冻干粉针剂工艺设计规程详解.docx

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冻干粉针剂工艺设计规程详解

皖西学院化学与生命科学系

（制药设备与工程设计）

课程设计

班级

姓名

学号

指导教师

二○一○年六月二十一日

制药设备与工程设计课程设计任务书

设计题目

年产1000万瓶粉针剂生产设备和工艺

指导教师

汪学军

班级

学生

设计的目的和要求

1、生产能力：

年产1000万瓶，10g/瓶。

生产天数：

250天/年

2、工艺要求：

抗生素玻璃瓶洗瓶机、抗生素玻璃瓶灭菌干燥设备、粉剂分装机、粉针剂包装设备等

3、质量要求：

执行GMP规范要求设计工艺

设计的任务

1、工艺流程的设计和说明

2、绘出带控制点的工艺流程图

设计工作计划与进度安排

1、星期一：

收集查阅相关文献资料

2、星期二：

初步确定工艺方案

3、星期三：

物料衡算、主要设备选型

4、星期四：

最终确定工艺方案

5、星期五：

绘制带控制点的工艺流程图

主要参考文献资料

1、制药设备与车间工艺设计管理手册，王晓辉主编，安徽文化音像出版社，2003

2、制药工程原理与设备，安徽科学技术出版社，2006年

3、制药厂生产车间新技术新工艺流程与操作技能应用、质量控

制及设备运行维护实用全书，张寿山主编，中国医药科技电子出版社，2005年

3、《GMP》规范

4、《洁净厂房设计规范》

5、杂志《医药工业设计》

皖西学院化学与生命科学系

课程设计说明书

题目：

课程：

系（部）：

专业：

班级：

学生姓名：

学号：

指导教师：

完成日期：

1．工艺流程图及环境区域划分

2．生产处方及其依据

3．生产工艺及操作程序

4．设备一览表及主要设备生产能力

5．技经指标与消耗定额

6．劳动定员

7．技术安全、劳动保护和工艺卫生

8．物料平衡

1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分

待分装

原料西林瓶胶塞

铝盖

标签

纸箱纸盒说明书

图例：

100000级区10000级区*局部百级

2.产品介绍

注射用青霉素钠，英文名：

BenzylpenicillinSodiumfor Injection 。

主要成份为青霉素钠，其化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。

性状本品为白色结晶性粉末。

药理作用为β-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成,于细菌繁殖期起杀菌作用。

主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。

青霉素内服后在胃酸中大部分灭活，一般剂量达不到有效血浓度。

其钠盐肌肉注射后吸收迅速，约0.5h达血药浓度，对多数敏感菌的有效血浓度可维持6～8h。

青霉素在血中约有50％以上（马为52～54％）与血浆蛋白结合。

在血中未结合的和游离的青霉素能通过被动扩散分布于组织、体液中，但不易透入眼、骨组织、脑脊液和浓肿腔中，易透入有炎症的组织。

青霉素约50～75％自肾脏排出，尿中浓度也很高。

丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可提高其血药浓度，延长其半衰期。

本品为抗生素类药。

主用于革兰氏阳性菌感染，亦可用于放线菌及钩端螺旋体等的感染。

2.1产品规格

注射青霉素钠（0.3、0.5g、0.6g、）

产品名称

规格

包装规格

产品代码

注射青霉素钠

0.25g

0.25g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱

02-001

0.3g

0.3g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱

02-008

0.3g/瓶×1瓶/小盒×400小盒/箱

0.4g

0.4g/瓶×10瓶/中盒×60中盒/箱

02-002

0.5g

0.5g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱

02-009

0.6g

0.6g/瓶×10瓶/中盒×45中盒/箱

02-003

0.6g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱

02-012

0.75g

0.75g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱

02-010

0.75g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱

0.9g

0.9g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱

02-004

0.9g/瓶×1瓶/小盒×300小盒/箱

1.2g

1.2g/瓶×10瓶/中盒×30中盒/箱

02-011

2.2产品剂型、规格和批量

产品名称

剂型

规格

批量（万支）

注射青霉素钠

注射用无菌粉针剂

0.3g

0.4g

0.5g

0.6g

0.9g

1.2g

3.生产工艺及操作程序

3.1生产场所和设备

3.1.1主要操作间的位置和要求

主要操作间

位置

洁净级别

温度要求℃

湿度要求

洗瓶洗塞间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

分装间

粉针车间

10,000级局部100级

18～26

50%以下

轧盖间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

包装间

粉针车间

控制区

18～26

65%以下

3.1.2主工生产设备型号和编号

主要生产设备

位置

型号

编号

全自动胶塞清洗机

洗瓶洗塞间

CDDA-08

P－22－002

立式超声波洗瓶机

QCL60

P－22－003

隧道式层流灭菌烘箱

GMS-900

P－22－004

螺杆分装机

分装间

KFG120

P－22－008

螺杆分装机

KFG200DS

P－22－009

正压脉动臭氧灭菌柜

轧盖间

XBCY-X-C-1000

P－22－001

滚压式轧盖机

KGL250

P－22－010

不干胶贴标机

包装间

KK916

P－22－011

不干胶贴标机

KK916

P－22－023

3.2关键生产设备操作规程和清洁规程

主要生产设备

操作规程编号

操作规程名称

清洁规程编号

清洁规程名称

全自动胶塞清洗机

SOP-03-207

CDDA-08型全自动胶塞清洗机操作规程

SOP-03-237

CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁操作规程

