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医用高分子材料的生物相容性

医用高分子材料的生物相容性研究进展

戴立亮（20090413310005）

材料与化工学院材料科学与工程0901班

摘要医用高分子材料作为医用生物材料中的一大类，在现代医疗中起着越来越重要的作用。

医用高分子材料常常应用于制作人工脏器以及一些可控药物的载体直接进入人体。

对人体来说，植入的材料不管其结构、性质如何，都是外来异物。

出于本能的自我保护，一般都会出现排斥现象，这种排斥的严重程度，决定了材料的生物相容性【1】。

高分子材料的生物相容性是其能否作为合格医用材料的关键因素。

所以，目前研究医用高分子生物材料的生物相容性是个热点。

本文从概念、进展、应用、发展趋势等方面评述医用高分子生物材料生物相容性研究进展。

并在最后作出结论和个人观点。

关键词医用高分子材料；外来异物；排斥；生物相容性；合格医用材料

[前言]

古代人已经开始用天然高分子材料治病，古埃及人用棉线和马鬃等做伤口缝合线，中国人使用假牙假肢，印第安人用木片修补颅骨。

1851年发明天然橡胶的硫化法后，用天然高分子硬胶制作人工牙托和颚骨。

1936年邮寄玻璃用于临床。

1943年赛璐珞薄膜用于血液透析。

1950年后高分子材料大发展。

1970年后高分子生物医学材料开始大量应用【2】。

本世纪末以来，人类社会出现人口老龄化的现象且人们对生活质量追求越来越高，一些脏器和组织需求量加大，人体自身移植和其他个体移植远远不能满足需求，高分子医用材料制品应用越来越广，前景可观，是各国各地区研究的重点课题。

医用高分子生物材料具有大多数金属材料和无机材料难以满足的优势。

合成高分子材料与生物体（天然高分子）有着极其相似的化学结构，而且来源丰富，能够长期保存、种类繁多、性能可变化、范围广，如从坚硬的牙齿和骨头、强韧类似筋腱和指甲，到柔软而富于弹性的肌肉组织、透明角膜和晶状体等，都可用高分子材料制作，而且可以加工成各种复杂形状。

医用高分子生物材料在医用生物材料中占据绝对优势。

但是，高分子材料在医用中也需要考虑生物相容性。

生物相容性是指合成材料与有机体制和血液之间的适应性。

尽管高分子材料与金属和陶瓷相比，其结构与性能等方面更接近于天然高分子，但对于肌体来说，这毕竟是异物。

生物体与高分子接触时，如果材料生物相容性欠佳，生物体就会显现出排斥异物的本能，会出现发炎、过敏或血凝固等不良现象甚至发生致癌或影响免疫系统等严重后果。

为了避免这些不良反应的发生，在医用中要求高分子材料具有良好的生物相容性。

高分子生物相容性考察包括：

1.短期急性组织反应。

可进行水或生理盐水的溶出物数量、种类、毒性测定；材料中残存单体、中间体和添加物的抽出、提出和毒性试验。

毒性试验是采用将材料的浸出液或提取液作动物体内注入、灌胃等方式测定，或对眼睛粘膜刺激性等进行检测。

2.中期发热原试验、溶血试验、细菌培养和细胞生长等。

3.长期皮下包埋、体内移植、排异性和致癌性等。

高分子材料的老化性、降解性和生物降解性也是实验内容【2】。

各种植入体将直接与人体组织细胞接触，一些人工血管、人工心脏瓣膜、人工内脏、血管内导管、血管内支架还直接与血液接触。

各种不同材料、不同结构、不同形状、不同表面处理的植入体与不同组织、细胞、血液长期或短期接触均将产生不同反应。

以下是各种生物排斥反应如下【3】。

血小板血栓（血小板黏附激活）

凝血系统激活

血液纤溶系统激活

反应溶血反应

白细胞反应

细胞因子反应

蛋白粘附

生物学补体系统激活

免疫体液免疫反应（抗原—抗体反应）

反应反应细胞免疫反应

炎症反应

组织细胞粘附

反应细胞增殖（异常分化）

生物相容形成囊膜（假内膜）

性反应细胞质的转变（诱变）

物理性质变化

材料

反应

化学性质变化

由上图可见，生物相容性反应异常复杂，而且对人体影响非常之大，直接决定了高分子材料植入手术的成功与否，考虑人体对各种高分子植入体的排斥反应是高分子材料使用于医疗的前提条件。

