利巴韦林葡萄糖注射液250ml生产工艺规程.docx

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利巴韦林葡萄糖注射液250ml生产工艺规程

技术标准

题目

利巴韦林葡萄糖注射液（250ml）生产工艺规程

页数

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制订

日期

编号

TS-SJ502500

审核

日期

版本号

1·0

批准

日期

生效日期

颁发部门：

日期：

分发部门：

本品为利巴韦林与葡萄糖制成的灭菌水溶液。

1品名:

利巴韦林葡萄糖注射液

2剂型:

大容量注射剂

3规格:

250ml：

利巴韦林0.5g与葡萄糖12.5g

4代码：

Y112

5处方：

5·1基准处方

利巴韦林2.0g

葡萄糖50.0g

注射用水至1000ml

5·2标准生产量：

2000000ml/批所用的原辅料及数量

名称代码数量

利巴韦林Y1224.0Kg

葡萄糖Y101100Kg

针用活性炭F101800g

注射用水F108至2000000ml

5生产工艺及操作要求：

5·1配制（C级、温度18~26℃、湿度45~65%）：

本工序包括称量、浓配、稀配等。

5·1·1称量：

在备料间根据指令核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、数量，本厂检验报告单或合格证（绿色合格证）、递交单。

称量前校准天平、电子称并检查是否在效期内。

按处方要求进行原辅料的称量，填写物料标示卡附于容器内外各一张，注明品名、规格、批号、重量、日期和操作者。

经复核后填写称量记录。

剩余原辅料扎紧袋口，标明原辅料名称、批号、剩余量、使用人，放置于暂存架。

换品种清场时，将剩余料密封，贴上卡片，标明名称、规格、批号、数量、日期，退回脱包间，返至仓库。

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6·1·2浓配：

取规定量葡萄糖在浓配间投入到放有适量注射用水（70~85℃）的SH-Ⅰ浓配罐（编号：

SB5004-1）中，搅拌溶解，使成50％~60％的浓溶液，加入0.03％（g/ml,以稀配体积计）的针用活性炭，搅拌混匀，煮沸（100℃）30分钟，稍冷，用钛棒过滤器加压过滤，内循环10分钟，泵入稀配罐。

6·1·3稀配：

在稀配间向SH-Ⅰ稀配罐中加注射用水至全量的约80%，加规定量利巴韦林，加0.01％（g/ml,以稀配体积计）的针用活性炭，补加注射用水至全量，搅拌、回流15分钟，测pH值（规定：

5.5~6.0，若不符合规定用稀盐酸或1M氢氧化钠调整）、含量（利巴韦林为98.0%~101.0%、葡萄糖为99.5%~102.5%）符合规定后，降温至50~60℃，用钛棒过滤器和0.45μm的膜滤芯加压过滤，终端用0.45μm的膜滤芯过滤至灌装。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程和配制灌装系统清洗消毒规程），并做好记录。

6·2制袋灌封（C级下的A级，温度18~26℃、相对湿度45~65%），用RDY4A型非PVC膜软袋大输液生产线操作。

6·2·1上膜

将检验合格的三层共挤输液用膜核对批号、合格证、检验报告后按照相应的操作规程放置到膜架上，由开卷架完成自动送膜工作。

6·2·2印刷

设置印版（带有产品名称、规格、使用说明、注意事项、批号、生产日期、有效期等的印版），核对品名、规格、批号、生产日期、有效期等是否正确，开机进行试操作，检查打印的位置和清晰程度，确保准确无误。

印刷工位属于热转印技术，主要是通过加热加压的办法使色带上的颜料与色带基材剥离，转于三层共挤输液用膜的外表面，附着结合，从而在软袋的外面印上与药品有关的内容。

印字温度155℃，印字时间0.02秒，印字压力0.15MPa左右。

6·2·3开膜和塑料输液容器接口的预热

三层共挤输液用膜经过设备上的开模器时，膜的一侧被打开；同时塑料输液容器接口从料盘经传送装置输送到接口预热器，第一次预热温度130℃±5℃，第二次预热温度160℃±5℃，预热时间均为1.1秒。

6·2·4袋周边焊接和塑料输液接口焊接

三层共挤输液用膜经过焊接模具时，模具的上下两个部分对接，经加热加压，完成膜的周边焊接，热合温度145℃±5℃，热合时间1.0秒，压力为0.6MPa左右；同时，经预热的塑料输液接口被放入膜的开口侧，经加热加压，完成接口与膜的第一次焊接，热合温度为145℃±5℃，热合时间1.0秒，压力为0.6MPa左右。

