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氯氮平副作用

　　一[氯氮平副作用]你可能不知道的氯氮平副作用篇

　　7月11日，精神科发布了《新指南发布你可能不知道的氯氮平》一文，着重介绍了2015年FDA更新的氯氮平风险评估与最小化计划（REMS）的建立背景及特点，以及启动氯氮平治疗的条件及步骤。

　　上文为美国圣路易斯大学医学院精神科的WilliamJ.Newman与BrianneM.Newman教授介绍REMS的系列文章的首篇，8月初，该系列中篇发表于《CurrentPsychiatry》。

本篇详细介绍了氯氮平可能的副作用及相应措施，以下为内容要点。

　　氯氮平副作用概况

　　约17%服用氯氮平的患者最终因不良反应而停药。

研究最多的氯氮平不良反应包括严重中性粒细胞减少症，心肌炎，镇静，体重增加，体位性低血压及流涎（图1）。

　　血液系统事件

　　严重中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）＜500/μL，发生率在治疗的头2个月内达到峰值，6个月后逐渐降低，但始终保持一定风险。

根据REMS，针对此副作用需采取临床监测，早期识别及干预可改善临床结局。

　　药物相互作用及中性粒细胞减少症精神科住院患者同时服用氯氮平与奥司他韦可导致有统计学意义的ANC值改变。

相似地，患者接受锂盐治疗时，常由于粒细胞集落刺激因子增多，表现出中性粒细胞增加。

因此当锂盐与氯氮平联用时，可能掩盖氯氮平所致的中性粒细胞减少。

　　约1%氯氮平使用者出现嗜酸性粒细胞增多症（血嗜酸性粒细胞计数＞700/μL），通常发生于治疗头4周，可能预示着更少见的不良反应，如心肌炎、胰腺炎、肝炎、肾炎、结肠炎。