材料与机体之间的相互作用使各自的功能和性质受到影响。

这种影响不仅能使生物材料变形，更重要的是对机体造成各种危害，通过许多动物实验和医疗临床检验，人们总结出各种排斥反应的出现因素和人体的病态反应及症状。

下图为材料与机体相互作用反应示意模式图【4】。

物理性质变化机械相互作用急性全身毒性

大小形状弹性生摩擦生过敏反应毒性反应

强度硬度脆性物冲击物溶血反应发热反应

软化相对密度医曲绕体神经麻痹

熔点导电硬化用物理化学相互作用方慢性全身反应

磨耗蠕变热传导材溶出面毒性致畸

化学性质变化料吸收的免疫反应功能障碍

亲水—疏水PH方渗透反急性局部反应

吸附性面降解应炎症血栓形成

溶出性的化学相互作用和坏死排异

渗透性变分解变慢性局部反应

反应性化修饰化致癌钙化

炎症溃疡

生物医用材料的生物相容性按材料接触人体部位不同一般分为两类。

若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性【5】。

一、组织相容性

组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。

（1）医用高分子材料对组织相容性的影响因素【6】

1.高分子材料中的杂质

高分子材料的杂质,如残留单体，添加剂等，不仅会加速材料本身在体内的老化，而且会加剧组织的生物学反应。

2.物理力学性能

高分子材料的硬度、弹性等应尽可能与周围组织匹配。

3.植入体形状

高分子材料的植入形状对生物体影响很大。

现代医学认为人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异。

当高分子植入体内后，高分子材料本身的性质如交联度、相对分子质量、构象，高分子材料中所含的杂质、单体、添加剂都有可能与致癌因素有关。

但研究表明，高分子材料与其他材料相比，并没有更多的致癌可能性，而是植入的形状对癌症的产生影响较大。

4.表面的形状结构

粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应。

5.高分子材料本体化学结构

高分子材料本体化学结构主要影响其在体内的老化稳定，而对其组织生物学反应的影响不明显。

6.材料表面的分子结构与性质

高分子材料表面与蛋白质等生物大分子级细胞之间的相互作用是产生组织生物学反应的本质所在，也是近20年来高分子生物医用材料研究的重要内容。

（二）医用高分子材料针对组织相容性改善研究

组织相容性材料的设计，不但要考虑材料固有的表面化学结构的相容性，而且，材料的宏观结构，表面拓扑结构是极为重要的。

近年来，随着组织工程的发展，广泛开展了杂化生物材料的研究。

即将生理活性物质（如酶、多糖、抗体、抗原、激素）或具有高度功能的细胞与人工材料复合在一起，制备生物体组织和器官的代用品。

这种杂化材料以人工材料为附着机构，支待高度的细胞功能，是高度相容的。

目前，应用较成功的是培养皮肤代用材料【8，9】。

这种人造皮肤是复合聚合膜，上层为橡胶弹性体，或是聚氨酯，下层为交联的胶原蛋白和氨基葡聚耱（可同时植入皮肤细胞）。

上层的硅橡胶可以阻止体液的流失和细胞的侵入，下层多孔状的有机质可以诱导皮肤细胞和血管的长入。

研究结果表明，这种人造皮肤对深度创伤的皮肤再生十分有效【10】。

例如，细菌纤维素（Bacterialcellulose，BC）是由醋酸菌属中的木醋杆菌（Acetobacterxylinum）合成的纤维素，其微现结构是一种三维纳米网络结构。

具有高纯度、高杨氏模量、高持水性等独特的优良性能。

因此被认为是目前世界上最好的纤维素”【11】。

目前，细菌纤维素在组织工程支架、人工血管、人工皮肤以及治疗皮肤损伤等方面具有广泛的用途，是国际生物医用材料研究的热点之一【12】。

目前可用的医用高分子材料有聚四氟乙烯、硅油、硅橡胶等数十种，但是从生物医学的角度上来看，这些材料还不算理想，在使用过程中多少有些副作用，而聚乳酸足应运而生的一种新型医用高分子材料。

聚乳酸类树脂材料广泛用于伤口闭合（如手术缝合线）、组织内固定（如骨螺丝钉，固定板和栓）、药物传送体系（如扩散控制）、伤口包扎（如人造皮肤）以及组织工程、眼科植入材料等。

