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申报材料2

GMP认证申报资料

申报品种：

原料药（咖啡因、茶碱、氨茶碱、甲硝唑、苯酰甲硝唑、硝苯地平）

2008年8月20日

目录

第一部分《药品GMP认证申请书》1

申请认证生产剂型和品种表6

药品注册批件的复印件7

第二部分《药品生产许可证》和《企业法人营业执照》复印件19

一、《药品生产许可证》复印件20

二、《企业法人营业执照》复印件21

第三部分药品生产管理和质量管理自查情况22

一、企业概况及历史沿革22

二、生产和质量管理情况22

三、企业软、硬件条件的变化情况24

四、前次认证不合格项目的改正情况26

第四部分企业组织机构图27

第五部分企业、部门负责人简历及技术人员登记表29

一、企业、部门负责人简历30

二、专业技术人员登记表37

三、技术工人登记表40

四、高、中、初级技术人员比例表46

第六部分生产范围及申请认证范围剂型和品种表47

一、生产范围全部剂型和品种表48

二、申请认证范围剂型和品种表49

三、药品批准文号批件的复印件50

四、药品GMP认证证书53

五、药品质量标准56

第七部分企业各种平面图67

（1）厂区平面图68

（2）地理环境图69

（3）原辅料仓储平面布置图70

（4）成品、包装材料仓储平面图71

（5）质量检验场所平面布置图76

第八部分生产车间概况78

一、药品生产车间概况78

二、各车间设备、空调净化系统送回排风平面布置图85

（1）咖啡因中间体生产车间设备平面布置图86

（2）咖啡因二甲脲工序设备平面图87

（3）咖啡因洁净区一层设备平面布置图88

（4）咖啡因洁净区一层人物流示意图89

（5）咖啡因洁净区一层送风平面图90

（6）咖啡因洁净区一层回排风平面图91

（7）咖啡因洁净区二层设备平面布置图92

（8）咖啡因二层洁净区及人物六平面图93

（9）咖啡因洁净区二层送风平面图94

（10）咖啡因洁净区二层回排风平面图95

（11）咖啡因洁净区三层设备平面布置图96

（12）咖啡因三层洁净区及人流图97

（13）咖啡因洁净区三层送风平面图98

（14）咖啡因洁净区三层回排风平面图99

（15）茶碱设备平面布置图100

（16）茶碱洁净区人物流示意图101

（17）茶碱洁净区送风平面布置图102

（18）氨茶碱设备平面布置图103

（19）氨茶碱洁净区人物流示意图104

（20）氨茶碱洁净区送排风图105

（21）甲硝唑硝化设备平面图106

（22）甲硝唑羟化设备平面图107

（23）甲硝唑精干包一层设备平面图108

（24）甲硝唑洁净区及人流、物流示意图109

（25）甲硝唑洁净区一层送风及回排风示意图110

（26）甲硝唑干燥室（洁净区二层）设备平面图111

（27）甲硝唑干燥室（洁净区二层）送排风平面图112

（28）苯酰甲硝唑设备平面布置图113

（29）苯酰甲硝唑洁净区人物流走向图114

（30）苯酰甲硝唑洁净区送回排风平面图115

（31）硝苯地平设备平面布置图116

（32）硝苯地平干燥混合室（二层）设备平面布置图117

（33）硝苯地平洁净区人流物流走向示意图118

（34）硝苯地平净化送风平面图119

（35）硝苯地平干燥混合室（二层）送排风平面图120

（36）硝苯地平净化回排风平面图121

第九部分申请认证剂型或品种的工艺流程图122

一、咖啡因工艺流程图122

二、茶碱工艺流程图123

三、氨茶碱工艺流程图124

四、甲硝唑工艺流程图125

五、苯酰甲硝唑工艺流程图126

六、硝苯地平工艺流程图127

第十部分关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况128

第十一部分检验仪器、仪表、量具和衡器校验情况131

第十二部分企业生产管理、质量管理文件目录136

第十三部分企业符合消防和环保要求的证明文件154

第一部分《药品GMP认证申请书》、生产剂型和品种表、《药品注册证》复印件

第二部分《药品生产许可证》和营业执照复印件

第三部分药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况，前次认证不合格项目的改正情况）

一、企业概况及历史沿革

天津中安药业有限公司位于天津市西南部，是以生产化学合成原料药为主的制药企业。

公司始建于1988年，原名为天津市河北制药厂第一分厂，2002年2月企业改制为有限责任公司，更名为天津中安药业有限公司。

1989年咖啡因系列产品（咖啡因、茶碱、氨茶碱）投产，1992年硝苯地平投产，1996年苯酰甲硝唑投产，1997年甲硝唑投产，2006年12月烟酸占替诺投产，其中，咖啡因为国家药品监督管理局统一管理的精神药品定点生产企业。

