主管药师考试辅导讲义药剂学第八节 制剂新技术.docx

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主管药师考试辅导讲义药剂学第八节制剂新技术

药剂学——第八节　制剂新技术

第八节　制剂新技术

　　一、缓释、控释制剂

　　缓释：

缓慢非恒速

　　控释：

缓慢恒速或接近恒速

硝苯地平

给药次数（日）

血药浓度

用药总量

副作用

普通片

4～6次

波动大

40～60mg

面红、心悸、头晕等

缓释片

2次

较平稳

20mg

轻

控释片

1次

平稳

20～30mg

轻

　　1.缓释、控释制剂的特点

　　①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性

　　②血药浓度平稳，避免峰谷现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用

　　③增加药物治疗的稳定性

　　④减少用药总剂量，小剂量大药效

　　2.不适合制备缓、控释制剂的药物

　　（制剂设计——药物选择）

　　①剂量很大：

>1.0g

　　②半衰期很短或很长：

t0.5＜1h或>24h

　　③药效激烈

　　④溶解度小、吸收无规则或吸收差

　　⑤不能在小肠下端有效吸收

　　⑥有特定吸收部位

（一）缓控释制剂的释药原理

　　1.溶出原理

　　再回首——Noyes-Whitney方程

　　影响药物溶出速率的因素

　　改善药物溶出速度的措施：

　　①↑药物的溶出面积：

粉碎减小粒径

　　②↑溶解速度常数：

加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数

　　③↑药物的溶解度：

提高温度，改变晶型，制成固体分散物

　　k＝D/Vh

　　根据Noyes-whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。

　　2.扩散原理

　　药物以扩散释放药物的过程：

通过水不溶性膜扩散、通过含水性孔道的膜扩散、通过聚合物骨架扩散

　　方法：

　　3.溶蚀与扩散、溶出结合

　　亲水凝胶骨架片释药过程：

　　①骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；

　　②表面药物向消化液中扩散；

　　③凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；

　　④骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。

　　对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。

　　4.渗透压原理

　　单室渗透泵片：

　　片芯：

水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）等

　　包衣膜：

由水不溶性聚合物，如CA、EC或EVA等组成，在胃肠液中形成半透膜；

　　释药小孔：

是用激光或其他方法在包衣膜上开的一个或一个以上的小孔。

　　由于渗透活性物质的存在，片芯内药物溶解形成饱和溶液，渗透压4053～5066kPa（体液渗透压760kPa）。

由于渗透压的差别，药物由释药小孔持续流出，流出的药物量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽为止。