立式超声波洗瓶机

SOP-03-208

QCL60立式洗瓶机操作规程

SOP-03-238

QCL60立式洗瓶机清洁操作规程

隧道式层流灭菌烘箱

SOP-03-209

GMS-900隧道式层流灭菌烘箱操作规程

SOP-03-227

GMS－900型隧道式灭菌干燥机清洁操作规程

螺杆分装机

SOP-03-211

KFG-120型螺杆分装机标准操作规程

SOP-03-230

KFG西林瓶螺杆分装机清洁操作规程

正压脉动臭氧灭菌柜

SOP-03-216

正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程

SOP-03-232

正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程

滚压式轧盖机

SOP-03-213

KGL滚压式西林瓶轧盖机操作规程

SOP-03-231

KGL西林瓶轧盖机清洁操作规程

不干胶贴标机

SOP-03-215

KK916不干胶自动印字贴标机

SOP-03-235

不干胶印字贴标机清洁标准操作规程

3.3生产步骤

3.3.1原料的准备工作：

在无菌分装操作前一天，xxxx无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。

原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。

3.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥

（1）粗洗：

首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。

然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

（2）漂洗1：

粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

（3）中间控制：

漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（4）硅化：

加硅油量为：

0～20ml/箱次。

硅化温度为≥80℃。

（5）漂洗2：

硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。

（6）中间控制：

漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（7）灭菌：

蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15

（8）真空干燥：

启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

（9）出料：

将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。

（10）打印：

自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

3.3.3西林瓶的清洗和灭菌

（1）理瓶：

将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。

（2）粗洗：

瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.

（3）精洗：

用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

（4）检查：

操作过程中，一定要控制以下项目

—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。

—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

—―检查压缩空气的压力和过滤器。

（5）洗瓶中间控制：

在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。

（7）查看：

灭菌过程中不断查看

—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

3.3.4铝盖的准备

（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。

（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。

灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。

3.3.5工器具的灭菌消毒处理

3.3.5.1分装机零部件的处理

（1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。

（2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。

设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。

（3）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.

3.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照射30min以上方可进无菌室。

3.3.5.3纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。

3.3.6无菌分装

（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。

（3）西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。

（4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。

（5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。

如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。

如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。

（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。

（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。

（8）装量的计算，标准装量

0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）粉针剂产品＝0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）/[含量×（1—水份）]