该工

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效果。

6·2·5接口焊接和袋体冷却

接口进入第二次焊接的模具内进行焊接，热合温度145℃±5℃，热合时间1.0

秒。

同时袋体进入冷却模具，冷却水进入冷却模具夹层，冷却时间1.0秒。

6·2·6接口冷却

接口进入冷却模具，冷却水进入冷却模具夹层，冷却时间1.0秒。

6·2·7去除废边

由机械手撕拉，去除废边。

6·2·8软袋传送：

已制成的空袋用一个机械夹具送入灌装设备的夹具中，被确认为坏袋的袋子将被自动剔除，落入坏袋收集盘中

6·2·9灌装：

自动灌装，每袋250~255ml。

待药液冷却到40-50℃时通过灌装系统灌装药液，由中心定位装置对灌装软管定中心，当灌装嘴到达最底极限位置时，对管的长度进行检查，并检查是否有口管存在。

如果出现错误信号，相应的灌装位将不执行灌装此袋。

该工位下移时，灌装嘴插入袋子的口管中，灌装阀即时打开，将药液灌入袋子中，达到灌装量时，质量流量计给出信号经控制系统将灌装阀关上，灌装头在驱动机构的带动下向上运动，结束灌装。

灌装过程中每30分钟检查一次装量和澄明度，生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

药液从稀配后到灌装完毕不得超过4小时。

6·2·10加盖

聚丙烯输液容器拉环式密封盖由带有震荡盘和线性盖加料滑槽的料斗自动送入。

经真空装置被放置在袋的口管的顶部。

加热片在盖和口管之间移动，用于非接触式加热，加热时间1.0秒，加热温度约60℃。

同时，要进行排气，以便把袋中的剩余空气量降至适量。

灌装好的袋加压直到一个固定液位。

最后，加热片缩回，盖放置在口管上。

如果袋没有灌装，袋将不会封口加盖，无盖的袋将被剔除。

6·2·11出袋

成品袋子由夹具系统取出，放置在出料槽上。

不合格的袋子将被自动剔除，并落入废袋收集盘中。

6·3上袋合格的成品袋子随即放置在灭菌车上，平铺摆放整齐，每车上都贴上灭菌指示带，标示品名、规格、批号，并挂上产品标示卡。

生产结束后，操作

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者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

6·4灭菌：

用SB5005水浴式灭菌柜操作。

灭菌条件：

115℃，30分钟水浴灭菌，F0≥8。

在灭菌岗灭菌操作者核对产品的名称、规格、批号、数量，检查蒸汽、压缩空气、压力是否符合规定，电开关、灭菌柜情况，排放掉蒸汽管中冷凝水，按灭菌岗位操作规程将小车推入柜内，关闭灭菌柜门。

待灭菌温度达到恒定后，操作人员每10分钟检查一次灭菌温度与压力，探头装置每批一换。

灭菌结束后按操作法开门,拉出已灭菌产品。

无菌取样按灭菌验证图示位置取样，每柜取20袋。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

药液从灌装完毕到灭菌的存放时间不超过2小时。

6·5卸袋检漏：

6·5·1卸袋操作人员根据指示带上的内容，按批号、车号的顺序拉车，不得混批。

核对灭菌指示带效果和产品标示卡后，撕下灭菌指示带，贴在第一袋待灯检产品上，将待灯检产品送上输送轨道,输送到RJL检漏机（编号：

SB5012）上进行检漏。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

5·5·2检漏

调整压轮左右位置到检漏的合适位置并调整好压轮转速，进行检漏。

检漏合格的产品通过输送带送至灯检岗位进行灯检；不合格产品挑出并计数。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

6·6灯检：

在灯检操作间灯检操作工核对产品名称、规格、批号、灭菌指示带效果后，按灯检岗位操作规程在RDJ灯检机（编号：

SB5008）上进行逐袋目检。

先检查袋的周边焊接、焊口是否有破裂和渗漏、打印是否清晰，然后检查装量及可见异物。

灯检合格产品用玻璃铅笔（红、黄、绿、蓝、白、黑色）划上个人色标后，送包装工序；不合格品按白点、白块、色块、纤维、漏气、其它等分类统计后送车间不合格品存放间。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程），并做好记录。