　　多室渗透泵——难溶性药物

　　双层渗透泵片：

片芯为双层，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。

释药过程中由聚合物层膨胀产生推动力，将药物混悬液推出释药孔。

　　双室渗透泵片：

是在由刚性半透膜所构成的限室内，由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：

一室为药室，另一室为渗透室。

使用时，渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出。

由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，因此，其释药速率有其独特的规律。

　　5.离子交换作用

　　通过树脂进行交换进行。

常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。

　　树脂＋-药物-＋X-＝树脂＋-X-＋药物-

　　树脂--药物+＋Y+＝树脂--Y+＋药物＋

　　总结：

缓控释制剂的释药原理

缓控释原理

溶出

扩散

溶蚀与溶出、扩散相结合

渗透压原理

离子交换

方法

减小溶解度/溶出速度——制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物形成难溶性盐、控制粒子大小

增加黏度减小扩散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂

生物溶蚀型骨架（水溶性/脂肪性骨架材料）

渗透压为动力，零级释放：

渗透泵片

药树脂

（二）缓控释制剂载体材料

　　1）阻滞剂：

脂肪类、蜡类（疏水性强）

　　2）骨架材料

　　①亲水凝胶：

天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障

　　②生物溶蚀：

动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯

　　③不溶性：

EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶

　　3）包衣材料

　　不溶性：

醋酸纤维素（CA）、EC

　　肠溶性：

纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（EudragitL/R）

　　4）增稠剂

　　延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）

　　总结：

缓控释制剂的常用辅料——药物释放阻滞剂

类型

特点

骨架型

亲水：

CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖——遇水膨胀形成凝胶屏障

不溶：

聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS，EudragitRL）、EC、聚乙烯、硅橡胶

生物溶蚀：

动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯

包衣膜型（膜型）

不溶：

EC

肠溶：

丙烯酸树脂L和R型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）

增稠剂

明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐

　　举例

　　1.卡托普利亲水凝胶骨架片（25mg/片）

　　HPMC？

亲水凝胶骨架材料

　　乳糖？

稀释剂

　　硬脂酸镁？

润滑剂

　　2.硝苯地平渗透泵片

　　药物层：

硝苯地平、氯化钾、聚环氧乙烷、HPMC、硬脂酸镁

　　助推层：

聚环氧乙烷、氯化钠、硬脂酸镁

　　包衣液（半透膜材料）：

醋酸纤维素、PEG4000、三氯甲烷、甲醇

　　黏合剂？

HPMC

　　润滑剂？

硬脂酸镁

　　渗透压活性物质（渗透压促进剂）？

氯化钾、氯化钠

　　助推剂（促渗透聚合物、助渗剂，吸水膨胀）？

聚环氧乙烷

　　致孔剂？

PEG4000

　　溶剂？

三氯甲烷、甲醇

　　（三）缓控释制剂的设计

　　1.考虑因素

　　①药物理化性质：

溶解度（＞1.0mg/ml）、稳定性、油水分配系数、分子量（500-700）

　　②药动学性质：

吸收、t1／2（2～8）、药物代谢

　　药理学性质：

药物剂量（单次0.5-1.0g）、治疗指数（Dl＜TI——零级释药）

　　④与生理学性质相关的因素：

昼夜节律、药物的运行状态、食物的影响

　　2.缓控释制剂给药时间的设计

　　①12h1次

　　吸收部位主要在小肠、t1／2短，治疗指数小的药物

　　②24h1次

　　小肠、大肠都有吸收、t1／2长，治疗指数大的药物

　　（四）缓控释制剂的体内外评价

　　1.体外释放度试验

　　①缓控释制剂、水溶性药物制剂：

转篮法

　　②难溶性药物制剂：

桨法

　　③小剂量药物：

小杯法

　　④小丸剂：

转瓶法

　　⑤微丸剂：

流室法

　　取样点的设计

　　缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出3个取样时间点

　　第一点：

开始0.5～2小时——考察药物是否有突释

　　第二点：

中间——确定释药特性

　　第三点：

最后——考察释药是否基本完全

　　控释制剂——再增加2个取样时间点

　　2.BA&BE评价

　　①生物利用度：

药物吸收进入人体血液循环的速度和程度

　　缓控释制剂：

80%～120%

　　②生物等效性：

一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。

　　单次给药（双周期交叉）：

比较受试者于空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。

　　多次给药：

比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。

　　3.体内外相关性评价

　　①点对点相关：

体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点分别相关

　　②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度一时间曲线；

　　③将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax或Tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。

