《毒理学研究方法》选修课教学大纲.docx

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《毒理学研究方法》选修课教学大纲

《毒理学研究方法》选修课教学大纲

课程名称：

毒理学研究方法

课程性质：

选修课

总学时数：

34学时

学分：

1.7学分

适用专业和层次：

临床医学、中医、影像、麻醉等专业本科层次

课程教材：

《毒理学基础、毒理学试验方法与技术》

第一讲毒理学概论

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．毒物、毒性的概念，造成选择毒性的原因，毒作用的类型及其分级，损害作用及非害作用；毒效应谱、靶器官、生物学标志物及其分类。

2．剂量、量反应及质反应、的概念，剂量-量反应关系和剂量-质反应关系的区别，剂量-反应关系曲线的类型，即两-反应关系曲线转换的意义。

3.表示毒性的常用指标——LD50、阈剂量和最大无作用剂量、毒作用带。

[教学时数]5学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

一、毒理学的概念

二、毒理学研究任务

三、毒理学研究内容

1.描述毒理学

2.机制毒理学

3.管理毒理学

四、毒理学研究方法

（一）人群流行病学

（二）生物学实验

1.人体志愿者

2.动物实验

（1）整体动物实验（invivo）

①一般毒性试验

②特殊毒性试验

（2）体外试验（invitro）

五、毒理学研究领域

六、现代毒理学在理论和实践上发展的几方面

（一）生物转化与毒物动力学

（二）中毒机制的探讨

（三）化学结构与毒性作用的关系

（四）解毒药物的发展

（五）卫生标准的制定

（六）新的毒理学分支日益增多

（七）方法学的发展

（八）生物标记的研究与应用

七、为来毒理学的发展趋势

（一）从整体动物试验到替代试验

（二）从外源化学物的特异毒性作用扩展到人类慢性病、多发病的研究

（三）建立生物标志物，发展个体的危险度评价

八、毒理学基本概念

（一）毒物、毒性和毒作用

（二）毒物及其分类

（三）毒性及其分级

1.影响毒性及其性质的因素

（1）接触途径

（2）接触期限、速率和频度

2.出现选择毒性的原因

（1）种属和细胞学的差异

（2）不同生物或组织器官对化学物质生物转化的差异

（3）不同组织器官对化学物的亲和力差异

（4）不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异

（四）毒性作用及其分类

（五）损害作用与非损害作用

（六）毒效应谱及靶器官

（七）生物标志物

1.biomarkerofexposure

2.biomarkerofeffect

3.biomarkerofsusceptibility

（八）剂量、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系

1.剂量的概念

2.量反应与质反应

3.剂量-量反应关系、剂量-质反应关系

4.剂量-反应关系曲线

（1）剂量-反应关系曲线的形式

（2）剂量-反应关系曲线的转换

（3）转换的意义

（九）表示毒性常用指标

1.致死剂量

2.阈剂量和最大无作用剂量

（1）NOAEL

（2）LOAEL

3.毒作用带

（1）急性毒作用带

（2）慢性毒作用带

4.安全限值

（1）每日容许摄入量（ADI）

（2）最高容许浓度（MAC）

第二讲一般毒性作用评价方法——急性毒性试验

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．急性毒性的概念、急性毒性试验目的、急性毒性试验设计的要点及评价。

2．蓄积毒性作用的研究方法

3．蓄积毒作用的概念亚曼性和慢性毒性试验设计要点。

[教学时数]4学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

一、急性毒性的概念及注意的问题

二、急性毒性试验的目的

三、急性毒性试验设计的要点

（一）实验动物的选择和要求

1．实验动物的种属和品系

2.实验动物的年龄和体重

3.实验动物的性别

4.实验动物分组与数量

5.实验动物的预检

6.实验动物的给药前禁食处理

（二）受试物的处理

1.受试物的化学结构等资料

2.受试物配制的溶剂选择

3.最大染毒容量

（三）染毒方法

1.经口（胃肠道）染毒

2.经呼吸道染毒

3.经皮肤染毒

（四）剂量选择

1.查阅受试物相关资料

2.确定LD50的计算方法

3.确定预试验的染毒剂量及致死剂量范围

4.计算染毒剂量的组距并确定正式试验的染毒剂量

（五）毒作用观察

1.中毒体征及发生过程

2.死亡情况与时间分布

3.体重变化

4.病理检查

（六）观察时间和周期

四、急性毒性分级和评价

[思考题]

1.以某化学毒物为例写出急性毒性试验设计

第三讲一般毒性作用评价方法——

蓄积、鸭慢性、慢性毒性试验

[教学目标与要求]

要求学生了解：

1．蓄积毒性作用的概念、蓄积毒性作用的研究方法

2．亚曼性和慢性毒性的概念、试验目的、试验设计要点。

[教学时数]4学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

第一节蓄积毒性作用

一、蓄积毒性的概念

1.蓄积作用

2.功能蓄积

3.物质蓄积

二、蓄积毒性的研究方法

（一）蓄积系数法

1．固定剂量法

2.剂量递增法

3.剂量固定的20天蓄积法

（二）生物半减期发

第三节亚曼性和慢性毒性作用

一、亚慢性毒性作用

（一）亚慢性毒性的概念

（二）亚慢性毒性试验目的

（三）亚慢性毒性试验方法的要点

1．试验动物的选择

2.染毒方法

3.剂量选择和分组

4.观察指标

二、慢性毒性作用

（一）慢性毒性的概念

（二）慢性毒性试验目的

（三）慢性毒性试验方法的要点

1．试验动物的选择

2.染毒途径和时限

3.剂量分组

4.观察指标

（四）慢性毒性试验的注意事项

[思考题]

