注射剂工艺验证模板.docx

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注射剂工艺验证模板

注册分类：

化学药品4类

补充申请（12）：

新药技术转让

注射用XXXXXX（0.1g、0.2g）

工艺研究资料——资料项目编号：

5-1

（附件2：

转让方注射用XXXXXX0.1g工艺验证资料）

注册申请机构：

XXXXXX

注册申请机构地址：

XXXXXX2

注册申请机构电话：

XXXXX

注册申请机构负责人：

XXXXX

原始资料的保存地点：

XXXXXX

联系人姓名：

XXXXX

联系电话：

XXXXXXX（0）XXXXXXX

药品注册申请人名称：

XXXXXX

验证证书

兹有，经按号验证方案实施检查及验证试验，各项结果均合格，通过我公司验证，批准投入

使用，特颁此证。

本次验证有效期至：

年月日，即在无异常状况下再验证周期为年。

XXXXXX

验证委员会

主任委员：

年月日

验证委员会组织机构

主任委员：

副主任委员：

委员：

职责：

委员会负责本公司GMP验证的日常管理工作及验证方案的起草、实施、审核及批准，委员会实行主任委员会负责制。

验证管理

VALIDATEADMINISTER

题目：

注射用XXXXXX（0.1g）工艺颁发部门：

质量保证部

验证方案

制定：

日期：

审核：

日期：

批准：

日期：

分发：

质量保证部、生产组织部、设备动力部

1目的

为评价注射用XXXXXX（0.1g）冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的注射用XXXXXX冻干粉针剂。

2范围

本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用XXXXXX冻干粉针剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3职责

3.1验证委员会

3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批。

3.1.5负责发放验证报告证书。

3.1.6负责再验证周期的确认。

3.2设备动力部

3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.2.2负责仪器、仪表、量器等的校正。

3.2.3负责设备的维护保养。

3.3质保部

3.3.1负责制定质量标准和检验操作规程。

3.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。

3.3.3负责起草验证方案。

3.3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。

3.4生产组织部

3.4.1负责拟定验证方案。

3.4.2负责验证方案的实施。

3.4.3负责设备操作。

3.5验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请书（附件1），报验证委员会批准。

4有关背景材料

4.1产品概况

XXXXXX为α肾上腺受体抑制剂，可松弛血管平滑肌，扩张血管，减少血管阻力，并有较弱的钙拮抗作用。

另外还具有改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，改善微循环，增加氧分压的作用。

用于治疗间歇性跛行，雷诺综合症，血管性痉挛及慢性脑血管供血不足引起的症状。

4.2背景

注射用XXXXXX为2003年06月由国家食品药品监督管理局批准我公司生产的新药，药品批准文号为国药准字H，规格为0.1g，该产品计划在已通过GMP认证的冻干粉针车间进行生产。

经审查，与该产品生产相关的设备、

设施均符合生产工艺要求，并且这些设备、设施均已按照我公司拟定的验证计划验证。

目前，我公司以根据新药研发的有关资料拟定了大生产的工艺处方和工艺规程，相关的操作规程也已制定并签发。

在进行正式大生产前，已对生产工艺进行了验证，此次为生产工艺再验证。

4.3生产工艺

注射用XXXXXX冻干粉针剂时按照下述工艺文件进行生产的。

4.3.1工艺工程

《注射用XXXXXX生产工艺规程》，文件编号：

SMP-SC-208-006

4.3.2主处方及工艺流程图

注射用XXXXXX冻干粉针剂主处方见附件2，工艺流程图见附件3。

4.4设备

生产注射用XXXXXX所用设备见附件4。

所列设备均已通过验证和再验证。

4.5相关文件、规程

与注射用XXXXXX生产有关文件见附件5.

