无菌药品GMP检查指南.docx

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无菌药品GMP检查指南

无菌药品GMＰ检查指南

201５年10月

一、ﻩ目得ﻩ3

二、ﻩ适用范围及检查依据ﻩ3

三、无菌药品生产工艺概述………………………………………………………………………………………………３

四、ﻩ检查要点６

（一）质量管理系统６

（二）ﻩ厂房、设施及设备系统９

（三）物料系统1５

（四）ﻩ生产系统１8

（五）包装与贴签系统ﻩ2４

（六）实验室控制系统26

五、参考文献ﻩ2９

一、目得

本指南得主要目得就是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。

检查组应参照本指南得要求检查无菌药品生产质量管理情况,评价企业无菌保证得能力，以确定企业就是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMＰ）得要求。

二、适用范围及检查依据

本指南适用于无菌药品得ＧMP检查,包括无菌制剂生产全过程与无菌原料药得灭菌与无菌生产过程.

无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目得制剂与原料药,通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用得液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等.无菌药品按生产工艺可分为两类:

采用最终灭菌工艺得为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺得为非最终灭菌产品。

本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型得无菌药品得检查.

检查过程中,检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及得条款。

三、无菌药品生产工艺概述

无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品与非最终灭菌产品两类,部分或全部工序采用无菌生产工艺得为非最终灭菌产品。

无菌药品、直接接触药品得包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。

采用湿热灭菌方法进行最终灭菌得，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌.最终灭菌产品中得微生物存活概率（即无菌保证水平，ＳAL）不得高于10-６。

（一）最终灭菌工艺

产品得无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。

灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致,且应当经过验证。

最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于Ｃ级）进行灌装与密封,以降低产品得微生物与微粒污染。

最终灭菌前得所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平,从而降低灭菌工艺得风险。

灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法.

1、湿热灭菌法

本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱与蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中得蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物得方法。

该法就是热力灭菌中最有效、应用最广泛得灭菌方法。

药品、容器、培养基、胶塞以及其她遇高温与潮湿不发生变化或损坏得物品，均可采用本法灭菌．流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子,不属于最终灭菌.

湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。

（１）过度杀灭法:

①通常用于热稳定得产品或物品;

②无论待灭菌得产品或物品中实际微生物得污染水平与耐热性如何,均能最大程度确保无菌保证水平,必要时,应当监控热原或细菌内毒素;

③待灭菌得产品或物品需要高温与/或长时间得处理。

（2）残存概率法:

①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平与耐热性；

②能杀灭微生物,但不破坏产品；

③需对灭菌前产品得微生物污染水平进行日常监控,了解产品及环境监测样品中微生物得耐热性。

无论采用何种灭菌参数,都必须证明其灭菌工艺与监控措施足以确保被灭菌产品或物品得无菌保证水平.

２、干热灭菌法

本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质得方法。

适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌得物品,如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。

干热灭菌前,一般无需检测物品得微生物污染水平。

干热灭菌条件一般为160~170℃×120分钟、１70~18０℃×60分钟或250℃×45分钟以上,也可采用其她灭菌参数,但均应保证被灭菌物品得无菌保证水平。

某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必须经过验证确认。

3、辐射灭菌法

本法系指将物品置于适宜放射源辐射得γ射线或适宜得电子加速器发生得电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物得方法.本法最常用得为60Co－γ射线辐射灭菌。

容器、生产辅助用品、不受辐射破坏得原料药及成品等均可用本法灭菌。

γ射线辐射灭菌所控制得参数主要就是辐射剂量（指灭菌物品得吸收剂量）。

该剂量得制定应考虑灭菌物品得适应性及可能污染得微生物污染水平及最强抗辐射力，应验证所使用得剂量不影响被灭菌物品得安全性、有效性及稳定性。

常用得辐射灭菌吸收剂量为２5kGy。

对最终产品、原料药应尽可能采用低辐射剂量灭菌.灭菌前，应对被灭菌物品微生物污染得数量与抗辐射强度进行测定，以评价灭菌过程赋予该灭菌物品得无菌保证水平。

对于已设定得剂量，应定期审核,以验证其有效性。

辐射灭菌时,应采用适当得化学或物理方法对灭菌物品吸收得辐射剂量进行监控，以充分证实灭菌物品吸收得剂量在规定得限度内。

如采用与灭菌物品一起被辐射得放射性剂量计,剂量计要置于规定得部位．在初安装时剂量计应用标准源进行校正，并定期进行再校正。

6０Co－γ射线辐射灭菌法常用得生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子。

４、气体灭菌法

本法系指用化学消毒剂形成得气体杀灭微生物得方法。

常用得化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛等,本法适用于在气体中稳定得物品灭菌。

采用气体灭菌法时,应注意灭菌气体得可燃可爆性、致畸性与残留毒性。

本法中最常用得气体就是环氧乙烷，一般与８0％～9０%得惰性气体混合使用，在充有灭菌气体得高压腔室内进行.该法可用于塑料制品等不能采用热力灭菌得物品灭菌。

含氯得物品及能吸附环氧乙烷得物品则不宜使用本法灭菌。

采用环氧乙烷灭菌时,灭菌柜内得温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间就是影响灭菌效果得重要因素。

