阿法替尼2992使用说明书第一版解析.docx

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阿法替尼2992使用说明书第一版解析

GILOTRIF™（afatinib）片，为口服使用 

美国初次批准：

2013 

适应证和用途

GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）取代突变。

（1） 

使用限制：

尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。

（1） 

剂量和给药方法

（1）推荐剂量：

40mg口服，每天1次（2.2）• 

（2）指导患者在进餐前至少1小时或后2小时服用GILOTRIF（2.2） 

剂型和规格

片：

40mg，30mg，和20mg（3） 

禁忌证

无（4） 

警告和注意事项

（1）腹泻：

腹泻可能导致脱水和肾衰。

对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。

（2.3，5.1） 

（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：

0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。

对威胁生命的皮肤反应终止药物。

对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。

（2.3，5.2） 

（3）间质性肺病（ILD）：

在1.5%患者发生。

对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。

如被诊断ILD终止GILOTRIF。

（2.3，5.3） 

（4）肝毒性：

在0.18%患者中发生致命性肝损伤。

用定期肝检验监视。

对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。

（2.3，5.4） 

（5）角膜炎：

在0.8%患者中发生。

不给GILOTRIF对角膜炎评价。

对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。

（2.3，5.5） 

（6）胚胎胎儿毒性：

可致胎儿危害。

劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

（5.6） 

不良反应

最常见不良反应（≥20%）是腹泻，皮疹/痤疮样皮炎，口腔炎，甲沟炎，干皮肤，食欲减低，瘙痒。

（6.1） 

为报告怀疑不良反应，联系BoehringerIngelheimPharmaceuticals，Inc.电话（800）542-6257或（800）459-9906TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

药物相互作用

P-gp抑制剂的共同给药可能增加afatinib暴露。

如不能耐受每天减低GILOTRIF10mg。

慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低afatinib暴露。

当耐受时每天增加GILOTRIF10mg。

（2.3，7） 

在特殊人群中使用

哺乳母亲：

终止药物或哺乳。

（8.3）

完整处方资料

1适应证和用途 

GILOTRIFis适用为有转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，当用FDA批准的测试检出患者肿瘤有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）取代突变[见临床研究（14）]。

使用限制：

尚未确定其肿瘤有其他EGFR突变患者GILOTRIF的安全性和疗效[见临床研究（14）]。

2剂量和给药方法

2.1患者选择 

选择患者为用GILOTRIF转移NSCLC一线治疗。

根据在肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）取代突变[见适应证和用途

（1）和临床研究（14.1）]。

对FDA-批准的检验检测NSCLC中EGFR突变信息在下列网址：

http:

//www.fda.gov/CompanionDiagnostics. 

2.2推荐剂量 

GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。

在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。

在下次给药12小时内不要服用丢失剂量。

2.3剂量修饰 

对任何药物相关不良反应不给GILOTRIF：

●NCICTCAE*3级或更高 

●当服用抗-腹泻药物2级或更高腹泻持续连续2或更多天[见警告和注意事项（5.1）] 

●延长2级皮肤反应（持续长于7天）或不能耐受[见警告和注意事项（5.2）] 

●2级或更高肾功能不全 

*美国国家癌症研究所对不良事件常用名词标准，v3.0 

当不良反应完全解决，返回基线，或改善至1级恢复治疗。

再开始GILOTRIF在减低剂量，即，小于发生不良反应剂量每天10mg。

对以下永远终止GILOTRIF：

●威胁生命大疱，起泡，或剥脱性皮肤病变[见警告和注意事项（5.2）] 

●确证间质性肺病（ILD）[见警告和注意事项（5.3）] 

●严重药物诱导肝受损[见警告和注意事项（5.4）] 

●持久性溃疡性角膜炎[见警告和注意事项（5.5）] 

●症状性左室功能障碍。

●在剂量每天20mg发生严重或不能耐受的不良反应 

P-gp抑制剂 

对需要用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂治疗患者，如不能耐受减低每天GILOTRIF剂量10mg。

终止P-gp抑制剂当耐受时恢复以前剂量[见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）]。

P-gp诱导剂 

对需要用一种P-gp诱导剂慢性治疗患者，如能耐受增加每天GILOTRIF剂量10mg。

终止P-gp诱导剂后2至3天恢复以前剂量[见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）]. 