5验证目的、评价方法及标准

5.1人员

列出参加生产操作及验证的所有人员名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

5.1.1培训

5.1.1.1评价方法：

查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：

①GMP及药品管理法培训

②安全防护规程

③微生物基础知识及微生物防染的防范培训

④所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程

⑤进出无菌生产区更易技术培训

⑥无菌分装生产过程质量控制规程培训

⑦无菌生产区操作准则培训

5.1.1.2标准：

上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。

5.1.2健康检查

5.1.2.1评价方法：

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

5.1.2.2标准：

参加生产操作的所有人员进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

5.2生产环境

5.2.1操作间温度和相对湿度

5.2.1.1目的：

确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。

5.2.1.2评价方法：

对每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作工程中每间隔1小时记录一次温度及相对湿度。

5.2.1.3标准：

操作间温度及相对湿度应在以下范围内，温度18－26℃，相对湿度45－65%。

5.2.2洁净区操作间悬浮粒子数

5.2.2.1评价方法：

在生产过程中，按《洁净区悬浮粒子测试标准操作规程》SOP-ZL-000-012，检测操作间的悬浮粒子数。

5.2.2.2标准：

检测结果应符合相应洁净级别的要求。

5.2.3洁净区操作间空气微生物计数

5.2.3.1评价方法：

在生产过程中，按《洁净区沉降菌测试标准操作规程》SOP-ZL-000-015和《洁净区沉降菌控制标准》SMP-ZL-115-004规定取样方案及检验方法检测空气中的微生物数量。

5.2.3.2标准：

空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。

5.2.4洁净区操作间、设备、操作人员表面微生物计数

5.2.4.1评价方法：

在生产过程中，按《洁净区表面微生物检查标准操作规程》SOP-ZL-000-014规定取样方案及无菌擦拭试验法检验无菌操作间、设备、操作人员的表面微生物数。

5.2.4.2标准：

各种表面微生物数应符合相应微生物限度要求。

5.2.5操作间压差

5.2.5.1评价方法：

生产操作前及生产操作过程中，每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。

5.2.5.2标准：

洁净室（区）之间的空气静压差应大于5Pa；洁净室（区）与非洁净（区）之间的静压差应大于10Pa。

5.2.6操作间清洁、清场

5.2.6.1评价方法：

在每批产品的生产操作前，按照《万级区器具清洗灭菌岗位清场标准操作规程》SOP-SC-208-017进行清洁，按照《清场检查监控标准操作规程》SOP-ZL-000-040检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。

