第三节第Ⅰ相的生物转化.docx
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第三节第Ⅰ相的生物转化
第三章化学结构与药物代谢
（ChemicalStructureandMetabolism）
第三节第I相的生物转化（PhaseIBiotransformation）
药物的第i相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的
官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。
本
节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。
一、氧化反应
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYh450酶系、单加氧酶、
过氧化酶等酶的催化下进行的反应。
在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳一碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容。
（一）芳环及碳一碳不饱和键的氧化
1.含芳环药物氧化代谢的特点
①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。
芳香化合物在酶的催化下首先被
氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。
S一转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醴；促进代谢产物的
DNARN师的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使
②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽排泄。
环氧化合物若和体内生物大分子如生物大分子失去活性而产生毒性。
③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应
的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的问位。
如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定
（Clonidine,3—4）和丙磺舒（Probenecid,3—5）,则不发生芳环的氧化代谢。
和一般芳环的取代
反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位
如苯妥英（Phenytoin,3—1）和保泰松（Phenylbutazone,3—2）在体内经代谢后生成羟基化合物
保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。
环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。
如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine,3—6）
易氧化生成7-羟基化合物（3—7）,而含氯原子的苯环则不易被氧化。
烯姓类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。
例如黄曲霉素B1（Aflatoxin,3—13）经代谢后生成环氧化合物（3—14），该环氧化合物会进一步与DNA乍用生成共价键化合物（3-15）,
是该化合物致癌的分子机理。
②快姓类反应活性比烯姓大，被酶催化氧化速度也比烯姓快。
根据酶进攻快键碳原子的不同，生成的产物也不同。
若酶和氧连接在快键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成竣酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基快键碳原子上，则快烧化合物和酶中吓咻上的叱咯氮原子发生N一烷基化反应。
这种反应使酶不可逆
的去活化。
如番体化合物快雌醇就会发生这类酶去活化反应。
0
IIR-C=C-HR-C—C力
r—W-H旦R-CeC-H
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、RCH7COOH
'R-C=C-HR-CH=』O（
।1飞、RIHCONH-伞白版
（二）饱和碳原子的氧化
1.含脂环和非脂环结构药物的氧化
（3-16）,再经转化生成羟基化合
烷姓类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体
物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。
生成的含自由基中间体也会在CYj450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯姓化合物。
OH
少3才&吗c=c
目前对CYh450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化合物的
情况较为优先。
长碳链的烷姓常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成竣基称
为⑴一氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称⑴一1氧化。
如抗癫痫药丙戊酸钠
（SodiumValproate,3—17）经⑴一氧化生成⑴羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经⑴一1氧化生成3—内基一4一羟基戊酸钠。
含有烷姓侧链的环状化合物氧化时和碳链化合物相同。
烷姓化合物除了⑴一和⑴一1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物，
如异戊巴比妥（Amobarbital,3—18）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。
饱和的脂环容易发生氧化生成羟基化合物，如四氢蔡的氧化主要是发生在脂肪环上，而不是在芳香环上。
取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。
如降血糖药醋磺己月尿（Acetohexamide,3—19）0
2.和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如跋基的a碳原子、芳环的苇位碳原子及双键的a碳原子,
由于受到sp2碳原子的作用使其反应活性增强，在CYj450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合
物。
处于城基a位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮（安定）（Diazepam,3—20）,经代谢后生
成替马西泮（羟基安定）（Temazepam）。
处于芳环和芳杂环的苇位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成甲醇或烯丙醇。
对于伯醇会进一步氧
化生成竣酸；仲醇会进一步氧化生成酮。
如降血糖药物甲苯磺丁腑（Tolbutamide,3—21）的代谢，先生
成甲醇，最后形成竣酸。
睾酮（Testosterone,3—25）在体内经不同的CYP—450酶的催化氧化，可分别生成6—
羟基睾酮（3—26）和6,7—脱氢睾酮（3—27）
