝实验的基础上，经过周密设计而进行的实验。
三、实验成功的基本条件
1.实验设计的科学性实验设计对于实验的成动具有决定性作用，必须予以高度的重视。
草率从事计划不周的实验，不仅研究的质量低劣，造成大量的资源浪费，而且会产生错误的结论。
例如在20世纪60年代末期开始盛行的针刺治疗聋哑，实际上这个实验包含两个处理因素，即针刺和语言训练，但在设计上没有设置单纯语训的对照组和单纯针刺的试验组，而是把两个因素的效果完全归功于针刺，导致对针刺疗效的错误判断，使研究失去科学性。
2.实验结果的可重复性在已知实验条件相同的情况下，实验结果能够重复再现，是实验成功的最基本条件和最重要标志。
如果实验条件没有改变，那么影响实验结果稳定性和可靠性的最常见的原因是实验技术，例如实验技术的熟练程度和实验仪器性能的掌握程度等。
为了保证实验的成功，实验人员需要在预实验中解决技术上的问题，并在实验中经常进行核对，及时发现问题。
3.实验指标的选择和确定
观察干预措施的效果。
与观察法相比，实验法研究的因素是人为强加的，而且可以人为的控制某些实验的条件，避免许多因素的干扰作用，使研究因素的作用更加突出表现出来。
因此，实验法的研究结果比观察法研究更有说服力，可强有利地验证和证实各种假设。
但是，实验法研究，尤其是以人为对象的研究，经常要涉及到医学伦理问题，限制了该方法的应用。
在医学研究中，实验法研究主要包括临床试验、现场试验、动物实验和类试验。
因临床试验和动物实验本书有专门章节论述，本章只介绍现场试验和类试验。
二、现场试验
现场试验（fieldtrial）是在现场环境下，以自然人群中未患病的健康人群或高危人群为研究对象开展的实验研究。
现场通常是指有人群生活、生产的场所和区域，例如社区、工作场所、学校、家庭等。
临床试验与现场试验的差别在于，前者的研究现场是医院，对象为疾病的患者。
（一）现场试验的目的
1.验证和证实病因假设实验研究是证实和验证各种因果关系假设最有力的方法。
但在病因和危险因素研究中，直接进行试验是不可能的，此时可以通过因素干预试验进行研究，即人为地消除或降低有害因素的暴露。
例如，为了证实吸烟的危害，可以动员一部分人群戒烟，比较若干年后戒烟与未戒烟人群的健康状况达到验证目的。
2.评价和考核疾病防制措施的效果疾病的诊断和治疗技术的考核与评价是临床试验的任务，疾病预防及控制措施的评价与考核是现场试验任务。
3.评价健康促进和公共卫生策略
（二）现场试验分类
1.个体现场试验个体现场试验（individualfieldtrial）是在人群中采用随机分组的方法将每个个体分配到各干预组的现场试验，也称为现场随机对照试验，设计原则与临床随机对照试验基本相同。
2.群组现场试验群组现场试验（groupfieldtrial）是以群组为单位进行的现场随机对照试验，群组是由若干具有某些特征的人组成的群体，如学校里各个班级，或某些社区等，因此常常又被称为社区试验（communitytrial）。
（三）现场试验设计与实施步骤
1.确定研究类型研究类型由研究的目的和现场的实际情况决定。
如果干预措施是针对个体的，应该选择个体现场试验，例如疫苗接种预防某种疾病；如果干预措施是针对群体的，应该选择群组现场试验，例如推广碘盐预防地甲病。
2.选择试验现场选择现场应考虑以下几个因素：
现场人口稳定，且数量足够；
试验人群能够产生足够进行统计分析的结局事件；
现场政府配合、领导重视、群众接受，具有开展试验的条件。
3.选择研究对象为了避免干预因素对受试者的潜在危害和混杂因素对试验结果的影响，在设计时必须制订出严格的研究对象入选或排除标准。
例如为了避免干预因素对胎儿的影响，就要排除怀孕和试验期内计划怀孕的的妇女。
选择研究对象要做到知情后同意，即要告知研究对象研究的目的、方法、过程，试验对他们可能存在的利弊，以及研究者从他们身上需要得到的东西；要告知他们试验的分组情况，但他们自己不会知道被分到哪个组；同时声明他们的隐私及个人信息将保证得到尊重，允许他们随时退出研究。
4.计算样本量
结局事件发生率比较：
在实验法研究中，以个体为研究单位时，研究对象的失访和退出是难以避免的。
因此，通常计算人年结局事件发生率，以所需要观察的人年数为样本量的估计值，计算公式如下：
式（4-11）
式中y是每组需要观察的人年数；P1、P2是试验组与对照组预期的结局事件发生率；
是显著性水平为
，把握度为
时的对应值，通常取
，
，则
，因此式（4-11）可以直接写为：
式（4-12）
结局事件平均水平比较：
如果结局是测量每个观察对象某些变量的数量变化，如血压、体重等，则需要进行样本均数的比较，此时样本量的计算公式为：
式（4-13）
式中n是样本量，s是估计的标准差，d是两组均数预计的差值。
如果取
，
，则：
式（4-14）
5.随机分组随机分组是实验性研究一项重要原则和技术，目的是避免人的主观因素及某些潜在混杂因素的对研究结果的干扰，使研究结论更加可靠。
随机分组的方法与随机抽样方法基本类似，包括简单随机分组、分层随机分组和整群随机分组，具体做法可参考上节的随机抽样。
6.实施干预在研究设计中需要确定干预的措施及方法，包括措施名称、来源、剂量、剂型、用量、用法等。
对照组是否采取措施，采取何种措施，根据研究目的确定。
如果对照需要采取措施，例如以标准或常规方法为对照，或以安慰剂为对照，也需要明确操作方法与规程。
当随机分组完毕，就可以严格按照设计方案组织实施。
7.结局测量对干预因素影响结果的测量为结局测量。
在设计时应当明确结局变量及变量的测量方法，并根据因素可能产生效应的时间确定随访观察时间，如传染病预防措施的评价，至少需要观察该疾病的一个最长潜伏期。
8.资料整理与分析
评价指标
1）直接评价指标：
如果结局为连续变量，则采用均数作为评价指标，包括算术均数、几何均数、中位数等。
如果结局为非连续变量，则采用率作为评价指标，包括发病率、死亡率、有效率、治愈率、不良事件发生率、观察指标阳性率、生存率等。
2）相对评价指标：
是由直接评价指标衍生的指标，包括效果指数、保护率。
效果指数（indexofeffectiveness,IE）：
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