1.如何设计慢性毒性试验的染毒时间与期限、剂量分组

第四讲外源化学物致突变作用研究方法

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．基本概念。

2.突变的类型包括基因突变、染色体畸变。

3.化学致突变物引起的机制即引起突变的DNA变化、致突变的后果。

了解：

1．机体对致突变作用的影响。

2．引起突变的细胞分裂过程的改变。

[教学时数]4学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

第一节概述

一、基本概念

1．突变

2.自发突变

3.诱发突变

4.遗传毒理学

第二节化学毒物致突变的类型

一、基因突变

1．碱基置换

2.移码突变

二、染色体畸变

三、非整倍体和多倍体

第三节化学毒物致突变作用的机制及后果

一、引起突变的DNA变化

1.碱基损伤

（1）碱基错配

（2）平面大分子嵌入DNA链

（3）碱基类似物取代

（4）碱基的化学结构改变或破坏

2.DNA链受损

（1）二聚体的形成

（2）DNA加合物的形成

（3）DNA-蛋白质交联物

二、引起突变的细胞分裂过程的改变

1．与微管蛋白的二聚体结合

2.与微管上的巯基结合

3.以组装好的微管的破坏

4.中心粒移动受阻

三、突变的后果

1.生殖细胞突变

2.体细胞突变

第四节机体对致突变作用的影响

一、DNA损伤的修复

二、遗传因素对致突变作用的影响

1.代谢酶遗传多态性

2.修复功能的个体差异

第五讲观察化学毒物致突变作用的基本方法

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．观察致突变作用的基本方法、致突变试验项目的选择、常用的致突变试验。

2.常用的致突变试验的原理、方法、结果评价。

3．熟悉致突变试验中的一些问题。

[教学时数]4学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

一、观察项目的选择

1.观察效应终点的类型

2.成套的观察项目

二、常用的致突变试验

1.细菌回复突变试验

2.微核试验

3.染色体畸变分析

4.SCE

5.SLRL

6.显性致死

7.程序外DNA合成试验

8.单细胞凝胶电泳试验

（三）致突变试验中的一些问题

[思考题]

1.生殖细胞和体细胞发生突变的后果分别有哪些？

2.遗传毒理学试验配套原则有哪些？

为什么要用一组试验观察化学毒物的致突变性？

3.试述Ames试验的原理、方法、指示生物、检测终点、结果判定

4.常用的体外试验的代谢活化系统是什么？

5.

第六讲外源化学物致癌作用的研究方法

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．化学致癌的分子机制、化学致癌过程。

2．观察化学毒物致癌作用的基本方法。

3．化学致癌物的分类。

[教学时数]5学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

一、化学致癌机制

（一）与致癌作用有关的代谢

（二）化学致癌的分子机制

1.DNA加合物

2.DNA修复与化学致癌

3.癌基因、原癌基因及抑癌基因

4.基因表达调控异常与肿瘤发生

（三）化学致癌过程

1.引发阶段

2.促进阶段

3.进展阶段

（四）非遗传毒性的致癌机制

二、化学致癌物的分类

（一）根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类

（二）根据化学致癌物作用机制分类

三、观察化学毒物致癌作用的基本方法

（一）短期试验

1.致突变试验

2.细胞转化试验

3.哺乳动物短期致癌试验

（二）哺乳动物长期致癌试验

（三）人群流行病学调查

（四）作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠

第七讲发育毒性与致畸作用研究方法

[教学目标与要求]

要求学生熟悉：

1．基本概念和发育毒性的终点、发育各阶段发育毒性作用的特点。

2．发育毒性（致畸作用）的机制。

3．发育毒性与致畸作用试验与评价

[教学时数]4学时

[教学内容]

一、发育毒理学概念

二、从畸胎学到发育毒理学

三、基本毒性和发育毒性的终点

1.畸形

2.变异

3.畸胎-胎儿毒性

4.发育毒性

5.出生缺陷

四、发育各阶段发育毒性作用的特点

（一）临床前期

（二）器官形成期

（三）胎儿期

（四）围生期和出生后的发育期

五、母体毒性与发育毒性

（一）母体因素对发育毒性的影响

（二）母体毒性与胚胎毒性的关系

六、发育毒性的剂量-反应关系模式和阈值概念

（一）发育毒性的剂量-反应模式

（二）发育毒性的阈值的概念

七、致畸（发育毒性）的机制

1.干扰基因表达

2.基因突变与染色体畸变

3.损伤细胞和分子水平的翻译

4.细胞凋亡

5.干扰细胞-细胞交互作用

6.通过胎盘毒性引起发育毒性

7.干扰母体稳态

8.内分泌干扰作用

八、发育毒性和致畸试验与评价

（一）动物发育毒性试验

（二）流行病学研究和人类证据

第八讲毒理学试验基础及一般操作技术

[教学目标与要求]

要求学生了解：

毒理学实验的原则和局限性、毒理学毒性评价的基本目的、动物试验的职业道德、实验动物的选择和管理、受试物的配制以及毒理学实验的一般操作技术。

[教学时数]4学时

[教学方式]多媒体

[教学内容]

一、毒理学试验的原则和局限性

二、毒理学毒性评价的基本目的

三、动物试验的职业道德

四、实验动物的选择和管理

五、实验动物的准备

六、实验动物染毒途径和技术

七、实验动物标本采集和处死方法

八、GLP实验室规则