如B-受体阻滞剂的抗高
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有一定的立体选择性。
血压药物美他洛尔（Metoprolol,3—28）,在氧化代谢时生成二个对映异构体（3—29a）（1'R）和（3—29b）（1'S）,其中（1'R）异构体比（1'S）异构体多。
止匕外，1Rf口1'S异构体的比例取决于2
位的立体化学。
2R—美他洛尔代洲t产物的比为（1'R,2R）/（1'S,2R）=9.4,而2S—美他洛尔代谢
产物的比为（1'R,2S）/（1'S,2S）=26o由此可见美他洛尔中甲氧乙基侧链的代谢受到苯环对位
取代基的影响。
3.其它结构类型碳原子的氧化
非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，再进一步氧化
可生成建基化合物。
如苯甲吗咻（Phenmetrazine,3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物（3—31）;生成
的羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物，这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物的氧化代谢
中介绍
烷基氟化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氟化物。
氧化部位在匐基的a-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氟醇，该化合物不稳定易分解生成氟化物和醛。
小分子烷姓氟化合物的毒性大小为：
CN>ChhCftCN>CHjCN
CH3
（三）含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：
一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N一脱烷基
化和脱氮反应，另一是发生N一氧化反应
QH
—N-C-H
II
国3-1肢突化合物的氧化代谢
1.N一脱烷基化和脱胺反应
N一脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳一氮键的断裂，条件是与氮
原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即a—氢原子），该a—氢原子被氧化成羟基，生成的a—羟基胺
是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
该反应是（见图3—1）在CYP-450酶的作用下，在氮原子和a-碳
原子上发生电子转移所致。
胺类药物的N—脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。
叔
胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。
如B受体阻滞剂普奈洛尔（Propranolol,3—32）的代谢有两条不同途径:
而苯丙胺（Amphetamine,3—33）的代谢只有一个脱氨产物:
氯胺酮（Ketamine,3-34）为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲基产物（3-35）,由于该代谢产物氨基的a碳原子为叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基产物。
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和平基，以及其它
a氢原子的基团。
取代基的体积越小，越容易脱去。
对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与它们之间的脂溶性有关。
如利多卡因（Lidocaine,3—36）的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙
基容易。
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N一脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减
小，药物的生物活性下降。
利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血一脑屏障，
而产生中枢神经系统的毒副作用。
胺类药物代谢脱N一烷基化后，通常会产生活性更强的药物，如三环类抗郁抑药物内米嗪（Imipramine,3—37a）经脱N一甲基代谢生成地昔帕明（Desipramine,3—37b）,它也具有抗郁抑活性；
或产生毒副作用，如上述的利多卡因（3—36）的代谢以及N—异丙甲氧明（N-isopropyl-methoxamine,3—38）经脱N-烷基后生成甲氧明（Methoxamine,3—39）,会引起血压升高，临床上用于升高血压
取代的酰胺和芳香胺也会发生类似的脱N1烷基化反应
2.N一氧化反应
一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N一氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和
仲胺类药物的这种代谢通常比较少。
伯胺和仲胺结构中如果无a—氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚
硝基或硝基化合物。
酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似，见图3—2。
参与NH氧化的酶类有黄素单加氧酶，CYP-450酶系及单胺氧化酶（MAO）。
胺类的N一氧化反应是可
逆反应，在CYj450酶系和其它还原酶的作用下，氧化生成的N一氧化物又能脱氧还原成胺。
叔胺经NH氧化后，生成化学性质较稳定的N一氧化物，不再进一步发生氧化反应，如抗高血压月瓜乙
噬（Guanethidine,3—40）,在环上的叔胺氮原子氧化生成N一氧化物（3—41）。
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（3T口）£3＜力
抗组胺药赛庚噬（Cyproheptadine,3—42）在狗体内代谢时，主要产生a—N一氧化物（3—43）,而没有
B—N一氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。
如果在正常情况下，用过氧化氢氧化
（3—42）,则可以得到a—和B一两种N一氧化物。
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成NH氧化物，｛1生成的N一氧化物不稳定,会进一步发生氧化反
应，生成一系列含氮氧化物（见图3—2）0只要伯胺和仲胺有氨基a一氢原子存在，主要还是以a一氧化羟
基化代谢为主。
如（3—33）的氧化生成N—羟基胺（3-44）,亚胺，历（3—45）,最终重排生成硝基化合物
（3-46）0可能有人会认为，（3—33）的氧化脱N一烷基生成酮是由历（3—45）水解得到。
然而事实上，在体
内N-羟基胺（3—44）重排生成历（3—45）的程度极小，且历在体内不能水解成为酮
芳香伯胺由于无a—氢原子的存在，可以氧化生成N—羟基胺。
如抗麻风病药氨苯碉
（Dapsone,3—47）的氧化。
—
仲胺减肥药芬氟拉明（Fenfluramine,3—48）的氧化，则最后生成下述重排产物:
酰胺类药物也会经历NH氧化代谢。