6·7包装：

250ml/袋×40袋/箱

在包装室操作工将用DXD450下走膜多功能枕式板块全自动包装机（编号：

SB5009）塑封好的产品放入箱内，并随时检查品名、批号内外是否相符，放入装箱

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单、说明书、输液卡后，用FX450半自动封箱机（编号：

SB5013）封箱。

零头产品要求两个批号一个合箱，在外包装上加盖“M”印章，并注明全部批号。

包装结束后准确统计包材的领用数、使用数、残损数及剩余数，并做好记录。

生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程）。

6·132000000ml/批标准生产量所用包装材料的名称、代码及数量

包材名称

代码

规格

数量

三层共挤膜输液用膜

250ml

三层共挤膜输液用袋

250ml

7843个

塑料输液容器用聚丙烯接口

7843只

塑料输液容器用组合盖

7843只

纸箱

250ml/袋×40袋/箱

196个

利巴韦林葡萄糖注射液说明书

196张

利巴韦林葡萄糖注射液合格证

196张

7物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项

物料名称

执行标准

标准编号

检验规程编号

利巴韦林

《中国药典》2005年版二部及《中国药典》2005年版增补本

TS-ZLY101402

SOP-QCY101401

葡萄糖

《中国药典》2005年版二部及《中国药典》2005年版增补本

TS-ZLY101102

SOP-QCY100101

注射用水

《中国药典》2005年版二部

TS-ZL00301

SOP-QC00301

针用活性炭

《中国药典》2005年版二部

TS-ZLF00301

SOP-QCF100301

盐酸

《中国药典》2005年版二部

TS-ZLF100101

SOP-QCF100101

氢氧化钠

《中国药典》2005年版二部

TS-ZLF100201

SOP-QCF100201

利巴韦林葡萄糖注射液中间品

企业内控标准

TS-ZLz101901

SOP-QCZ101901

利巴韦林葡萄糖注射液

中国药典2005年版二部

TS-ZLc102302

SOP-QCC101602

7·1物料、中间品和成品的质量标准情况

编号：

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页数：

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7·2物料的质量标准和技术参数及贮存注意事项

7·2·1葡萄糖代码：

Y101

7·2·1·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部及《中国药典》2005年版增补本“葡萄糖”项下规定：

[性状]本品为无色结晶或白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，味甜。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶。

比旋度应为+52.5°至+53.0°。

[鉴别]

（1）应符合规定；

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集464图）一致。

[检查]酸度应符合规定

溶液的澄清度与颜色应符合规定

乙醇溶液的澄清度应符合规定

氯化物应符合规定

硫酸盐应符合规定

亚硫酸盐与可溶性淀粉应符合规定

干燥失重不得过9.5%

炽灼残渣不得过0.1%

蛋白质应符合规定

铁盐不得更深0.001%

重金属不得过百万分之五

砷盐应符合规定0.0001%

微生物限度应符合规定

7·2·1·2贮藏：

密封保存。

7·2·2利巴韦林代码：

Y122

7·2·2·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部及《中国药典》2005年版增补本“利巴韦林”项下各项规定：

[性状]本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶。

本品的比旋度为-35.0°至-37.0°。

[鉴别]应符合规定

[检查]酸度：

pH值4.0~6.5

吸光度≤0.02%

有关物质应符合规定

干燥失重减失重量不得过0.5%

炽灼残渣遗留残渣不得过0.1%

重金属不得过百万分之十

编号：

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[含量测定]按干燥品计算，含C8H12N4O5应为98.5%~101.5%。