若出现，建议

　　▲及时评估其他系统性反应（皮疹、过敏性反应、心肌炎、其他器官特异性疾病）；

　　▲若发现上述任何症状，且可排除其他原因（哮喘、过敏、胶原血管病、寄生虫感染、肿瘤），应立即停用氯氮平。

　　心血管副作用

　　常见副作用

　　氯氮平常见的心脏副作用包括心动过速、低血压、高血压、体位性低血压、心动过缓、晕厥。

基线心电图（ECG）可帮助区分异常是否由氯氮平引起。

减少氯氮平剂量或缓慢滴定，可逆转心脏副作用。

若无法减量或减量无效，首先应考虑治疗副作用，而非停用氯氮平。

　　窦性心动过速是氯氮平最常见的副作用之一。

首先，应排除严重心肌炎、心肌病、恶性综合征（NMS），然后在氯氮平治疗头数个月内进行监测。

若持续存在，可考虑心脏选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔。

直立性低血压可考虑增加液体摄入量，如有必要可启动氟氢可的松治疗。

　　罕见但致命的副作用

　　包括心肌炎、心包炎、心肌病、肺栓塞、深静脉血栓等。

氯氮平所致心肌炎发生率约为0.015%—3%，心肌病更罕见。

FDA对氯氮平的黑框警告指出，当怀疑氯氮平导致心肌炎或心肌病时，建议立即停用并寻求心脏专家会诊。

　　支持氯氮平相关心肌炎诊断的实验室指标包括

　　▲C反应蛋白升高

　　▲肌钙蛋白I或T升高

　　▲肌酸激酶同工酶升高

　　▲外周嗜酸性粒细胞增多

　　神经系统副作用

　　惊厥

　　FDA将惊厥列入氯氮平黑框警告，氯氮平所致惊厥的年发生率约为5%，呈剂量依赖性，剂量≥600mg/d时风险更高。

有癫痫发作史、酒精使用障碍及其他中枢系统疾病的患者，建议慎用氯氮平。

此外戒烟时氯氮平水平可平均升高54%，升高了惊厥风险。

患者出现惊厥时不必停药，可采取以下措施

　　▲将惊厥发作时的剂量减半（或至少降低至惊厥发作前最后一次剂量）

　　▲考虑任何可能降低惊厥阈的药物或疾病原因

　　▲考虑采取抗惊厥药物预防发作（如丙戊酸）

　　镇静

　　出现此副作用的患者不应驾驶或操纵重型机械。

将全部或大部分剂量氯氮平安排在就寝前服用，可减轻镇静。

认知及运动减缓也是可能出现的神经系统副作用。

　　迟发性运动障碍

　　风险低于其他抗精神病药。

对于罕见的氯氮平诱发NMS病例，建议立即停用氯氮平并启动支持治疗。

　　脑血管事件

　　对于老年痴呆症个体，使用抗精神病药物可升高脑血管事件风险。

抗精神病药中，仅哌马色林经FDA批准用于帕金森病精神症状，因此处方其他抗精神病药时均需权衡收益-风险比，包括氯氮平。

　　流涎

　　约占氯氮平使用者的13%。

此副作用可因尴尬导致患者社会及职业功能受损，并因此停止治疗。

非药物措施包括用毛巾盖住枕头、降低剂量和/或缓慢滴定、利用口香糖或糖果增加吞咽。

药物干预措施见下表。

　　内分泌副作用

　　氯氮平可引起体重平均增加约10%，糖尿病、高脂血症风险也显著升高，代谢变化进一步升高了心血管相关死亡风险。

即便如此，氯氮平使用者的全因死亡率仍低于未服药者，因此应采取行为体重管理、运动及药物等措施，避免代谢副作用导致的停药。

二甲双胍是氯氮平所致代谢副作用的首选治疗药物。

　　胃肠道副作用

　　包括便秘、肠梗阻、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻，其中肠梗阻所致的致命性反应甚至高于中性粒细胞减少症。

氯氮平与抗胆碱能药物联用可升高肠梗阻风险，系统性胃肠道检查及肠道运动监测，可帮助早期识别，并降低胃肠道不良事件的发病率及死亡率。

高纤维饮食、多喝水也可预防、减轻胃肠道副作用。

　　其他副作用

　　发热

　　发生率变化较大（0.5%—55%），多数出现于治疗头一个月。

出现发热时，必须排除感染及粒细胞缺乏症、NMS或其他系统性疾病原因，建议进行体格检查及相关检测（尿液，ANC及血清肌酸激酶，胸片，ECG等）。

若为良性发热，可使用对乙酰氨基酚或其他解热药缓解症状。

　　妊娠

　　目前针对妊娠期使用氯氮平的临床指南有限，美国妇产科医师学会关于妊娠及哺乳期使用精神科药物的实践报告可作为参考。

自2001年6月30日起，FDA对药物妊娠及哺乳期的标签内容做出了重大更改，将氯氮平列为B类风险。

　　治疗妊娠期患者时，应充分权衡氯氮平的疗效与不良事件风险。

此外，不推荐氯氮平用于哺乳期妇女。

　　结语

　　氯氮平与大多数其他精神科药物相比，疗效卓越的同时，也需要更多的临床监测。

对相关副作用的早期识别及管理，可帮助患者继续氯氮平治疗，避免不必要的停药，有助于降低未来的自然及非自然原因的死亡风险。

　　文献索引NewmanWJ,etal.Rediscoveringclozapine:

Adverseeffectsdevelop—whatshouldyoudonowCurrentPsychiatry2016August;15（8）:

40-46,48-4

　　医脉通编译，转载请注明出处。

　　二[氯氮平副作用]氯氮平的作用与副作用

　　氯氮平临床面广泛用于失眠、抑郁症、癫痫等神经系统疾病，控制起效较快，副作用相明显，长期使用产药物依赖性，应尽量酌减使用，并同采用药治疗。

　　适应症:

本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。

适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。

也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。

对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。

本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。

因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。

　　用法用量口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。

维持量为一日100~200mg。

　　氯氮平是抗精神病药，其不良反应为

　　1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。

　　2、常见食欲增加和体重增加。

　　3、可引起心电图异常改变。

可引起脑电图改变或癫痫发作。

　　4、也可引起血糖增高。

　　5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

　　禁忌症严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。

对本品过敏者禁用。

　　注意事项

　　1、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。

　　2、中枢神经抑制状态者慎用。

尿潴留患者慎用。

　　3、治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。

4、定期检查肝功能与心电图。

　　5、定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。

6、用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

　　7、用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

孕妇及哺乳期妇女用药孕妇禁用。

哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

　　儿童用药12岁以下儿童不宜使用。

　　老年患者用药慎用或使用低剂量。

　　药物相互作用

　　1、本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。

　　2、本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。

　　3、本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。

　　4、本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。

　　5、本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。

　　6、本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。

　　7、本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。

　　药物过量中毒症状

　　最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。

处理建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

　　三[氯氮平副作用]专家讲堂|你真的明白精神分裂症吗？

（二）

　　今天的专家讲堂会继续奉献颜教授的这篇关于精神分裂症的文章，作者观点仅供交流分享，用药安全需谨慎~~

　　作者颜文伟教授（转载已经取得原作者授权）

　　罹患了精神分裂症，必须抓紧时机进行治疗。

首次发病是最关键的时刻，应该先请有经验的医生进行确诊，随即让患者服用抗精神病药物，此时药物治疗的效果最好。

一般说，在2年之内，疾病容易治疗；2年以后，就较难取得好的效果，甚至就此拖延成慢性。

如果还没有确诊（请查看DSM-5的诊断标准）的话，就不应该随随便便地应用抗精神病药，例如阿立哌唑、喹硫平等等在广告上被描述得似乎‘万能’的药物。

否则，剂量不足，治不好病，但却把症状‘掩盖’了，使以后‘接手’的医生无所适从。

切记！

　　治疗精神分裂症的药物有很多种，以前国内最常用的是1950-1960年代上市的第一代抗精神病药（或称经典抗精神病药），如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、和氟哌啶醇。

　　这些抗精神病药的共同特点是阻断多巴胺受体，使信息不会往下乱传，精神症状便逐步好转。

　　我们可以想象，人脑中有很多神经细胞和多巴胺受体需要加以阻断，所以服用的抗精神病药，一定要达到足够的剂量才能起到治疗作用。

如果剂量太小，就不足以阻断那么多的受体，即使服用几年，也难以达到治疗效果，也就是说，这并不是一般人所想象的；正好相反，“时间”并不能产生“疗效”。

　　此外，我们也应该清晰地认识到，在药物进入人体后，就会在血液中形成它自己的血浓度；只有血浓度达到一定高度、药物才会产生疗效。

每种药物只形成它自己的血浓度。

甲药的血浓度，绝对不可能‘叠加’到乙药的血浓度上面。

所以，如果单用甲药、疗效不够理想的话，绝对不应该把甲药的剂量减半，再加用半量的乙药。

这却却是近年常见的错误做法，必须予以纠正。

就像内科医生在应用抗菌素治疗感染时，发现单用青霉素效果不够理想的话，必然在足量青霉素的基础上、再加足量的其他抗菌素；绝对不会把青霉素减半，再合用半量的其他抗菌素。

　　氯丙嗪的治疗量大概是每天300至600毫克；奋乃静是每天20至40毫克。

由于这些药物都有一定的副作用，所以药量只得逐步增加，直至见效或达到上述治疗剂量为止。

但是，与此同时，它们还会阻断脑内锥体外系统（负责肌肉动作的协调功能）的多巴胺传递，大约20-50%病例会出现‘锥外副反应’，显得动作迟缓、双手发抖、或坐立不安、心神不定（称为‘静坐不能’），此时就要加用苯海索（安坦）。

由于锥外副反应在入睡后会自动消失，所以没有必要在临睡时服用苯海索。

此外，有少数病人在长期（往往是数年）用药后有可能出现‘迟发性运动障（TD）’，表现为脸面、唇舌和手足的不自主扭动，（注意绝不是震颤；震颤抖动是常见的锥外副反应，不是TD）这是一种比较严重的副反应，很难治疗，往往会遗留终身。