但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应,
芳香伯胺和仲胺在N一氧化后，形成的N—羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯。
由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNAtRNAE应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。
得到的是NH羟基化合物;
而叔胺的酰胺不进行N一氧化反应。
芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒性和致癌毒性。
（四）含氧化合物的氧化
含氧化合物的氧化主要是醴类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化M脱烷基化反应。
其C1脱烷基化反应的机制和N1脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的a一碳原子上进行氧化羟基化
反应，然后C—O键断裂，脱姓基生成醇或酚，以及染基化合物。
OH
R-O—CHsR*-R—O-CHRT»R—O—CH—RL-'**ROH+RTCHO
药物分子中醴的基团大部分是芳香醴，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。
如镇咳药可待因（Codeine,3—49a）经氧化代曲tO一脱甲基后生成吗啡（3—49b）、非留体抗炎药呷深美辛（Indomethacin,3—50a）经氧化代谢后生成0—脱甲基化合物（3—50b）。
（3-4WR=H[3-5。
切R=H
0-脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。
链越长，分支越多，0-脱烷基化速度越慢。
较长
的碳链还会发生⑴一和⑴一1氧化。
有些药物分子中含有一个以上醴基，在这种情况下，通常只有一个醴基发生氧化O-脱烷基化反应。
代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。
如血压维持药物
在狗的体内会区域选择性地代谢生成2'—O-脱甲基化产物（3-51b）.
（3-52）口的）
次甲二氧苯醴类化合物（3—52）经代谢后O-脱烷基化得二酚化合物（3—53）。
（五）含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。
这些药物主要经历三个氧化代谢反应，即氧化S一脱
烷基，氧化脱硫和S—的氧化。
1.S一脱烷基
芳香或脂肪族硫醴通常在CYJ450酶系的作用下，经氧化S一脱烷基生成琉基和城基化合物。
如抗
月中瘤活性的药物6—甲琉喋吟（6—Methylmercaptopurine,3—54）经氧化代谢脱6-甲基得琉喋吟（Mercaptopurine,3—55）。
2.氧化脱硫
键（C=0）和磷一氧双键（P=O）。
如硫喷妥（Thiopental,3—56a）,经氧化脱硫生成戊巴比妥（Pentabarbital,3—56b）。
3.S一氧化反应
硫醴类药物除发生氧化月S一烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亚碉，亚碉还会被进一步氧化生成碉0
R—S—R"R—SO—R"—RS6R
如抗精神失常药硫利哒嗪（Thioridazine,3—57）,经氧化代谢后生成亚碉化合物美索哒嗪
（Mesoridazine,3—58）,其抗精神失常活性比（3—57）高一倍
其它如驱虫药阿苯哒口坐（Albendazole,3—59）和非番体抗炎药硫苗酸（Sulindac,3—61）经氧化代谢,
分别生成亚碉化合物（3—60）和（3—62）,其生物活性均比氧化代谢前提高。
硫苗酸实际上是前药，经氧化代谢生成亚碉（3—62）后才有效。
亚碉药物免疫抑制剂（Oxisuran,3—63）经代谢生成相应的碉化合物（3—64）。
（六）醇和醛的氧化
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的染基化合物。
大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成竣酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。
乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。
乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇体内代谢的最终产物，并以此形式排出体外。
但是，在体内代谢生成的乙醛，当大量积聚时，会和体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，而减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性；止匕外，还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化。
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。
甲醇的代谢速度比乙醇慢，使其在体内滞留时间较长。
甲醇进人体内后，被代谢生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。
甲酸的大量聚集，因肝脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明。
催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成醇。
该反应的平衡和pHt关，在较高pH（—pHl0）条件下有利于醇的氧化；在较低pH（-pH7）条件下有利于醛的还原。
在生理pH的条件应有利于醛的还原。
但是，由醛氧化生成竣酸是一个降低能量的过程，因此，在体内的醛几乎全部氧化生成竣酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。
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在实际中，几乎没有含醛基的药物。
只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。
处于
千位的甲基也可经氧化生成醇、醛和竣酸。
如非番体抗炎药甲灭酸，（Mefenamicacid,3—65a）经代谢生成
相应的竣酸代谢物（3—65b）。
二、还原反应
氧化反应是药物代谢的主要途径，但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。
尤其是含好基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增加，有助于第n相的腕合反应进行，而排出体外。
体内还原代谢反应的主要类型见表3—2。
（一）染基的还原
在“醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。
酮染基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。
脂肪族和芳香族不对称酮染基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S—构型，即使有其它手性中心存在亦是如此。
如降血糖药醋磺己月尿（Acetohexamide,3—66）经代谢后以生成S—（-）一代谢物为主；镇痛药S—（+）—美沙酮（Methadone,
p-a?