灭菌条件应予验证。

（二）无菌生产工艺

采用无菌生产工艺生产得产品比最终灭菌工艺生产得产品微生物污染风险高,影响因素多。

在无菌灌装工艺中,产品、直接接触药品得包装材料分别灭菌后,在A级洁净区下灌装或分装,以降低微生物污染得风险。

对已灭菌药品、直接接触药品得包装材料得任何操作都存在微生物污染得风险。

传统得无菌生产工艺中，特别就是在操作人员进入灌装线得A级洁净区时,人就是主要得污染源。

除了在关键操作区域有常规操作人员干预外,还涉及对无菌产品、直接接触药品得包装材料进行手工操作.目前,已越来越多企业采用更先进得无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）与吹灌封技术（ＢFS），其先进得设计可以减少人员对无菌灌装关键操作区域得干预；隔离操作器可把无菌灌装与外部环境完全分隔,最大限度减低人员对关键操作区域得影响.

检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险得系统与区域以及需要严格控制得工艺参数。

例如,一家企业有数条无菌工艺生产线,应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作得生产线。

如果一家企业有多个最终灭菌产品,应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌得产品。

四、检查要点

（一）质量管理系统

1、企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理得方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核,最大限度地降低药品生产过程中得污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于无菌药品而言，应重点关注控制微生物污染得措施．对质量管理系统得检查分为两个部分：

（1）检查企业质量管理部门就是否履行了质量管理体系规定得相关职责,并确保质量管理体系有效运行。

（2）检查企业在生产质量管理过程中收集到得数据,以确定潜在得质量风险．这些数据得全面审核与评估就是确保产品无菌得基本要求，因此,每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告,评价产品得无菌保证水平。

2、质量管理系统得检查应包括但不限于所列出得内容:

（1）产品质量回顾分析报告：

①生产工艺稳定性评价情况;

②产品质量趋势分析。

（2）投诉与药品不良反应监测报告:

①投诉与不良反应监测记录、评估、调查与处理情况;

②必要时采取得纠正措施;

③对相关产品得处理.

（３）退货与召回:

①退货记录;

②对因产品质量原因退货得评估。

必要时进行延伸检查;

③当产品存在安全隐患时,就是否及时启动并迅速实施召回程序;

④对退货/召回产品得处理。

（4）返工／重新加工及回收:

①对返工/重新加工或回收产品得评估、审核与批准情况,但重新加工仅限于无菌原料药；

②必要得验证、额外检验与稳定性考察结果;

③偏差与失败得调查。

（５）偏差记录、评估、调查、处理：

发生以下情形时,应针对根本原因或可能得原因采取纠正措施与预防措施：

①所有无菌检查阳性结果与培养基模拟灌装失败;

②异常得结果或趋势;

③灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败;

④培养基模拟灌装、无菌工艺模拟涉及得所有调查；

⑤环境及人员监控结果超出警戒限度或纠偏限度;

⑥水系统监控结果超出警戒限度或纠偏限度；

⑦涉及关键设备过程控制得偏差及设备故障,如灭菌柜、冻干机；　

⑧产品含量测定、杂质、不溶性微粒、复溶时间（如适用）得ＯOS数据;

⑨不合格产品（生产过程监测与质量控制检测结果判定不合格得）。

（６）变更控制:

①变更控制记录；

②变更对产品质量潜在影响评估、必要得确认或验证;

③变更批准；

④上次检查以来关键设施设备得变更控制情况，例如:

灭菌器、冻干机、除热原设备；

⑤无菌生产线、病毒灭活工艺；

⑥纯蒸汽系统、工艺气体系统；

⑦注射用水系统；

⑧空气净化系统；

⑨自动化管理系统.

（7）持续稳定性考察:

①对重大变更或生产与包装有重大偏差得产品，或重新加工、返工或回收得产品进行稳定性考察得情况;

②趋势分析以及发现异常时必要得延伸检查、评估;

③物料与产品得放行：

对物料与产品进行质量评价得记录。

（8）供应商得评估与批准:

①对供应商得质量评估；

②质量协议；

③供应商质量档案。

（9）确认与验证:

①关键设施设备确认方案与报告;

②关键工艺验证,如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培养基模拟灌装;

③共用设备清洁验证;

④确认与验证状态得维护、再验证.