5.2.6.2标准：

所有相关房间内应无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残留物。

5.3公用介质

5.3.1注射用水

5.3.1.1评价方法：

生产过程中对下述使用点的注射用水取样进行理化检验和微生物学检验：

①西林瓶清洗机注射用水点

②胶塞清洗机注射用水点

③清洗室注射用水点

5.3.1.2标准：

检验结果符合注射用水标准

5.3.2压缩空气

5.3.2.1评价方法：

取样检测压缩空气的质量。

5.3.2.2标准：

应符合洁净区压缩空气的标准要求。

5.4原辅料、包装材料

5.4.1评价方法：

检查各种物料是否按照各自要求的条件贮存。

5.4.2标准：

各种物料按正确的条件贮存。

5.5设备

5.5.1设备清洁

5.5.1.1目的：

确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。

5.5.1.2评价方法：

每批产品开始生产操作前，检查所有设备的维护保养情况及维护保养记录。

5.5.1.3标准：

设备维护保养状况符合标准规定要求，设备运行状况良好。

5.6工艺文件

5.6.1工艺文件的正确性

5.6.1.1评价方法：

核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。

5.6.1.2标准：

主处方、生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。

5.6.2操作指令的明确性

5.6.2.1评价方法：

在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。

5.6.2.2标准：

已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实遵守。

5.6.3生产指令的正确性

5.6.3.1评价方法：

审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。

5.6.3.2标准：

主处方、操作规程中指令正确，不易引起误操作。

5.7配液工艺

5.7.1目的：

评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液后的药液能够达到质量标准的要求。

5.7.2评价方法

5.7.2.1检查按工艺规程及配液岗位SOP配液过滤后药液的主要含量、pH值、可见异物、内毒素，检查滤器气泡点。

5.7.2.2除菌过滤过程中分别分取3次样，每次50ml，先检测可见异物，再检查其它项目。

5.7.3标准：

按制定的工艺规程混合过滤，过滤后药液应符合质量标准要求。

5.8西林瓶清洗灭菌工艺

5.8.1目的：

评价西林瓶的清洗效果能否达到注射用XXXXXX的工艺要求，清洗灭菌后西林瓶各项工艺指标能否达到制剂标准。

5.8.1.1评价方法：

在隧道出口取样，每30min取样20支检测可见异物，每1h取样3支检测内毒素，每1h取样5支检测无菌。

5.8.2评价标准：

按制定的工艺条件进行西林瓶洗涤灭菌，处理后的瓶子应符合质量标准。

5.9胶塞清洗灭菌工艺

5.9.1目的：

评价胶塞的清洗灭菌工艺的稳定性，确认按胶塞清洗灭菌工艺规程条件处理的胶塞能达到质量标准的要求。

5.9.2评价方法：

分别取样3次，每次取清洗灭菌好的胶塞60只，其中40只分为两组分别加水250ml进行可见异物检查，10只做无菌检查，10只做内毒素检查。

5.9.3按制定的工艺条件进行胶塞清洗灭菌，处理后的胶塞应符合质量标准。

5.10灌装半压塞工艺变量

5.10.1目的：

评价灌装半压塞工艺的稳定性，确认按灌装半压塞工艺规程条件生产的产品能达到质量标准要求。

5.10.2评价方法：

每30min取样1次，每支针头取4支，共40支，每支针头取1支检查装量，另30支测可见异物，每个针头取2支做无菌检查。

5.10.3标准：

按制定的工艺条件进行灌装半压塞，所得产品应符合质量标准。

5.11冻干工艺验证

5.11.1目的：

评价冻干工艺的可行性和稳定性，确认按冻干工艺规程条件生产的产品能达到质量标准的要求。

5.11.2评价方法：

冻干后的产品取样，以一个板层为一个评价单位，共计5个板层，每个板层按前、后、左、右、中五点分别各取1个样。

在进行性状检查后，每个板层的5个样取出3支做水分测定，剩余的样品做内包装容器气密性的检查。

气密性的检查方法为：

样品在常压下放置7天，再补充有水的注射器从胶塞处刺入玻璃瓶内，观察注射器中的水能否自动进入玻璃瓶内。

5.11.3评价标准：

性状及水分应符合质量标准的规定。

（1）气密性检查中注射器中的水应能够自动加入玻璃瓶内，否则判为不合格。

5.12轧盖工艺

5.12.1目的：

评价轧盖工艺的稳定性，确认按轧盖工艺规程轧盖后的产品能够达到质量标准要求。

5.12.2评价方法：

每次取5000支按轧盖工艺轧盖，重复3次，检查按轧盖工艺轧盖后的产品质量状况，记录轧盖破损率。

5.12.3评价标准：

轧盖破损率=破损数/轧盖总数×100%，破损率≤0.1%。

坏盖率=坏盖数/轧盖总数×100%，坏盖率≤0.5%。

无盖率=无盖数/轧盖总数×100%，无盖率≤0.1%。

5.13灯检工艺

5.13.1目的：

评价灯检工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程灯检后的产品能够达到质量标准的要求。

5.13.2评价方法：

每100支抽检1支，检查按制定的灯检工艺生产出的产品质量状况。

5.13.3标准：

按制定的灯检条件进行灯检，灯检后的产品应符合质量标准的要求。

5.14贴标工艺

5.14.1目的：

评价贴标工艺的稳定性，确认按贴标工艺贴标后的产品能够达到质量标准的要求。

5.14.2评价方法：

每次取5000只按贴标工艺贴标，重复3次，检查按制定的贴

标工艺贴标后的产品质量状况，记录印字效果，贴标效果，贴标损耗率及破瓶率。

5.14.3评价标准：

（1）印字清晰、贴标平整。

（2）贴标损耗率=标签损耗数/贴标总数×100%，贴标损耗率≤2%。

（3）破瓶率=破瓶数/贴标总数×100%，破瓶率≤0.1%。

5.15外包装

5.15.1目的：

评价外包装操作的稳定性。

5.15.2评价方法：

在包装生产过程中，按照包装质量控制要求每隔30min进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。

5.15.3标准：

在包装过程中无异常现象。

5.16成品质量检验

5.16.1目的：

对产品质量进行最终评价。

5.16.2评价方法：

按规定的操作规程对生产的产品进行取样检验。

5.16.3标准：

全部检验结果均符合质量标准的要求。

5.17物料平衡

5.17.1目的：

评价生产过程中物料平衡控制。

5.17.2评价方法：

审核成品物料平衡表。

5.17.3标准：

物料平衡率应为95.0～100.5%。

5.18质量保证

5.18.1文件完整

5.18.1.1目的：

评价生产过程中文件的形成与控制。

5.18.1.2评价方法：

审核过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。

5.18.1.3标准：

全部QA文件均完整、正确。

5.18.2正确的检验方法

5.18.2.1目的：

评价检验方法的正确性。

5.18.2.2评价方法：

审核所有检验过程是否均按检验操作规程规定的检验方法进行。

5.18.2.3标准：

所有检验方法与检验规程一致。

6验证结果评定与结论

质量部负责收集各项验证试验结果记录，根据验证试验结果起草验证报告，报验证委员会。

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，作出验证结论，发放验证证书（见附件），确认再验证周期。