2001年3月公司通过ISO9002质量体系认证；2003年2月12日甲硝唑获得美国FDA注册；2003年10月27日咖啡因、茶碱、氨茶碱、甲硝唑、硝苯地平、苯酰甲硝唑6个品种通过药品GMP认证；2004年1月公司通过ISO9001质量体系换版认证；2004年3月15日甲硝唑获得COS（适用性）证明；2004年6月13日咖啡因获得美国FDA注册；2004年8月17日咖啡因获得KOF-F组织KOSHER认证；2005年茶碱精制工序从咖啡因精干包厂房中分离，在改造后的原茶碱厂房中生产，并于2005年5月17日通过GMP认证；2007年10月17日烟酸占替诺通过药品GMP认证，至此，公司所有品种均通过药品GMP认证。

公司占地面积8.20万平方米，建筑面积3.16万平方米，绿地面积1.30万平方米。

现有员工493名，其中初、中、高级技术人员126名，执业药师8名，专业技术人员占员工总数的25.5%，现有咖啡因、茶碱、氨茶碱、甲硝唑、苯酰甲硝唑、硝苯地平和烟酸占替诺7个原料药品种，并常年生产，年综合生产能力达4015吨，其中咖啡因3000吨，茶碱300吨，氨茶碱150吨，甲硝唑500吨，苯酰甲硝唑30吨，硝苯地平30吨，烟酸占替诺5吨。

年产值达20000余万元，产品销售收入19000余万元，产品90%出口国际市场，年出口创汇1800余万美元。

二、生产和质量管理情况

企业始终以质量管理为核心，建立健全了完备的质量保证体系。

企业设置总经理领导下的质量保证部，分管质量管理工作，下设质量监督处和质量检验处，前者分管企业文件及质量监督，后者分管中心检验室和中间体检验室。

公司共有文件583个，管理制度齐全，包括各级人员职责、管理文件、操作文件和技术文件（质量标准及工艺规程），有效地规范了人员的行为和工作程序。

中心检验室负责进厂原辅料、包装材料、工艺用水和出厂产品等的检验，中间体检验室负责7种原料药中间体的检验。

中心检验室配备了红外分光光度计、紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、梅特勒电子分析天平等国际先进的检验仪器和设备，及时采用国外先进药典最新版本，同时根据客户要求定做附加质量标准产品，不断提高产品质量，满足客户需求。

企业设置生产副经理和动力工程副经理分别主管生产和动力，下设生产制造部和动力工程部，前者分管生产处和7种原料药生产的二个车间，后者分管动力工程处（水电汽冷风暖等公用工程和机修），车间设置若干班组管理和考核操作工人的工作量和工作质量。

生产24小时运转，每天四班，每班6小时工作制。

公司各级人员严格执行GMP及公司文件，保证产品在GMP条件下生产，从而保证了产品的质量。

（1）企业自检情况

按照公司文件的规定，公司每年至少进行一次GMP自检，2007年公司自检一次，共检查出缺陷项28项，其中一般缺陷项27项，严重缺陷项1项，现已全部整改完毕。

（2）培训情况

从2003年GMP认证后至今，每年均按照各年度培训计划要求进行培训。

内容包括：

药品管理法、药品生产质量管理规范、精神药品管理办法、咖啡因管理规定、微生物学基础知识、公司管理文件、生产SOP、设备SOP、卫生SOP、检验SOP、安全知识等。

培训方式包括厂内集中授课、派出厂外学习、聘请专家讲课、院校专业学习等。

受训者包括从操作工人到各级管理人员，2007年共进行了1281人次的厂内培训，其中专业技术培训828人次，GMP知识、药品管理法培训371人次，安全知识培训82人次。

同时聘请天津市药监局质量协会专家授课3次，外派参加国家药监局、天津市药监局GMP知识培训班7人次，参加大专院校药学专业知识教育和执业药师继续教育9人次，专业学习培训率达100%。

2008年上半年的培训计划已完成，共培训700余人次。

培训结果评价：

各层次员工对GMP知识的认识和掌握达到合格水平，能够在实际工作中贯彻执行，对本职工作的应知应会内容达到熟悉和掌握程度，能够保证产品质量和工作质量。

培训结果符合GMP培训标准要求。

三、企业软、硬件条件的变化情况

（一）企业软件的变化情况

2003年公司首次GMP认证时，公司共有文件493个，在执行文件的过程当中，发现有不符合实际情况的文件已及时进行了修订。

此外，于2006年对公司所有文件进行了全面修订换版，对文件进行了整理、合并或删除，到目前为止，2003年起草的每个文件至少修订过1次，个别文件已修订过6次，现共有文件583个文件，公司的文件体系日趋完善。