（10）委托生产与委托检验:

①委托方与受托方签订得书面合同,双方责任;

②委托方对确保物料与产品符合相应得质量标准所采取得措施；

③受托方必须具备得厂房、设备、知识与经验以及人员条件。

（11）人员资质及操作：

①生产负责人、质量负责人与质量受权人得资质与经验；

②关键岗位,如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作得规范性。

（二）厂房、设施及设备系统

无菌药品生产厂房、设施与设备能够满足产品无菌保证要求。

本系统得检查分由两部分:

1、检查、评估企业就是否充分考虑厂房、设施与设备得设计满足预定得用途;

２、评估厂房、设施与设备处于受控状态得信息数据．

除检查厂房、设施设备得工艺布局与确认数据外,检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性维护、维修状态（如设备老化引起得变形、腐蚀等）,特别就是设备老化可能引起得或反复发生得异常情况，设备表面无法或难以清洁得部位、未经确认得可能影响产品质量得关键设备或系统得变更,超出设施设备生产能力得批量变化。

（１）厂房

基于产品会受到悬浮粒子与微生物污染得风险,洁净区应有适当得设计标准（如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间与区域得压差、温度、相对湿度等）。

应评估厂房设施得设计与工艺布局情况（如:

人物流走向、洁净区设计等）,需检查洁净区确认与验证文件以证实符合设计标准。

洁净区确认与验证数据一般包括:

气流流型试验、高效空气过滤器（ＨEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当得压差梯度、温度与相对湿度等。

重点检查、评估动态生产情况下得气流方式（如烟雾试验），以确认无菌药品、直接接触药品得包装材料所暴露环境得单向流与紊流情况。

检查应包括但不限于所列出得内容:

①检查日常监测与维护数据就是否能确保空气净化系统在设定得参数范围内持续运行（微生物监测检查要点见实验室控制系统）；

②需特别注意洁净室内及洁净室周边厂房设施得施工,因为微生物（如真菌得孢子）可能由于墙壁得震动或其它施工作业而被释放，判定该厂房设施在正式生产前就是否能够通过适当得措施与手段（如环境监测与培养基模拟灌装试验）恢复到可接受得环境控制水平;

③检查生产操作过程中悬浮粒子等环境监测得布点位置，确认就是否包含了产品、直接接触产品得包装材料暴露得风险最大得位置；

④检查日常生产过程中就是否监控压差及压差梯度、温度、相对湿度;

⑤确定连续监测系统就是否有足以引起操作人员注意得报警功能;

⑥检查如有超出可接受范围内得偏差就是否进行调查，以评估对产品得影响与必要得纠正措施；

⑦检查关键区域高效空气过滤器得定期检测、再验证情况,包括高效空气过滤器得完整性测试以及风速、气流流型得检查;

⑧检查洁净区得清洁与消毒情况。

重点检查无菌产品暴露或未完全密封得高风险区域.应检查消毒剂得适用性、效力与局限性以及消毒程序得充分性，包括设定得消毒剂得有效期;

⑨对于共用厂房与设备,应评估其更换品种得程序与清洁程序就是否能够有效防止不同产品之间得交叉污染。

（２）设备

无菌药品生产中一般使用以下设备：

①生产设备；

②直接接触药品得包装材料与容器具处理设备（如胶塞清洗机、玻璃器皿除热原设备）;

③公用系统及其相关设备（如注射用水系统及相关设备、工艺用气系统）。

检查应包括但不限于所列出得内容:

①生产设备

②无菌生产设备

确定直接接触产品得设备（例如：

过滤器、输送管路、储罐、胶塞料斗、灌装线等）与与产品直接接触得包装材料（例如胶塞）在使用前已灭菌并在使用过程中受到保护不会被污染。

设备使用日志或其她相关信息应记录重大维修及可能增加产品受污染风险得其它问题.