　　一般说，氯丙嗪等药物的疗效都不相上下，所以，如果在氯丙嗪的疗效不够理想时，就没有必要再换奋乃静或合并应用了。

总的说来，氯丙嗪或奋乃静的疗效并不十分理想，病人往往不能彻底康复。

氟哌啶醇的疗效并不错，但是锥外副反应比较严重，近年已较少应用。

氟哌啶醇是世界公认的‘标准’抗精神病药，疗效不错，但是锥外副反应比较多一些。

舒必利是又一种抗精神病药，虽然锥外副反应较少，但是口服后吸收不规则，所以有的病人效果好，有的病人不见效。

此外，舒必利对于月经的影响是第一代抗精神病药中最多见的。

　　氯氮平，是1970年代上市的，疗效胜过氯丙嗪等品种。

有些原来未能奏效的病例，在换用氯氮平后，或有可能迅速缓解。

但是氯氮平的副作用不少，使用时应该注意

（1）氯氮平基本上没有锥外副反应，或可不并用苯海索（安坦）；

（2）氯氮平的嗜睡反应在刚开始时较重，经过数周适应以后，会自行减轻。

　　（3）氯氮平剂量较大时会增加口涎分泌，甚至在睡觉时从口角流出，虽对身体并无大碍，但是很难减轻或消除，因此往往很难处理。

　　（4）少数病人在服用氯氮平后会出现白细胞减少的现象，严重者甚至招致死亡，所以必须在服药期间按时检验白细胞数；在初服阶段，应该每周检查一次，以后改为每二周一次，再改为每月一次。

一般说，在服药半年或一年后未曾出现白细胞减少的，那么在以后的年月里，出现的可能性就不大。

　　（5）部分病人（至少在15%以上）在服用氯氮平后会出现强迫症状，不要误以为是病情加重；此时只得换用其他药物。

氯氮平的治疗量一般为每日300—500毫克。

由于上述众多副作用，实际应用时，往往未能达到治疗剂量，所以疗效不够理想，此时只得加用对抗强迫的氟西汀，或换用其他药物。

　　（6）氯氮平对心脏功能有一定影响；临床上少数病例在治疗过程中猝死，就可能与氯氮平有关。

氯氮平的治疗量一般为每日300—500毫克。

由于上述众多副作用，在实际应用时，往往未能加到治疗剂量，所以疗效就不够理想。

　　1980年代，从氯氮平的药理机理出发，研制成了一些新药。

前一时期，曾把它们称为‘非典型抗精神病药’（近年改称为‘第二代抗精神病药’），我认为其特点有三

　　1）疗效似较第一代药更好，尤其阴性症状；

　　2）锥外副反应较少，不会产生TD；

　　3）较少增高催乳素，对月经影响较少。

但是，经过较长期应用后发现，就整组而言（除个别品种外），其疗效也并不见得比第一代药更好，锥外副反应不见得更少。

　　利培酮是其中最早上市的一个，疗效虽稍较好，但是副作用并不像广告所宣传的那么少，不少病人在服药后也会出现锥外副反应，都需要并用安坦；在应用利培酮的病例中，也曾出现过多例TD。

因为它会大量增加催乳素的分泌，可能是抗精神病药之最；女病人在用药后，往往十之八九、会出现闭经。

临床应用结果表明，利培酮的治疗效果往往不够彻底，一旦减量，症状便又复燃。

　　氨磺必利是舒必利的后代，但是疗效远远超过舒必利。

因为它与舒必利相似，较难透过血脑屏障，所以服用的剂量必须较大，才能奏效。

一般应该在3到4天内加到每天1200毫克。

美国也有“门户之见”，所以一直没有批准氨磺必利在美销售；其实氨磺必利在欧洲已经应用了十几年，疗效卓著。

　　根据美国精神卫生研究所（Leucht,S，Davis,JM）的荟萃分析研究，只有氨磺必利、奥氮平、和氯氮平的疗效、比标准抗精神病药（氟哌啶醇或氯丙嗪）更好。

利培酮仅只与之相当，不见得更好。

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