（二）企业硬件条件的变化情况

（1）甲硝唑精干包车间厂房改造

甲硝唑精干包厂房始建于1997年，受当时认识水平和企业资金所限，厂房建成后就存有一些缺陷。

为了完善甲硝唑精干包厂房设施，满足GMP要求，确保甲硝唑产品质量，我公司于2007年7月25日至8月30日，对甲硝唑精干包车间厂房设施进行了改造，改造情况如下。

①厂房墙体铺设彩钢板

原墙体为水泥墙面，涂刷内墙涂料，因使用多年已有多处出现湿解现象，涂料粉尘时有脱落，虽经多次修补仍不能彻底杜绝。

本次改造将厂房内所有暴露水泥墙体的部分铺设彩钢板，以彻底解决涂料粉尘脱落现象，杜绝产品被污染的潜在危害。

②地面铺设自流平树脂

原地面为水磨石，因使用了十几年已有多处出现裂缝和坑凹，已不能做到地面光滑平整，有积存污物的可能。

本次改造将地面做适当的修补磨平处理，再铺设绿色自流平树脂，保障地面平整光滑，便于清洁，彻底消除积存污物的可能。

③车间内纯化水管道更换为卫生级不锈钢管道并做到送水系统为密闭循环

原纯化水输送管道为普通不锈钢管道，且系统为单向管道向各使用点输送，不符合GMP对纯化水系统的要求。

本次改造将原纯化水系统管道全部拆除，更换为卫生级不锈钢管道，并改造为密封循环式输送，达到GMP对纯化水系统的要求。

④精干包厂房按操作功能进行独立设置

原精干包的结晶分离与筛粉包装两个功能间由一个门出入，走向不合理并相互干扰。

本次将两个功能间分隔开，各行各的门，各间功能互不干扰，布局走向合理，杜绝操作相互干扰。

⑤将内包材灯检室由一般生产区改造为洁净区

原内包材灯检室设置在了一般区域内，不符合GMP要求。

本次改造将洁净室房间进行合理分隔，将内包材灯检室分隔到洁净区内，从而符合GMP的要求。

⑥扩大干燥室并增加一台干燥机

原干燥室只安装一台双锥真空干燥机，一旦该机出现故障势必要影响生产进度，给生产进度造成风险。

本次改造时，在干燥室增加一台同型号干燥机，以排除影响生产进度的潜在风险，并为干燥工序提高生产能力奠定了基础。

⑦更换SS-1000型离心机

原离心机设备陈旧老化，此次更换属于同型号设备更换。

完成上述七项GMP改造后，甲硝唑精干包厂房及设施状况有明显的提高和改善，有效保障了甲硝唑的产品质量。

虽本次改造范围较大，更换了二台离心机、增加了一台双锥真空干燥机、对功能间重新进行了分隔，但都是在原基础上完善和提高，对生产工艺和设备没有做任何变更，增添和更换的设备都是使用了多年的成熟同型号设备，不会对产品质量造成任何潜在的影响。

（2）甲硝唑纯化水系统改造

原甲硝唑纯化水为离子交换系统，建造时间较早，设备已陈旧。

于2007年8月份对甲硝唑纯化水系统进行了改建，重新建立了二级反渗透制水系统，制水能力4吨/小时，于2007年12月9日进行验证并投入使用。

（3）成品库扩建改造情况

由于咖啡因产量增加，咖啡因成品专库已不能满足仓储需要，故对公司原有的闲置厂房进行了改造以增加一个成品库。

此成品库面积700m2,库容量为100吨，按照二类精神药品的管理要求在库内安装了摄像监控装置和红外感应报警器，建成的咖啡因成品专库已于2007年12月5日正式投入使用。