对验证结果的评审应包括：

6.1验证试验是否有遗漏？

验证记录是否完整？

6.2验证试程中验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

6.3验证试验结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进一步补充试验？

6.4生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一，稳定的产品？

6.5有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？

6.6生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

7附件

附件：

1

验证方案修改申请及批准书

验证方案名称

验证方案编号

修改内容

修改原因及依据

修改后方案

起草人　　　　部门经理　　　　　　　年　　月　　日　　　　

验证委员会审批

验证委员会　　　　　　　　　　　　　年　　月　　日

附件2：

注射用XXXXXX主药处方组成

注射用XXXXXX（0.1g）处方（1000支）

XXXXXX100g

甘露醇　　　　　　　　　　　　　40g

注射用水加至1000ml

制成1000支。

附件3：

注射用XXXXXX工艺流程图

十万级洁净区

无菌万级洁净区

全检

非无菌万级洁净区

*为局部百级

附件4：

注射用XXXXXX所用的主要设备

设备名称

设备型号

位　　置

是否验证并有效

检查人：

　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　日期：

附件5：

与注射用XXXXXX生产有关的主要文件

文件编号

文件名称

是否现行并签发

检查人：

　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　日期：

附件6：

参加　　　　　　　　　　　　　工艺验证人员名单及评价情况表

姓　　名

岗　　位

健康情况

培训情况

考核情况

结　　论

视力

有无GMP规定的传染病

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　日期：

附件7：

生产过程中温、湿度测试结果确认表

操作间

温度（℃）

相对湿度（％）

判定标准

结　论

温度：

18℃－26℃；相对湿度：

45％－65％

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　日期：

结果确认

生产车间：

日期：

生产车间：

日期：

生产车间：

日期：

附件8：

验证过程中悬浮粒子数和空气微生物检测结果确认表

操作间

悬浮粒子数

沉降菌数（ＣＦＵ/皿）

浮游菌数（ＣＦＵ/m2）

≥0.5um

≥5um

结果

标准

结果

标准

结果

灌装

≤3,500

0

≤1

≤5

洗瓶

≤3,50000

≤20000

≤3

≤100

轧盖

≤3,50000

≤20000

≤3

≤100

配液

≤3,50000

≤20000

≤3

≤100

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　日期：

结果确认

生产车间：

日期：

生产车间：

日期：

生产车间：

日期：

附件9

验证过程表面微生物检测结果确认表

生产日期：

项　　目

验证标准

结　　果

手消毒

不得检出

洁净服

不得检出

设备表面

不得检出

确　　认

　　　　　　　　　　　　　　　　　检查人：

　　　　　日期：

　　　　　　　　　　　质量保证部：

　　　　　日期：

　　　　　　　　　　　验证委员会：

　　　　　日期：

附件10：

生产过程操作间压差检测确认表

操作间

压　　差

结　　论

标　　准

1

2

3

4

5

6

7

8

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　日期：

附件11：

生产过程中操作间清洁、清场情况确认表

操作间

清洁、清场标准

检查结果

结　　论

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

清洁、干燥、无前批残余物及无关物品

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　确认人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　日期：

附件12：

验证过程中生产用注射水质量确认表

测试项目

标　　准

测试结果

取样点

洗瓶机

洗塞机

清洗室

性状

澄明、无溴、无味

ＰＨ值

5.0-7.0

电导率

≤1us/cm

氯化物

不得浑浊

硫酸盐

不得浑浊

钙盐

不得浑浊

硝酸盐

颜色不得更深（0.%）

亚硝酸盐

颜色不得更深（0.%）

氨

颜色不得更深（0.00002%）

二氧化碳

1小时内不的发生浑浊

易氧化物

粉红色不得完全消失

不挥发物

残渣应≤1ng

重金属

颜色不得更深（0.00005%）

细菌内毒素

≤0.25EU/ml

微生物检查

细菌，霉菌≤10个/100ml

结果评价

检验人：

　　　　　　　　复核人：

　　　　　　　　　日期：

结果确认

设备动力部　　　　　

日期：

质量保证部　　　　　

日期：

验证委员会　　　　　

日期：

附件：

13

生产用压缩空气的质量确认表

取样点

外观

微生物数

结论

标准

实际

标准

实际

应无异味、无水珠和油滴

应无细菌生长

检验人：

　　　　　　　　复核人：

　　　　　　　　　日期：

附件：

14

原、辅料、包装材料贮存条件确认表

物料名称

贮存条件

结论