）
3—67）经代谢后生成3S,6S—a—（-）—美沙醇。
而且在立体异构体之间还原还有
对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力,
立体选择性作用。
如抗凝血药华法林（Warfarin,3—68）有一手性中心，还原反应主要是/（+）—异构体，
而S一（-）—异构体的还原需在较高浓度时才能进行。
R-（+）一异构体经还原后生成（R,S）一华法林醇，而
S-（-）—异构体经还原后生成4:
1的（S,S）一醇和（S,R）—醇。
当华法林以消旋物服用时，引起代谢上的差异。
因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。
这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。
如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮
（Naltrexone,3—69）,在鸡体内代谢生成6a一醇，在人体和兔体内代谢生成
（349）
a,B—不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳一碳双键的还原和谈基还原。
如计划生育用药快诺酮（Norethindrone,3—70a）和甲基快诺酮（Norgestrel,3—70b）,在妇女体中经代谢还原后分别生成5B—H—3B,17—B一二醇，（3—7la）和50—H—3a,170—二醇（3—71b）。
A4一双键还原得到5B一构型，而3一酮染基分别得到3B和3a羟基的异构体。
（二）硝基的还原
芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYj450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成
芳香氨基。
还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。
其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。
还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。
抗惊厥药氯硝西泮（Clonazapam,3—72a）经还原后生成相应的胺（3—72b）。
在某些情况中，硝基的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。
如抗虫药尼立达晚（Niridazole,3-73a）经还原生成羟胺化合物（3-73b），但（3-73b）在空气极易氧化成为（3—73a）。
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（3-yg]R=N，
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硝基吠喃类的抗菌药物吠喃西林（Nitrofurazone,3—74）在还原中得到5-羟氨基衍生物和5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起吠喃环开环，生成（3—75）而失效。
（三）偶氮基的还原
偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-45好原酶及
消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。
氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。
还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。
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例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺叱噬（Sulfasalazine,3—76）在肠中被肠道中细菌还原
生成磺胺口比噬（Sulfapyridine,3—77）和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylicacid,3—78）0
（四）其它基团的还原
N-氧化物（3—79）,二硫化合物（3—80）,亚碉（如二甲亚碉，3-81）,双键，酿等，都可以被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醴等。
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三、脱卤素反应
在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的姓类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、
阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代姓在体内经历了各种不同的生物代谢过程。
在体内一部分卤代姓和谷胱甘肽或硫醴氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素
反应和还原脱卤素反应进行代谢。
在代谢过程中，卤代姓生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
氧化脱卤素反应是许多卤代姓的常见的代谢途径。
CY>450酶系催化氧化卤代姓生成过渡态的偕卤
醇，然后，再消除卤氨酸得到染基化合物（醛、酮、酰卤和谈酰卤化物）。
这一反应需要被代谢的分子中
至少有一个卤素和一个a一氢原子。
偕三卤代姓，如氯仿，比相应的偕二卤代姓及单卤代姓更容易被氧
化代谢，生成活性更强的酰氯或染酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。
抗生素氯霉素（Chloramphenicol,3—82）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯
（3—83）
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