（4）原料仓库扩建改造

因各产品的产量逐年加大，相应的原料仓库的库容量严重不足，公司于2008年4月份开始对原原料仓库进行了扩建改造。

将原敞棚库改为半敞棚库，增加仓储面积574.2m2。

能够满足所有原料的仓储需要。

（5）硝苯地平精干包车间改造情况

2003年曾对硝苯地平精干包车间了进行改造，在使用过程中，出现了墙皮脱落等现象。

公司于2008年7月对硝苯地平车间进行再次改造，预计2008年8月完工，9月投入使用。

①厂房墙体铺设彩钢板

原墙体为水泥墙面，涂刷内墙涂料，本次改造将厂房内所有暴露水泥墙体的部分铺设彩钢板，以彻底解决涂料粉尘脱落现象，杜绝产品被污染的潜在危害。

②地面铺设自流平树脂

原地面为水磨石，本次改造将地面做适当的修补磨平处理，再铺设绿色自流平树脂，保障地面平整光滑，便于清洁。

③更换离心机

原离心机型号为￠600敞口式离心机，改为￠800封闭式离心机，防止物料在离心过程中被污染。

④更换干燥机

干燥机容积由200L改为350L，增加物料的干燥量。

四、前次认证不合格项目的改正情况

2007年7月2日-3日，天津市食品药品监督管理局药品认证中心的三位专家对我公司的烟酸占替诺进行GMP认证，提出6项不合格项，公司立即组织相关人员进行整改，已于2007年7月中旬完成整改，完成情况如下。

项目

完成情况

（1）企业员工培训档案不全。

（0701）

对公司与烟酸占替诺生产质量有关员工的培训档案中培训项目和内容进行了检查，对培训不全的职工，已于2007年7月6日进行了培训。

（2）空调洁净系统缺少初中效压差记录。

（1504）

已于2007年7月8日分别在初中效安装了压差计。

并对压差进行记录，根据压差的大小决定初中效过滤器的清洗、更换周期。

（3）洁净区筛粉室工作台不易清洁。

（3101）

已于2007年7月7日用不锈钢板对工作台下方的空隙进行了封堵，与地面接触处用密封胶进行了密封。

（4）部分验证方法、报告内容不全。

（6001）

组织公司相关人员学习验证方面的有关规定，积极参加国家、天津市上级主管部门组织的培训，以利于今后的验证工作。

（5）批生产记录中物料领用手续不全。

于2007年7月9日，车间开始使用《原料使用对照表》，记录所使用原料与生产批号的对应情况，质量保证部在每月的巡查中，对车间的领料情况进行检查，监督原料库和车间的领料程序。