　　二、迟释制剂

　　在规定释放介质中不立即释放药物

　　1.口服定时释药系统（择时释药系统）

　　渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊

　　2.口服定位释药系统

　　胃定位，小肠定位、结肠定位

　　3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点

　　①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；

　　②避免首过效应；

　　③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；

　　④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

　　随堂练习

　　A1：

下列不属于缓、控释制剂的是

　　A.胃内滞留片

　　B.植入剂

　　C.分散片

　　D.骨架片

　　E.渗透泵片

『正确答案』C

　　A1型题：

下列药物适宜制成缓控释制剂的是

　　A.半衰期小于1h或大于24h

　　B.单次给药剂量大于0.1g

　　C.药效很剧烈

　　D.溶解度小

　　E.只能在小肠有效吸收的药物

『正确答案』E

　　B型题

　　A.巴西棕榈蜡

　　B.乙基纤维素（EC）

　　C.羟丙甲基纤维素（HPMC）

　　D.硅橡胶

　　E.聚乙二醇

　　1.缓（控）释制剂常用的溶蚀性骨架材料是

　　2.缓（控）释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是

　　3.缓（控）释制剂常用的包衣材料是

『正确答案』A、C、B

　　三、固体分散体

　　1.特点

　　①载体包蔽：

延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性

　　②液态药物固体化：

水溶性载体+难溶性药物：

加快溶出，提高生物利用度

　　③难溶型载体：

缓释

　　④肠溶性载体：

缓释、控释

　　⑤药物高度分散：

不稳定，久贮易老化

　　关于老化

　　药物以分子、无定形态或微晶等形态存在。

从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。

长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低。

　　原因：

热力学因素和动力学因素共同作用下，药物分子和载体材料发生热运动并相互聚集。

　　2.固体分散体的类型

类型

药物分散状态

举例

低共熔混合物

微晶

双炔失碳酯（AD）+PEG6000（50：

50）

固态溶液

分子

水杨酸+PEG6000

共沉淀物/玻璃态固熔体

非结晶性无定形物

双炔失碳酯（AD）+PVP（1：

8）

　　3.固体分散体常用载体

载体材料

具体品种

应用

水溶性

高分子聚合物（PEG、PVP）、表面活性剂：

泊洛沙姆、有机酸、糖类（山梨醇、蔗糖）、纤维素衍生物：

HPC、HPMC

速释

水不溶性性

EC

聚丙烯酸树脂

脂质类：

蜂蜡、棕榈酸甘油酯、蓖麻油

缓控释

肠溶性

CAP、羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP）、羧甲乙纤维素（CMEC）、聚丙烯酸树脂（Ⅱ、Ⅲ）