7·2·2·2贮藏：

遮光，密封保存。

7·2·3注射用水代码：

F108

7·2·3·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部“注射用水”项下各项规定：

[性状]本品为无色澄明液体，无臭、无味。

[检查]pH值5.0~7.0

氨≤0.00002%

细菌内毒素每1ml含内毒素量应小于0.25EU

氯化物应符合规定

硫酸盐与钙盐应符合规定

硝酸盐≤0.000006%

亚硝酸盐≤0.000002%

二氧化碳应符合规定

易氧化物应符合规定

不挥发物应符合规定

重金属≤0.00003%

微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个

7·2·3·2贮存注意事项：

储存应采用70℃以上保温循环，贮存时间不得超过12小时。

7·2·4针用活性炭代码：

F101

7·2·4·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部“药用炭”项下各项规

定：

[性状]本品为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。

[检查]酸碱度应符合规定

氯化物应符合规定

硫酸盐应符合规定

未碳化物应符合规定

酸中溶解物遗留残渣不得过10mg

干燥失重减失重量不得过10.0%

炽灼残渣遗留残渣不得过3.0%

铁盐应符合规定

锌盐应符合规定

重金属不得过百万分之三十

编号：

TS-SJ102500

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吸着力应符合规定

7·2·4·2贮藏：

密封保存。

7·2·5盐酸代码：

F102

7·2·5·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部“盐酸”项下各项规定：

[性状]本品为无色发烟澄清液体；有强烈的刺激臭；呈强酸性。

相对密度为1.18（25℃时）。

[鉴别]应符合规定

[检查]游离氯或溴应符合规定

硫酸盐应符合规定

亚硫酸盐应符合规定

炽灼残渣不得过2mg

铁盐应符合规定

重金属不得过百万分之二

砷盐应符合规定

[含量]含HCL应为36.0%~38.0%（g/g）

7·2·5·2贮藏：

密封保存。

7·2·6氢氧化钠代码：

F103

7·2·6·1质量标准：

应符合《中国药典》2005年版二部“氢氧化钠”项下各项

规定：

[性状]本品为熔制的白色干燥颗粒、块，棒或薄片；质坚脆，折断面显结晶性；引湿性强，在空气中易吸收二氧化碳。

在水中极易溶解，在乙醇中易溶。

[鉴别]应符合规定

[检查]氯化物应符合规定

硫酸盐应符合规定

钾盐应符合规定

铝盐与铁盐应符合规定

重金属不得过百万分之三十

[含量]含总碱量作为氢氧化钠（NaOH）计，不得少于96.0%；总碱量中碳酸钠（NaCO3）不得过2.0%

7·2·6·2贮藏：

密封保存。

7·3中间产品的质量标准和技术参数及贮存注意事项

7·3·1质量标准：

性状无色的澄明液体

编号：

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pH值5.5~6.0

含量含利巴韦林应为标示量的98.0%~101.0%

含葡萄糖应为标示量的99.5%~102.5%

7·3·2贮存注意事项：

7·3·2·1药液从浓配开始到稀配最长不超过2小时，密闭保存。

7·3·2·2从配制到开始灌装最长不超过4小时，密闭保存。

7·3·2·3药液从稀配后到灌装完毕不得超过4小时。

7·3·2·4灌装结束到灭菌最长不超过2小时，密封保存。

7·3·2·5从灭菌完毕到开始包装不超过24小时，密封保存。

7·4成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项

7·4·1质量标准：

中国药典2005年版二部

项目

法定标准

内控标准

性状

无色的澄明液体

无色的澄明液体

鉴别

应符合规定

应符合规定

检查

pH值

4.0~6.0

4.0~6.0

渗透压

应为260~310mOsml/Kg

应为260~310mOsml/Kg

5-羟甲基糠醛

吸光度≤0.25

吸光度≤0.25

有关物质

应符合规定

应符合规定

重金属

不得过百万分之五

不得过百万分之五

不溶性微粒

25μm以上的≤3粒／ml

10μm以上的≤25粒／ml

25μm以上的≤3粒／ml

10μm以上的≤25粒／ml

细菌内毒素

＜0.5EU/ml

＜0.5EU/ml

其它

应符合规定

应符合规定

含量

含利巴韦林应为标示量的90.0%~110.0%，含葡萄糖应为标示量的95.0~105.0%

含利巴韦林应为标示量的91.0%~109.0%，含葡萄糖应为标示量的96.0~104.0%

7·4·2贮存注意事项：

7·4·2·1贮藏：

遮光，密闭，在阴凉处保存。