（6）烟酸占替诺缺少自检报告。

根据质量保证部《QA人员日常巡查监控记录》对烟酸占替诺生产质量管理的检查情况进行整理，形成了自检报告。

第四部分企业组织机构图

公司建有完善的组织机构，设立了生产制造部、动力工程部、质量保证部、市场营销部和后勤保障部以及财务室和总经理办公室五部二室。

质量保证部直接受总经理领导，独立行使质量否决权。

2003年GMP认证后，公司组织机构和主要部门负责人没有发生变更。

组织机构及主要部门负责人组成见下图。

天津中安药业有限公司组织机构图

董事长

兼总经理

李世发

王伟

行政处

副经理

何世龙

副经理

何世龙

副总经理

李振恩

副总经理

李振恩

总工程师

王文谦

采购组

营销组

成品库

原料库

小车队

市场营销部

李振恩　兼

动力工程部

何世龙　兼

孙晓波（兼）

质监处

贾立森

质检处

质量保证部

孙晓波　

卫生室

缝纫组

行政库

卫生绿化组

产品实验室

中心化验室

中间体化验室

污水处理场

冷冻泵房

锅炉房

电工组

仪表组

机修组

五金备件库

甲硝唑

苯酰甲硝唑

硝苯地平

氨茶碱

茶碱

咖啡因

调度室

后勤保障部

李振恩　兼

人力资源处

兼总经理办公室

王国利

徐宝强

动力工程处

财务处

门前裕

高迎一

二车间

周亮

一车间

徐世森

生产处

生产制造部

何世龙兼　

第五部分企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗

位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表

一、企业负责人和部门负责人简历

（1）企业负责人

李世发个人简历

姓名

李世发

性别

男

出生年月

1948年12月

民族

汉族

参加工作时间

1964年7月

现任职务

总经理

技术职称

高级工程师

政治面貌

党员

毕业学校

南开大学国际商学院

学习专业

工商管理

学历

硕士

从药年限

19年

个人简历

1989.12—1990.11，天津市河北制药厂第一分厂，经营、设备及技术厂长；

1990.11—2002.02，天津市河北制药厂第一分厂，厂长、法人代表；

2001.04—2002.09，南开大学国际学院工商管理专业学习；

2002年02月至今，天津中安药业有限公司，总经理，法人代表。

外部培训经历

2004.03.05，参加天津市食品药品监督管理局举办的2004年度天津市药品注册

安监工作会议；

2004.10.27-29，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的药品监督管理办法

及相关政策法规培训班；

2005.03.08，参加天津市食品药品监督管理局举办的2005年度天津市药品注册

安监工作会议；

2006.03.15，参加天津市食品药品监督管理局举办的2006年度天津市药品注册

安监工作会议；

2007.03.09，参加天津市食品药品监督管理局举办的2007年度天津市药品注册

安监工作会议；

2007.04.19-20，参加天津市卫生监督所举办的卫生师资培训班；

2007.09.06，参加天津市食品药品监督管理局举办的贯彻落实《国务院关于加

强食品等产品安全监督管理的特别规定动员大会》；

2008.03.04，参加天津市食品药品监督管理局举办的2008年度天津市药品注册

安监工作会议。

（2）总工程师

王文谦个人简历

姓名

王文谦

性别

男

出生年月

1946年04月

民族

汉族

参加工作时间

1961年7月

现任职务

总工程师

技术职称

高级工程师

政治面貌

——

毕业学校

北京大学

学习专业

有机化学

学历

大学本科

从药年限

47年

个人简历

1961.07—1970.07，天津市河北制药厂，工人；

1970.07—1974.04，北京大学，学生；

1974.04—1976.07，天津市河北制药厂，技术员；

1976.08—1982.07，天津石油化纤厂化工分厂，技术员、工段长；

1982.07—1991.07，天津市河北制药厂，技术员、车间技术副主任、研究所副所长；

1991.07—2002.02，天津市河北制药厂第一分厂，副总工程师、总工程师；

2002年2月至今，天津中安药业有限公司，总工程师。

外部培训经历

2004.03.05，参加天津市食品药品监督管理局举办的2004年度天津市药品注册

安监工作会议；

2004.04.24-27，参加国家食品药品监督管理局和广东省食品药品管理局举办的药

品生产验证和检查培训及研讨班；

2006.04.21-22，参加美国洲际药业有限公司举办的FDA验证体系达标培训班；

2006.07.14，参加天津市食品药品监督管理局举办的整顿和规范药品研制生产秩序

专项行动会议；

2007.05.25-26，参加美国洲际药业有限公司举办的分析方法验证培训班；

2007.09.03-05，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的天津市药品生产质

量管理研讨会；

2008.01.11，参加天津市食品药品监督管理局安监处和药品认证中心举办的新版

《药品GMP认证检查评定标准》（2007年版）；

2008.03.04，参加天津市食品药品监督管理局举办的2008年度天津市药品注册

安监工作会议；

2008年5月20日——5月21日，参加中国药品机械展览会；

2008年6月3日——6月4日，参加天津市卫生局卫生监督所举办的《迎奥运食品卫生培训会议》。

（3）副总经理兼市场营销部部长

李振恩个人简历

姓名

李振恩

性别

男

出生年月

1961年02月

民族

汉族

参加工作时间

1977年7月

现任职务

副总经理兼市场营销部部长

技术职称

助理

经济师

政治面貌

党员

毕业学校

天津商学院

学历

大专

学习专业

经济管理

从药年限

20年

个人简历

1988.07—2002.02，天津市河北制药厂第一分厂，原料库负责人、经营科科长；

2002年2月至今，天津中安药业有限公司，副经理兼市场营销部部长；

2003.09—2006.07，在天津商学院经济管理专业学习。

外部培训经历

2004.10.27-29，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的药品监督管理办

法及相关政策法规培训班；

2007.09.03-05，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的天津市药品生产

质量管理研讨会；

2008年6月3日，参加西青区公安分局举办的《行业场所危险品单位负责人会议》；

2008年7月9日，参加西青区人民政府办公室举办的《奥运安保冲刺阶段动员大会》；

2008年7月30日，参加西青区人民政府举办的《西青区协办北京奥运会临战动员大会》；

2008年8月4日，参加西营门街举办的《西青区安全工作会议》。

（4）副经理兼生产、动力工程部部长

何世龙个人简历

姓名

何世龙

性别

男

出生年月

1965年02月

民族

汉族

参加工作时间

1980年7月

现任职务

副经理兼生产动力工程部部长

技术职称

——

政治面貌

党员

毕业学校

天津理工大学

学历

大学本科

学习专业

化学制药

从药年限

20年

个人简历

1988.07—2002.02，天津市河北制药厂第一分厂一车间，组长、主任；

1996.09.06—2000.06在天津理工大学学习；

2002年02月至今，天津中安药业有限公司，副经理兼生产、动力工程部部长；

外部培训经历

2004.10.27-29，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的药品监督管理办法

及相关政策法规培训班；

2007.09.03-05，参加天津市食品药品监督管理局安监处举办的天津市药品生产质

量管理研讨会。

2008.03.04，参加天津市食品药品监督管理局举办的2008年度天津市药品注册

安监工作会议。

（5）质量保证部部