由聚乳酸类树脂制成的缝合线具有一定的力学强度，既能满足缝孔强度要求，又能随伤口愈合而被机体缓慢分觎吸收，无须拆线，特别适合人体深部组织的伤口缝合。

由乳酸与乙醇酸的共聚物制成的骨头螺丝钉、骨头固定板和生物器官钉已被应用，并可能在不远的将来替代金属移植物。

这些生物可再吸收产物比金属移植物有几点优势：

①无应力屏蔽作用；②无须在手术后移除；③无金属腐蚀产物【13】。

目前比较可靠地高分子医用材料还有胶原蛋白。

胶原蛋白和其他的自然多聚物（如蛋白素，水骨胶）相比，具有生物可降解性，低排异性和优越的生物相容性的特点。

作为一种具有特殊生物相容性和理化特性的蛋白，胶原蛋白已被广泛的应用于医药领域【14】。

变性胶原，如胶原明胶，在食品和生物医学工业中有着广泛的应用。

胶原蛋白生物医学和药用功能包括：

治疗高血压、小便失禁、关节疼痛、作为组织工程材料植入人体、阻止糖尿病并发症及关节炎【15】。

胶原蛋白在生物材料方面广泛应用最首要的原因是胶原蛋白可以通过自聚和交联形成具有极高强度和稳定性的纤维。

在大多数由胶原蛋白制成的药物传递系统中，胶原蛋白的胞内吸收是由交联因子的利用来控制的，如戊二醛，硌鞣革，甲醛，聚合物组分等已经被有效的用于胶原蛋白基质的交联。

变性胶原蛋白中有一定数量的巯基和蛋白的主链相连，有报告表明，在最佳条件下，经氧化和变性的巯基胶原蛋白膜比经过戊二醛处理过的胶原蛋白膜更加稳定和耐用。

胶原蛋白在药物释放系统的应用是非常广泛和多样的。

胶原蛋白可以被萃取在水溶液中，并且可以被塑造为多种释放系统。

胶原蛋白用于药物释放系统的主要应用形式是眼科胶原罩【16,17】，创伤治疗用胶原海绵【18】，药物控释体小球／小片，用于特定药物释放的和脂质体相结合的凝胶体，以及用于基因传送的微球。

此外，更早的报告还有关于它还用做外科手术用缝合线，止血剂，以及包括作为细胞培养基本基质和人工血管和瓣膜的替换材料的组织工程材料【16】。

由于胶原蛋白良好的生物相容性和安全性，其在生物医药领域的应用迅速增长并广泛的拓展到生物工程领域。

对于天然胶原蛋白的研究使得对于靶点药物和胶原蛋白二者结构功能上的关系有了一个更好的了解。

胶原纤维组成的人类II型胶原蛋白的三维模型的构建增大了合成胶原蛋白组织、胶原蛋白结构和功能方面和研究的可能性。

胶原蛋白很容易被肌体吸收并有非常低的排异反应。

它具有高弹性强度和高亲水性。

此外，它无毒，生物相容性好，并且具有生物降解性。

它能被制成大量的不同形状的条、片、海绵和球。

胶原蛋白能在水溶液、特别是酸性水溶液中溶化，并且能被修饰和变性。

虽然它在体内的主要蛋白结构、功能比较稳定，但仍能被胶原酶、肽解酶等分解。

被胃蛋白酶溶液溶解的胶原蛋白模型展示了一个双相转变，暗示年龄和胶原蛋白的热稳定性、机械强度相关【19】。

以上是医用高分子材料在组织相容性方面发展的一些方向。

近年来，随着纳米技术的逐渐成熟，运用纳米技术对高分子材料进行表面改性的研究也在进行，纳米级别的材料具有一系列的优势，经过试验表明，纳米高分子材料具有比传统材料更好的生物相容性。

纳米高分子生物材料也是改善组织相容性的一个重要方面。

二、血液相容性

血液相容性是指材料与血液接触是不是会引起凝血、溶血等不良反应。

（1）医用高分子材料对血液相容性的表现

1.医用高分子材料对血小板影响

材料表面性能与血液中血小板、红细胞、白细胞、血浆蛋白、细胞因子等成分发生作用的结果有血栓形成、溶血、血浆蛋白粘附、不提系统中不同补体的增减、细胞因子的抑制和激活等。