3剂型和规格 

可以得到如下GILOTRIF：

40mg片：

浅蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T40"和在另一侧BoehringerIngelheim公司符号。

30mg片：

暗蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T30”和在另一侧BoehringerIngelheim公司符号。

20mg片：

白色至淡黄色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T20”和在另一侧BoehringerIngelheim公司符号。

4禁忌证 

无。

5警告和注意事项

5.1腹泻 

腹泻曾导致脱水有或无肾受损；这些有些病例是致命性。

在研究1中，在96%的用GILOTRIF治疗患者（n=229）发生腹泻，其中严重程度3级为15%和发生在头6周内[见不良反应（6.1）]。

6.1%用GILOTRIF治疗患者腹泻的后果是肾受损，其中3例（1.3%）为3级。

对发生延长2级腹泻持续长于48小时或更长或等同3级腹泻患者，不给GILOTRIF直至腹泻解决至1级或更低，和用适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法（2.3）]。

在腹泻发作时提供患者用一种抗腹泻药（如，洛哌丁胺[loperamide]）为自身给药和指导患者继续抗腹泻治疗直至稀便停止12小时。

5.2大疱和剥脱性皮肤疾病 

跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者，3级皮肤反应特征为大疱，起泡，和去角质病变发生6例（0.15%）[见不良反应（6.1）]。

在研究1中，皮肤反应的总发生率皮疹，红斑，和痤疮皮疹组成为90%，而3级皮肤反应的发生率为16%。

此外，1-3级掌跖红肿疼痛综合征的发生率为7%。

在发生威胁生命大疱，起泡，或去角质病变患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法（2.3）]。

对发生延长的2级皮肤不良反应持续7天以上，不能耐受的2级，或3级皮肤反应患者，不给GILOTRIF直至不良反应解决至1级或更低和以适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法（2.3）]. 

5.3间质性肺病（ILD） 

跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者1.5%发生ILD或ILD-样不良反应（如，肺浸润，肺炎，急性呼吸窘迫综合征，或肺泡过敏）；其中0.4%是致命性。

在亚裔种族患者（2.1%）当与非-亚裔（1.2%）比较ILD的发生率似乎较高。

在研究1中，在1%GILOTRIF-治疗患者中≥3级ILD的发生率为1.3%和导致死亡。

有怀疑的ILD患者评价期间不给GILOTRIF，而有确证ILD患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法（2.3）]。

5.4肝毒性 

跨越临床试验在3865例接受GILOTRIF患者，10.1%有肝检验异常，其中7例（0.18%）为致命性。

在研究1中，用GILOTRIF治疗患者任何级别肝检验异常发生17.5%。

患者用GILOTRIF治疗期间得到定期肝检验。

发生肝功能恶化患者不给GILOTRIF[见剂量和给药方法（2.3）]。

在用GILOTRIF发生严重肝损伤患者应终止治疗。

5.5角膜炎 

跨越临床试验用GILOTRIF治疗3865例患者中0.8%患者发生角膜炎，特征为急性眼炎症或恶化，流泪，光敏感，视力模糊，眼痛，和/或红眼。

在研究1中报道5（2.2%）角膜炎患者，3级1（0.4%）。

怀疑角膜炎患者评价期间不给GILOTRIF，而如确证溃疡性角膜炎，用中断或终止GILOTRIF治疗[见剂量和给药方法（2.3）]。

如诊断角膜炎应仔细考虑继续治疗获益和风险。

有角膜炎，溃疡性角膜炎，或严重干眼史患者中应谨慎使用GILOTRIF[见不良反应（6.1）]。

对角膜炎和溃疡使用隐形眼镜也是风险。

5.6胚胎胎儿毒性 

根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。

Afatinib是胚胎胎儿毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5mg/kg（约为人推荐剂量每天40mg人暴露0.2倍）或更大导致晚妊娠阶段流产。

如妊娠时使用此药，或当服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用（8.1）]。

忠告有生殖潜力女性治疗期间和末次给予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。

忠告患者如她们当服用GILOTRIF成为妊娠或如怀疑妊娠联系她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用（8.1和8.6）]。