装量差异控制规定：

品种

标准装量

装量差异

内控标准

注射xxxx

标准装量＜0.5g

±7％

±6.5％

注射xxxx

标准装量≥0.5g

±5％

±4.5％

3.3.7轧盖、灯检

3.3.7.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

3.3.7.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。

3.3.8包装

（1）贴签：

将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。

如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。

在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。

（2）装小盒（或中盒）。

小盒（或中盒）打印：

按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。

然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。

装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签

（3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。

大箱打印：

按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。

将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。

（4）将大箱用胶带封底后放上垫板。

胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（5）装大箱：

将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。

包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

（6）包装检查：

包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。

检查完一箱，在产品合格证上签名。

全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。

（7）封箱：

用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（8）打包：

平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

（9）入库待检：

填写成品完工单和请验单，成品入库待检。

注：

对于部分产品，在装盒后，还需进行塑封，然后再装箱。

3.4中间控制方法及质量标准

3.4.1粉针线生产质量控制要点

工序

监控点

监控项目

检查频次

检查人

备注

车间

洁净区

沉降菌

每次大消后

静态

尘埃粒子

每次大消后

静态

水站

纯化水

电导、PH

1次/2小时

操作工

注射用水

电异、PH、氯化物

1次/2小时

操作工

灭菌

工具、工衣

温度、压力、时间

1次/柜

操作工

洗瓶

洗净瓶

洁净度

2次/班

操作工

自然光目检

洗塞

可见异物

1次/批

操作工

自然光目检

分装

分装间

沉降菌

每班

动态

操作人微生物

每班

动态

设备表面沉降菌

每班

动态

灭菌后瓶子

干燥失重、无菌

1次/班

可见异物

4次/班

灭菌后胶塞

干燥失重、可见异物、无菌

1次/批

QA、QC

分装后半成品

装量

1次/30分钟

操作工

2小时/次

可见异物

1次/班

轧盖

外观、异物、紧密度

2次/班

操作工

灯检

外观、异物、紧密度

每支

灯检员

包装

标签

批号、内容

每批

操作工

外观

1次/小时

操作工

2次/班

中包

批号、印字内容

每箱

操作工

数量、内容

每箱

操作工

大包

批号、合格证

每箱

操作工

数量、内容

每箱

操作工

打包

每箱

操作工

3.4.2质量标准

3.4.2.1成品质量标准

题目：

注射用xxxx（0.25g）质量标准

文件号：

QS-02-001Ⅱ

页数：

3/3

标准

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为白色结晶性粉末

鉴别

主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

检

查

酸度

pH值应为3.5～4.5

溶液的澄清度与颜色

≤1号浊度标准液

≤黄色6号标准比色液

≤1号浊度标准液

≤黄色5号标准比色液

水分

不得过6.0％

不得过2.0％

有关物质

如显杂质峰,量取各杂质峰面积

的和，不得大于总面积峰的8.0%。

各杂质峰总量不得过2.5％，单个杂质峰不得过1.5％。

无菌

应符合规定

热原

应符合规定

可见异物

应符合规定

不溶性微粒

应符合规定

装量差异

装量差异限度±7％

装量差异限度±6.5％

含量

按无水物计算,含xx

不得少于78.0%

按平均装量计算含xx应为标示量

90.0%-110.0%

93.0%-107.0%

贮藏

遮光、密闭，在阴凉处保存。

有效期

暂定一年半

题目：

注射用xxxx（0.4g）质量标准

文件号：

QS-02-002Ⅱ

页数：

3/3

标准

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为白色结晶性粉末

鉴别

主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

检

查

酸度

pH值应为3.5～4.5

溶液的澄清度与颜色

≤1号浊度标准液

≤黄色6号标准比色液

≤1号浊度标准液

≤黄色5号标准比色液

水分

不得过6.0％

不得过2.0％

有关物质

如显杂质峰,量取各杂质峰面积

的和，不得大于总面积峰的8.0%。

各杂质峰总量不得过2.5％，单个杂质峰不得过1.5％。

无菌

应符合规定

热原

应符合规定

可见异物

应符合规定

不溶性微粒

应符合规定

装量差异

装量差异限度±7％

装量差异限度±6.5％

含量

按无水物计算,含xx

不得少于78.0%

按平均装量计算含xx应为标示量

90.0%-110.0%

93.0%-107.0%

贮藏

遮光、密闭，在阴凉处保存。

有效期

暂定一年半

题目：

注射用xxxx（0.6g）质量标准

文件号：

QS-02-003Ⅱ

页数：

3/3

标准

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为白色结晶性粉末

鉴别

主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

检

查

酸度

pH值应为3.5～4.5

溶液的澄清度与颜色

≤1号浊度标准液

≤黄色2号标准比色液

≤1号浊度标准液

≤黄色2号标准比色液

水分

不得过2.0％

有关物质

各杂质峰总量不得过4.0%,单个杂质峰不得过2.5%。

各杂质峰总量不得过2.5％，单个杂质峰不得过1.5％。

无菌

应符合规定

细菌内毒素

每1mgxx中含内毒素的量应小于0.21EU

可见异物

应符合规定

不溶性微粒

应符合规定

装量差异

装量差异限度±5％

装量差异限度±4.5％

含量

按无水物计算,含xx

不得少于76.0%

不得少于78.0%

按平均装量计算含xx应为标示量

90.0%-110.0%

93.0%-107.0%

贮藏

遮光、密闭，在阴凉处保存。

有效期

暂定一年半

题目：

注射用xxxx（0.9g）质量标准

文件号：

QS-02-004Ⅱ

页数：

3/3

标准

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为白色结晶性粉末

鉴别

主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

检

查

酸度

pH值应为3.5～4.5

溶液的澄清度与颜色

≤1号浊度标准液

≤黄色6号标准比色液

≤1号浊度标准液

≤黄色5号标准比色液

水分

不得过6.0％

不得过2.0％

有关物质

如显杂质峰,量取各杂质峰面积

的和，不得大于总面积峰的8.0%。

各杂质峰总量不得过2.5％，单个杂质峰不得过1.5％。

无菌

应符合规定

热原

应符合规定

可见异物

应符合规定

不溶性微粒

应符合规定

装量差异

装量差异限度±5％

装量差异限度±4.5％

含量

按无水物计算,含xx

不得少于78.0%

按平均装量计算含xx应为标示量

90.0%-110.0%

93.0%-107.0%

贮藏

遮光、密闭，在阴凉处保存。

有效期

暂定一年半

题目：

注射用xxxx（0.3g）质量标准

文件号：

QS-02-008Ⅰ

页数：

3/3

标准

项目

法定标准

内控标准

性状

本品为白色结晶性粉末

鉴别

主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

检

查

酸度

pH值应为3.5～4.5

溶液的澄清度与颜色

≤1号浊度标准液

≤黄色2号标准比色液

≤1号浊度标准液

≤黄色2号标准比色液

水分

不得过2.0％

有关物质

各杂质峰总量不得过4.0%,单个杂质峰不得过2.5%。

各杂质峰总量不得过2.5％，单个杂质峰不得过1.5％。

无菌

应符合规定

细菌内毒素

每1mgxx中含内毒素的量应小于0.21EU

可见异物

应

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