肠溶

　　4.固体分散体制备方法

　　①熔融法

　　②溶剂法

　　③溶剂-熔融法

　　④溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

　　⑤研磨法

　　⑥双螺旋挤压法

　　5.固体分散体的释药原理

　　速释原理

（1）药物的高度分散状态：

药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。

药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出

　　一般溶出速率的快慢为：

分子状态>无定形>微晶

（2）载体材料对药物溶出的促进作用：

载体材料可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用

　　缓释原理

　　药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。

其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

肠溶性载体材料也具有一定的缓释作用，同时由于药物在载体材料中的高度分散性，可大大提高生物利用度。

　　四、包合物

　　一种分子包嵌在另一种分子的空穴结构中

　　1.包合材料

　　①环糊精：

β-CD最常用

　　②环糊精衍生物

　　<<水溶性→难溶性药物

　　甲基/羟丙基/葡萄糖（注射用）-β-CD

　　<<疏水性（乙基-β-CD）→水溶性药物→缓释

　　2.包合物特点

　　①溶解度增大，提高药物的生物利用度

　　②液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发

　　③稳定性提高

　　④掩盖药物的不良气味或味道

　　⑤调节释放速率

　　⑥降低药物的刺激性与毒副作用

　　3.包合物制备方法

　　①饱和水溶液法

　　②研磨法

　　③冷冻干燥法

　　④喷雾干燥法

　　⑤超声法

　　随堂练习

　　A1型题：

　　下列不属于β﹣CD包合物优点的是

　　A.增大药物的溶解度

　　B.提高药物的稳定性

　　C.使液态药物粉末化

　　D.使药物具靶向性

　　E.提高药物的生物利用度

『正确答案』D（固体分散体）

　　B型题：

　　A.α﹣环糊精　

　　B.β﹣环糊精　

　　C.γ﹣环糊精

　　D.甲基﹣β﹣环糊精

　　E.乙基﹣β﹣环糊精

　　1.最常用的环糊精是

　　2.疏水性环糊精衍生物是

『正确答案』B、E

　　五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳

　　——均可作为药物的载体，处于实验研究阶段。

　　1.聚合物胶束：

亲水段+疏水端

　　包载生物技术药物：

多肽、蛋白质、酶、基因

　　2.纳米乳与亚微乳：

乳化剂、助乳化剂（形成更小的乳滴）

　　环孢素浓乳（纳米乳）、静注用脂肪亚微乳

　　六、纳米粒与亚微粒

　　1.纳米粒：

骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊

　　2.亚微粒：

亚微囊、亚微球

　　——高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隐藏药物的理化特性，体内过程依赖于载体的理化特性

　　——靶向、抗癌

　　七、靶向制剂

　　1.概念

　　载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

　　设计目的：

通过选择性传递药物至靶区（即药理受体），以最小剂量最大限度的提高疗效，降低毒副作用。

　　2.靶向制剂分类

　　3.脂质体

　　◆组成：

类脂质双分子层——人工生物膜

　　◆膜材：

两亲性磷脂+胆固醇（调节膜流动性）

　　◆药物包封于内形成微小囊泡

　　4.微囊化目的

　　①掩盖药物的不良气味及口味；

　　②提高药物的稳定性；

　　③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；

　　④使液态药物固态化便于应用与储存；

　　⑤减少复方药物的配伍变化；

　　⑥可制备缓释或控释制剂；

　　⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；

　　⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。

　　总结：

制剂新技术特点对比

共同点

重要考点

固体分散技术

①提高稳定性

②掩盖不良气味

③减少刺激性

④液体药物固体化/粉末化

⑤调节释药速度

⑥增加溶解度，提高生物利用度

①水溶载体速溶，难溶载体缓释，肠溶载体控释

②容易老化

包合技术

β-CD

微囊

①缓释或控释（靶向）

②减少配伍禁忌

　　5.微囊化常用包囊材料

　　6.微囊的制备　

　　单凝聚法囊材：

明胶

　　复凝聚法囊材：

明胶+阿拉伯胶

　　随堂练习

　　A1：

关于微囊技术的说法错误的是

　　A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解

　　B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放

　　C.油类药物或挥发性药物可以制成微囊

　　D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材

　　E.将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化

『正确答案』D

　　A1型题：

以下不属于主动靶向制剂的是

　　A.长循环脂质体

　　B.免疫纳米球　　

　　C.免疫微球

　　D.修饰微球　　

　　E.微囊

『正确答案』E

　　B型题：

　　A.微球　　　　　　B.免疫脂质体

　　C.磷脂和胆固醇　　D.纳米粒

　　E.单室脂质体

　　1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体

　　2.脂质体的膜体

　　3.用适宜高分子材料制成的含药球状实体

『正确答案』B、C、A

　　八、透皮给药制剂

　　透（经）皮传递系统、透皮治疗制剂（TDDS、TTS）

　　1.TDDS的特点

　　①避免肝脏首过效应及胃肠灭活；

　　②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；

　　③延长有效作用时间，减少用药次数；

　　④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

　　2.透皮给药制剂的分类

　　①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂

　　②膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型

　　3.透皮给药制剂常用的吸收促进剂

　　①表面活性剂：

阴阳两非

　　②有机溶剂类：

乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺

　　③氮酮（azone）

　　④有机酸、脂肪醇：

油酸、亚油酸及月桂醇

　　⑤角质保湿与软化剂：

尿素、水杨酸、吡咯酮类

　　⑥萜烯类：

薄荷醇、樟脑、柠檬烯

　　3.促进药物经皮吸收的新技术

　　①离子导入技术

　　②超声波技术

　　③无针注射系统

　　随堂练习

　　B型题：

　　A.药物与吸收促进剂

　　B.乙烯-醋酸乙烯共聚物

　　C.复合铝箔膜

　　D.压敏胶

　　E.塑料膜

　　上述选项中各种物质再经皮贴片中的作用

　　1.背衬层　2.药物贮库　3.控释膜　4.黏胶层　5.防黏层

『正确答案』C、A、B、D、E

　　B型题：

　　A.卵磷脂　　　　　　B.单硬脂酸甘油酯

　　C.羟丙甲纤维素　　　D.铝箔聚乙烯复合膜

　　E.乙基纤维素

　　1.片剂不溶性薄膜衣料

　　2.缓控释制剂亲水凝胶骨架

　　3.靶向制剂脂质体的材料

　　4.经皮给药系统背衬材料

『正确答案』E、C、A、D

　　再回首：