6不良反应

在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：

●腹泻[见警告和注意事项（5.1）]• 

●大疱和剥脱性皮肤疾病[见警告和注意事项（5.2）]•

●间质性肺病[见警告和注意事项（5.3）]• 

●肝毒性[见警告和注意事项（5.4）]• 

●角膜炎[见警告和注意事项（5.5）] 

6.1临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

GILOTRIF的安全性评价是根据来自3800例以上患者数据，包括2135例NSCLC患者接受GILOTRIF单药治疗在推荐剂量或以上。

对照研究 

下面表1和2数据反映有EGFR突变-阳性，转移，非鳞状，NSCLC纳入一项随机化，多中心，开放试验（研究1）229例天然EGFR-TKIGILOTRIF-治疗患者的暴露。

患者每天接受GILOTRIF40mg直至记录疾病进展或不能耐受治疗。

总共111例患者用培美曲塞/顺铂治疗。

患者用培美曲塞500mg/m²30分钟后接着顺铂75mg/m²每三周1次治疗共最大六个治疗疗程。

对用GILOTRIF治疗患者中位暴露为11.0个月和对用培美曲塞/顺铂治疗患者3.4个月。

总体试验人群中位年龄61岁；GILOTRIF组61%患者和培美曲塞/顺铂组60%患者年龄小于65岁。

用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/顺铂患者67%为女性。

三分之二以上患者来自亚裔（GILOTRIF70%；培美曲塞/顺铂72%）。

用GILOTRIF治疗患者报道严重不良反应29%。

用GILOTRIF治疗患者报道最频严重不良反应是腹泻（6.6%）；呕吐（4.8%），和呼吸困难，疲乏，和低钾血症（各1.7%）。

在研究1中GILOTRIF-治疗患者致命性不良反应包括肺毒性/ILD-样不良反应（1.3%），脓血症（0.43%），和肺炎（0.43%）。

GILOTRIF-治疗患者57%由于不良反应需要减低剂量。

用GILOTRIF治疗患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻（20%），皮疹/痤疮（19%），甲沟炎（14%），和口腔炎（10%）。

为不良反应GILOTRIF-治疗患者14.0%终止治疗。

GILOTRIF-治疗患者导致终止最频不良反应是腹泻（1.3%），ILD（0.9%），和甲沟炎（0.9%）。

GILOTRIF的临床试验排除有左室射血分数（LVEF）异常患者，即，低于机构正常的低限。

在研究1中，所有患者在筛选时和其后每9周在GILOTRIF-治疗组和在培美曲塞/顺铂组当需要时评价LVEF。

与化疗-治疗患者比较（0.9%；n=1），更多GILOTRIF-治疗患者（2.2%；n=5）经受心功能不全（被定义为舒张功能障碍，左室功能障碍，或心室扩展；所有<3级）。

7药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂的影响 

在给予GILOTRIF前1小时口服给予一种P-gp抑制剂（利托那韦[ritonavir]在200mg每天2次）增加对afatinib全身暴露48%。

当利托那韦是同时给予或GILOTRIF后6小时afatinib暴露没有变化。

与GILOTRIF同时服用P-gp抑制剂（包括但不限于利托那韦，环孢霉素A[cyclosporineA]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，红霉素[erythromycin]，维拉帕米[verapamil]，奎尼丁[quinidine]，他克莫司[tacrolimus]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，和胺碘酮[amiodarone]）可能增加对afatinib暴露[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3）]。

与口服剂量P-gp诱导剂共同给药（利福平[rifampicin]600mg每天1次共7天）减低对afatinib暴露34%。

GILOTRIF同时用P-gp诱导剂（包括但不限于利福平，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[phenobarbital]，和圣约翰草[St.John’swort]）可能减低对afatinib暴露[见剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3）]。

8在特殊人群中使用

8.1妊娠 

妊娠类别D 

风险总结 

根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。

Afatinib是胚胎毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5mg/kg（按AUC约推荐人剂量每天40mg暴露的0.2倍）或更大在妊娠晚期导致流产。

如此药在妊娠期间使用，或服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项（5.6）]。

动物数据

在器官形成期时给予妊娠兔Afatinib在剂量5mg/kg（按照AUC约推荐人剂量每天40mg暴露的0.2倍）或更大引起植入后丢失增加和，凋亡显示母体毒性，在妊娠晚期流产。