7·4·2·2按指定的库位，分品种、规格、批号、垛放整齐。

7·4·2·3防止受潮、受湿。

编号：

TS-SJ102500

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8物料平衡计算方法

8·1原料的物料平衡：

可见产品量×含量×体积×100%

理论用量（限度96.5~101.0%）

可见产品量=成品数量+取样数量+灯检不合格品量

理论用量=投料量

8·2各工序物料平衡计算

8·2·1稀配（原料）：

配制量×中间品含量×标示量×100%

实际投料量（限度96.5~101.0%）

8·2·2制袋：

制袋数×袋宽×100%

膜使用量（限度99.0~100.0%）

8·2·3灌封：

灌封袋数×理论装量+药液损失量×100%

接收药液量（限度99.0~100.0%）

灌封总收率=灌装袋数×100%

理论灌装袋数（总收率为93.0~100.0%）

理论灌装袋数=接收药液量÷理论装量

8·2·4上袋：

交灭菌数+破损数×100%

上袋数量（限度99.0~100.0%）

8·2·5灭菌：

送卸袋数+破损数+取样数×100%

灭菌数（限度99.0~100.0%）

8·2·6卸袋检漏：

送灯检数+破损数×100%

卸袋数（限度99.0~100.0%）

8·2·7灯检：

合格品数+不合格品数×100%

灯检总数（限度100.0%）

8·2·8包装：

总包装数+取样数+破损数×100%

待包装产品数（限度99.0~100.0%）

8·2·9标签、说明书、合格证、纸箱的物料平衡：

使用数量+残损数量×100%

实用数量（限度为100.0%）

实用数＝领用数量+上存数量－剩余数量

8·2·10

成品总收率=成品袋数+取样袋数

理论袋数（总收率为93.0~100.0%）

编号：

TS-SJ500300

页数：

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9成品容器包装材料的要求

9·1内包装材料的要求

9·1·1三层共挤膜输液用袋代码：

9·1·1·1质量标准：

三层共挤膜输液用袋质量应符合企业内控质量标准QY--200901三层共挤膜输液用袋质量标准。

（内容待定）

外观应符合规定

厚度为200μm±10%

鉴别应符合规定

物理性能每个袋减少的重量均不得过0.2%

透光率均不得低于75%。

炽灼残渣遗留残渣不得过0.05%

溶出物试验应符合规定

细菌内毒素不得过0.25EU/ml。

生物试验应符合规定

9·1·1·2贮存：

贮存场所清洁、干燥、安全。

9·1·2塑料输液容器用聚丙烯接口代码：

9·1·2·1质量标准：

塑料输液容器用聚丙烯接口质量应符合江苏长江盖业有限公司企业标准Q/321182JBH002--2008塑料输液容器用聚丙烯接口质量标准。

外观应符合规定

鉴别应符合规定

密封性应符合规定

适应性试验应符合规定

不溶性微粒应符合规定

炽灼残渣不得过0.1%

金属元素应符合规定

溶出物试验应符合规定

生物试验应符合规定

细菌内毒素不得过0.25EU/ml

9·1·2·2贮存：

贮存场所清洁、干燥、安全。

9·1·3塑料输液容器用组合盖代码：

9·1·3·1质量标准：

塑料输液容器用组合盖质量应符合国家标准YBB00242004塑料输液容器用组合盖质量标准。

外观应符合规定

使用适应性试验应符合规定

编号：

TS-SJ500300

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细菌内毒素不得过0.25EU/ml

9·1·3·2贮存：

贮存场所清洁、干燥、安全。

9·2外包装材料的要求

9·2·1纸箱：

250ml×40袋/箱代码：

9·2·1·1纸箱规格：

42.5cm（长）×35cm（宽）×15cm（高）-----？

9·2·1·2纸箱用纸质量要求：

纸箱为五层

外面板纸320g/m2

里面板纸300g/m2

中间面板纸180g/m2

瓦楞纸180g/m2

9·2·1·3贮存：

贮存场所清洁、干燥、安全。

9·2·2说明书代码：

9·2·2·1说明书规格：

112mm×90mm

9·2·2·2说明书用纸质量要求：

80g书写纸，纸质优良，无皱折，边缘整

齐。

9·2·2·3贮存：

专柜存放。

9·2·3合格证代码：

9·2·3·1合格证规格：

128mm×88mm

9·2·3·2合格证用纸质量要求：

80g书写纸，纸质优良，无皱折，边缘整齐。

9·2·3·3贮存：

专柜存放。

10适应症：

抗病毒药。

主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支气管炎。

11利巴韦林葡萄糖注射液（250ml）批准文号及标准演变情况

演变项目

演变时间

批准文号

质量标准

2004年9月15日

国药准字H20044940

WS1-（X-013）-2002Z

2005年7月1日

国药准字H20044940

《中国药典》2005年版二部