这些反应中最重要的是，对血小板的粘附、激活引起的一系列凝血和纤溶系统的反应，形成血小板血栓。

当血小板与进入血管的材料接触时，血小板会被激活，血小板外形发生改变，出现粘附、聚集和释放反应，粘附在材料表面发生聚集，形成聚集体并进一步形成血栓。

下图为血栓形成示意图

血液与异物表面接触

凝血致活酶活化血浆蛋白吸附红血球粘附

血小板粘附

凝血酶原活化血小板放出凝血因子溶血

血小板血栓

纤维蛋白朊沉积血栓形成

2.医用高分子材料对补体系统影响

补体是血液中的一群蛋白质。

一般认为补体在机体抵御感染中起重要作用。

人体补体系统是由20余种理化性状和免疫特性不同的血清蛋白组成，通常以非活化状态的前提分子形式存在于血清中，约占血浆球蛋白总量的15%。

当植入体内的材料激活补体时，不提各成分便按一定顺序呈链锁的酶促反应，即补体活化。

补体系统的激活有两条途径：

经典激活途径及旁路激活途径（或称替代途径）。

经典途径依赖于抗原抗体的复合物而被激活。

经典途径包括9种组分。

按世界卫生组织命名委员会对补体名称的规定，补体缩写为C，按激活的顺序命名为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8及C9。

C1含有三个亚单位，分别为C1q、C1r及C1s。

补体组分激活具有酶的活性，在符号上方列一杠线“—”，如C1、C2……【20】替代途径是在无抗体的情况下，补体可被某些细菌、真菌、酵母、其他哺乳动物细胞以及病毒感染的同种细胞活化。

生物医用材料与血液接触激活补体可能主要通过替代途径实现。

与生物材料关系比较密切的是在补体激活过程中形成的裂解产物C3a、C5a。

ISO10993.4—1992与血液相互作用实验选择标准中，已将补体激活的多项裂解产物C4b、C3a、C5a、iC3b、SC5b—9作为生物材料血液相容性评价实验对象。

研究发现，血液的透析膜和其他生物材料与血液接触时都会引起补体替代途径的激活。

材料表面带有羟基或胺基的基团可使补体C3在材料表面沉积而激活补体。

最终导致C5a和C5b进入血液中。

生物材料还可以引起补体系统的经典途径激活，最终导致C4a。

进一步研究表明，表面带有胺基、羟基、氰基、或酚基的聚合物及聚肌苷酸、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素等都可以引起经典途径的补体激活。

下图是医用高分子生物材料对补体激活的示意图。

C3a、C3b

经典途径或替代途径

补体C3、C4、C5C4a

活化（C3~C5转化酶）和裂解

C5a、C5b

补体激活对机体产生下面的影响

（1）C3a、C5a被称为过敏素，可引起患者过敏症状。

患者首次透析时会出现头痛、恶心、呕吐等症状与C3a、C5a有关。

（2）在透析时观察到患者的血氧下降或低血压现象。

这是由于大量嗜中性白细胞聚集于肺毛细血管中，影响肺泡的环氧功能，出现缺氧现象。

另外白细胞聚集增加肺循环压力，使肺血流减少，回到左心房的血减少，使体循环的血压下降。

（3）C3b将引起白细胞在材料表面粘附，通过释放血小板激活因子促进血小板聚集，参与血栓的形成。

（4）出现慢性并发症，如易感染、恶性肿瘤发生率增高、软组织钙化，特别是肺泡细胞纤维、钙化及动脉硬化。

在长期透析患者中见到的这些症状与反复长期使用透析膜而对补体系统产生的影响有关。

（5）植入物的表面粘附大量的白细胞，是由于C3b结合在材料表面，起到白细胞在材料表面粘附的调理作用。

白细胞在材料表面粘附可通过释放血小板激活因子而促进血小板聚集。

（2）医用高分子材料针对血液相容性改善研究

改善高分子材料的血液相容性可采取以下手段

1.使材料表面带上负电荷的基团，可减少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗凝血性提高。

2.高分子材料表面接枝改性，通过化学和物理方法将具有抗凝血性的天然和化学合成的化合物接枝到高分子材料表面上。

通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水基与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善材料血液相容性的有效防。

3.制备具有微相分离结构的材料，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用，它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。

具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。

4.高分子材料的肝素化

肝素是一种硫酸多糖类物质，是最早被人认识的天然抗凝血产物之一。

将肝素通过接枝法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重要途径。

5.材料的表面伪内膜化

这是抗血栓研究的新动向。

人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血。

如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，迅速地形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然后又到处血管内皮细胞，这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层—伪内膜。