在相同研究中，在高剂量水平10mg/kg（按AUC暴露约人推荐剂量每天40mg的0.7倍）有减低胎儿体重，和增加矮小畜[runts]的发生率，以及内脏和皮肤变异。

在大鼠中一项胚胎胎儿发育研究，有不完全或延迟骨化头颅改变组成和减低胎儿体重在剂量16mg/kg（约推荐人剂量每天40mg暴露两倍）。

8.3哺乳母亲 

不知道afatinib是否存在在人乳汁中，给药后1至6小时发现Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在浓度80-150倍较高与血浆浓度。

因为许多药物存在于人乳汁和因为在哺乳婴儿来自GILOTRIF潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4儿童使用 

尚未在儿童患者中确定GILOTRIF的安全性和有效性。

8.5老年人使用

在GILOTRIF的临床研究3865例患者中，32%患者是65岁和以上，而7%是75岁和以上。

在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到安全性的总体差别。

在研究1中，345例39%患者是65岁或以上和4%是75岁或以上。

未观察到65岁和以上患者和较年轻患者间有效性总体差别。

8.6生殖潜力女性和男性 

避孕

女性 

与患者商量妊娠计划和预防。

忠告有生殖潜力女性患者用GILOTRIF治疗期间和GILOTRIF末次给药后至少2周使用高效避孕。

忠告患者当服用GILOTRIF时如她们成为妊娠或怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用（8.1）]。

8.7肾受损 

尚未在有严重肾功能受损（肌酐清除率[CLcr]<30mL/min）患者中研究GILOTRIF。

在有轻度（CLcr60-89mL/min）肾受损患者不考虑需要调整GILOTRIF起始剂量。

有中度（CLcr30-59mL/min）至严重（CLcr<30mL/min）肾受损密切监视患者和如不能耐受调整GILOTRIF剂量[见临床药理学（12.3）]。

8.8肝受损 

尚未在严重（ChildPughC）肝受损患者研究GILOTRIF。

在有轻度（ChildPughA）或中度（ChildPughB）肝受损患者中不考虑需要调整GILOTRIF的起始剂量。

严密监视患者有严重肝受损和如不能耐受调整GILOTRIF剂量[见临床药理学（12.3）]。

10药物过量 

报道药物过量在2例健康青少年中个摄入360mg的GILOTRIF（作为混合药物摄入的部分）导致恶心，呕吐，乏力，眩晕，头痛，腹痛，和淀粉酶升高（正常上限[ULN]<1.5倍）。

两例受试者都恢复。

11一般描述

GILOTRIF片含afatinib，一种酪氨酸激酶抑制剂是一个4-anilinoquinazoline。

Afatinib以二马来酸酯盐存在，化学名2-butenamide，N-[4-[（3-chloro-4-fluorophenyl）amino]7-[[（3S）-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-（dimethylamino）-,（2E）-，（2Z）-2-butenedioate（1:

2）。

其结构式为；

Afatinib二马来酸酯盐是一种白色至棕黄色份，水溶性和吸湿性，经验式C32H33ClFN5O11，和分子量718.1g/mol。

为口服给药GILOTRIF片可得到40mg，30mg，或20mgafatinib（分别等同于59.12mg，44.34mg，或29.56mgafatinib二马来酸酯盐）。

GILOTRIF的无活性成分如下：

片芯：

一水乳糖，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅，硬脂酸镁。

壳：

羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，聚山梨醇80，FD&C蓝No.2（仅40mg和30mg片）。

12临床药理学

12.1作用机制 

Afatinib与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），和HER4ErbB4）的激酶结构域共价结合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致ErbB信号的下调。

Afatinib显示自身磷酸化的抑制作用和在体外表达野生型EGFR细胞株的增殖或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变，包括在患者中在可到达的afatinib浓度时，至少暂时，某些有一种次发T790M突变。

此外，在体外afatinib抑制过表达HER2细胞株的增殖。

在植入肿瘤或过表达野生型EGFR或HER2或在一种EGFRL858R/T790M双突变体模型裸鼠中用afatinib治疗导致肿瘤生长的抑制。

12.2药效动力学

心脏电生理学

在有复发或难治性实体肿瘤患者一项开放，单组研究中评价多剂量GILOTRIF（50mg每天1次）对QTc间期的影响。

在研究中未检出平均QTc间期（即，>20ms）大变化。

12.3药代动力学 

吸收和分布

GILOTRIF片口服给药后，Afatinib血浆浓度达峰（Tmax）是2至5小时。

在20至50mg范围内最大浓度（Cmax）和从零时至无限时时间浓度曲线下面积（AUC0-∞）值增加略微大于正比例。

20mgGILOTRIF片当与一个口服溶液比较为几何均数相对生物利用度为92%。

在体外afatinib与人血浆蛋白的结合是约95%。

一个高脂肪餐相对于空腹条件降低Cmax50%和AUC0-∞39%[见剂量和给药方法（2.2）]。

代谢和消除 

与蛋白共价加合物是afatinib的主要循环代谢物和afatinib的酶学代谢小。

在人中，单次口服剂量[14C]-标记的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通过粪（85%）在尿中回收4%。

母体化合物占回收剂量的88%。

在癌症患者中重复给药后Afatinib的消除半衰期为37小时。

重复给予GILOTRIF的8天内达到稳态血浆浓度导致对AUC蓄积2.8-倍和对Cmax蓄积2.1-倍。

特殊人群

肾受损：

在有轻度患者（CLcr60-89mL/min）和中度（CLcr30-59mL/min）肾受损与有正常肾功能（CLcr≥90mL/min）患者比较中位谷afatinib血浆浓度较高27%和85%。

尚未在有严重受损肾功能（CLcr<30mL/min）患者中研究GILOTRIF[见在特殊人群中使用（8.7）]。

肝受损：

Afatinib主要通过胆汁/粪排泄被消除。

单剂量GILOTRIF后，轻度（ChildPughA）或中度（ChildPughB）肝受损对afatinib暴露没有影响。

尚未研究受试者有严重（ChildPughC）肝功能不全[见在特殊人群中使用（8.8）]。

体重，性别，年龄，和种族：

根据群体药代动力学分析，体重，性别，年龄，和种族对afatinib的暴露没有临床上重要影响。

药物相互作用

P-gp抑制剂和诱导剂对Afatinib的影响：

在健康受试者单独服用40mgGILOTRIF与在GILOTRIF给予后6小时时利托那韦（200mg每天2次共3天）共同给药后比较评价利托那韦给药时间相对于单次口服剂量GILOTRIF的影响。

当与利托那韦共同给药时，Afatinib的AUC0-∞和Cmax相对生物利用度为119%和104%而当服用GILOTRIF后6小时给予利托那韦为111%和105%。

在另外一项研究，当20mg单剂量GILOTRIF前1小时给予利托那韦（200mg每天2次共3天），对AUC0-∞对afatinib暴露增加48%和对Cmax为39%[见药物相互作用（7）]。

用一种强P-gp诱导剂，利福平（600mg每天1次共7天）预-治疗减低对afatinib血浆暴露34%（AUC0-∞）和22%（Cmax）[见药物相互作用（7）]。

P-糖蛋白（P-gp）：

根据在体外数据，afatinib是P-gp的某种底物和某种抑制剂。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）：

根据在体外数据，afatinib是转运蛋白BCRP的底物和一种抑制剂。

CYP450酶诱导剂和抑制剂对Afatinib的影响：

在体外数据表明药物-药物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同时用药抑制或抑制作用是不可能。

通过CYP450-依赖反应形成的代谢物是在夹心饼干培养人肝细胞总代谢更新的约9%。

在人中，对afatinib的代谢酶-催化代谢反应作用可忽略不计。

afatinib剂量的约2%被FMO3代谢；未检测到CYP3A4-依赖N-去甲基作用。

Afatinib对CYP450酶的影响：

在原代人肝细胞培养中Afatinib不是CYP450酶（CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4）抑制剂或诱导剂。

因此，afatinib不可能影响CYP450酶底物的其他药物的代谢。

13非临床毒理学 

13.1癌发生，突变发生，生育能力受损 

尚未用afatinib进行致癌性研究。

在单一检测株细菌（Ames）致突变试验观察到对afatinib的边缘反应。

在体外染色体