这种伪内膜与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达到永久的抗血栓【21】。

除了以上的方法，还有很多新的尝试和探究。

长期以来，在解决材料的生物相容性问题上，人们对材料表面的修饰研究得较多，如血液相容性材料的研制上，通常对材料进行表面分子设计，改善表面的亲／疏水性、引入带电基团、负载生物活性物质等，以尽量减轻血栓的形成来提高材料的血液相容性。

然而，处于生物系统中的材料由于接触到体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素，其生物学环境极为复杂，表面修饰的方法对血液相容性的改善有限。

因此，应用组织工程的方法在材料表面原位培养人体内皮细胞使材料内皮化，成为改善血液相容性的重要途径【22】。

（3）医用高分子材料针对血液相容性改善研究的实例

近年来研究发现，肝素的结构类似物如壳聚糖硫酸酯、软骨素—6—硫酸酯等多糖硫酸酯显示出比肝素更好的抗凝血性能【23，24】，这些多糖衍生物已用于改善高分子材料的生物相容性。

目前的研究认为，白蛋白为凝血抑制蛋白，通过在高分子材料表面涂敷／固定白蛋白或构建能选择性地吸附白蛋白的材料表面【25,26】。

，能有效降低血小板黏附，阻止血栓形成。

聚乳酸（PLA）是一类较为理想的生物医用材料，也是美国FDA批准上市的

生物材料之一，它具有良好的力学性能、可加工性和生物相容性。

由于PLA具

有无毒性并且降解以后能被组织吸收的优点，它在制备医用缝合线【27】无纺布【28】骨科内固定材料【29】、药物控释载体【30】、组织工程支架【31】等方面已经有所应用。

但是，PLA在细胞亲和性和抗凝血方面还存在着一些不足【32,33】。

为了使PLA在医用领域获得更好的开发和应用，对PLA的修饰研究激起了科研工作者的兴趣。

Cai等人通过本体聚合的方式利用乳酸和Dextran的间聚合制备出PLA-g-dextran共聚物，与未改性的PLA相比PLA-g-dextran具有更好的生物相容性；他们还发现PLA与dextran共混得到的共混物PL/dextran具有良好的细胞粘附性，在作为细胞支架方面具有良好的应用前景【32】。

Deng等人制备出聚乳酸、PEG和聚赖氨酸三嵌段共聚物PEG-PLA-PLL，然后利用剩余的氨基在三嵌段共聚物的支链上接枝RGD多肽制备出PEG-PLA-PLL/RGD，发现细胞在PEG-PLA-PLL/RGD表面表现出良好的粘附和生长【34】。

王蔚等人制备了乳酸和β—苹果酸共聚物，并在此基础上进一步修饰合成了悬挂羧基（PCA-PLA）的聚乳酸共聚物，经研究发现含悬挂羧基材料表面血小板粘附数量较少且形态正常，认为它有望成为一种优良的抗凝血材料【35】。

聚乳酸分子式

[总结]

本文通过查阅大量的文献资料对医用高分子生物材料的生物相容性进行了较全面的评述，从生物相容性的组织相容性和血液相容性等两个方面展示了各自的原理和可能对人体产生的危害。

紧接着对组织相容性和血液相容性的改善研究作出一些概括的解释并给出一些传统或近期的实践方法或医学临床案例。

基本将医用高分子材料的生物相容解释清楚。

文章着重讲述医用高分子材料。

事实上，医学方面单纯的高分子材料应用在逐渐减少，人们对复合材料的研究热情表现出更大的热情。

以高分子材料为主体辅以无机材料和金属材料等的复合材料显示出更大的潜力。

复合材料一般可以具有比单纯高分子材料更好的力学机械性能，但是还可以保持较好的可塑性。

同时少了很多渗出物之类的有害物质，对改善生物相容性也有利。

复合高分子材料在医学医疗领域的应用将会是部分传统高分子材料的转型。

纳米技术在材料方面的应用直接改变了目前的材料科学领域，纳米高分子材料具有传统高分子材料不具备的优势。

纳米高分子材料力学机械性能更好，表面特性大大改善了材料生物相容性，提高了植入体使用寿命并减小植入风险。

利用纳米技术对高分子材料进行改造或者制作将是高分子材料在医疗医学领域继续前进的动力之一。

总之，将来的医用高分子生物材料将向着复合、纳米的方向进行，不断融入新技术和新工艺，更好的造福人类。

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