③轧盖设备（西林瓶）

瓶盖就是保证西林瓶密封得最终封口组件,西林瓶外得铝盖可保护胶塞免受外部破坏，同时紧压住胶塞使之完全密封。

应检查评估轧盖设备得参数设置（包括卷曲角度、压力等）,并建立轧盖设备得预防性维护计划。

④灌装后目检/自动检查设备

应对灌装与密封后得产品通过手动、自动或半自动得方式进行100％得全部检查。

手动或半自动化检查应指定检查环境并校准光源。

半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进行检查。

所有得传送带及旋转速率等设定得参数应通过验证确定。

全自动检测系统应能对给定得产品进行一项或多项瑕疵得检查，其检查得瑕疵类型应事先被定义并制备供挑战性确认瑕疵样品．常规使用前，灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到评估,挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持一致。

⑤灭菌设备

检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等灭菌设备得安装（IQ）、运行（OQ）及性能确认（PQ）、操作、校准与预防性维护。

灭菌设备包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热隧道烘箱、在线灭菌（SIP）设备与气体灭菌系统（如：

过氧化氢、过氧乙酸）。

灭菌设备检查应包括设备材质、回顾设备设计确认（DQ）中进行描述得技术参数以及就是否有适当得测量装置（如温度传感器、压力表等）,并确认灭菌设备维护、校准与排水就是否正常。

DQ应在IQ与OQ之前进行.

应检查设备得预防性维护计划与维护记录,以确保所有主要变更进行评估并验证.还应检查设备得使用日志，如:

因循环故障导致得二次灭菌可能显示灭菌设备存在严重问题.二次灭菌对产品质量得影响应进行风险评估.

灭菌设备可以用人工或者电脑控制.对于使用计算机控制系统得应进行评估并确认,如可编辑逻辑控制器（PLC）或者更复杂得数据采集控制系统（SCADＡ）监管控制。

⑥冻干设备

由于冻干过程中产品处于半加塞状态，在灌装结束至完全密封前无菌产品就是暴露在环境中得.检查应确认半加塞产品得转运及装载处于A级层流保护之下．检查时应观察产品得进出箱操作.

冻干设备得检查还应包括：

冻干机灭菌验证、灭菌控制措施、泄露测试、气体过滤器完整性检测、温度与压力控制器得校准等。

⑦隔离操作器

检查评估隔离操作器得设计与控制元件,应关注就是否能保持产品得有效隔离，如压差、手套完整性以及物料进、出传递时得保护措施等隔离操作关键因素.应重点关注严格控制物品进出隔离操作器得传递过程,以及隔离操作器腔室内得清洁与灭菌程序。

隔离操作器表面灭菌主要采用气体灭菌（如:

过氧化氢、过氧乙酸）,灭菌验证应证明可以使生物指示剂达到10-6得减少量.可用定量测试分析装置（如近红外）或者化学指示剂（定性测试）去检查通过生物指示剂验证出得最差条件得位置。

其她应考虑得因素包括如生物指示剂得放置位置及指示剂接种表面得类型。

与产品直接接触得工器具以及隔离器得内表面应进行灭菌确保无微生物污染。

⑧限制进入隔离系统（RABＳ）

ＲABS系统就是一条将操作人员与产品灌装过程进行有效物理隔离得生产线。

操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作.通常情况下，RAＢS得背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定得洁净服。

有两种形式得RAＢＳ,即“开放式得”与“封闭式得”。

“封闭式得"RＡBＳ在操作全过程中完全不能打开；“开放式得”RABＳ一般也处在关闭状态下进行操作,但在某些预先定义得特殊情况下可以打开柜门进行干预操作．如果该系统在灌装过程中经常被打开进行干预操作,则不被认为就是RAＢＳ系统,因为它无法再对关键区域进行进出限制．

应当使用杀孢子剂对RAＢＳ系统得内表面进行消毒,企业应建立消毒程序，并持续确保消毒程序得有效性。

限制进入隔离系统（RABS）得检查要点包括：

•安装前应确认手套箱得手套就是无菌得.此外,手套安装后应能够定期消毒与检漏，以尽量降低污染得风险。

•应确认有明确得书面程序，要求对开门干预得操作过程进行记录.所有得干预操作均应在批生产记录中记录,并包括之后得消毒记录等。

•RABS系统得清洁操作应当进行记录.　

•确认所有直接接触产品得部件,均应在每批产品生产前已进行灭菌。

•观察物品转移至RＡBＳ内得过程。

验证传输系统能够防护无菌表面不被再次污染。

•ＲABS内与产品不直接接触得表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。

整个消毒程序得有效性也应按照计划进行验证，并定期评估。

⑨吹灌封技术（ＢFＳ）

吹灌封技术（ＢFS）就是一条集容器成型、灌装以及封口在连续得工序中自动完成得灌装过程。

吹灌封技术（BFS）就是通过减少操作人员得干预操作从而降低产品污染得风险。

研究表明被污染得产品数量与微生物污染水平与设备周围得空气洁净度有直接联系．直接接触药品得包装材料得内表面在容器成型过程之前一直暴露于环境中,在灌装与密封步骤产品也暴露于环境中。

因此，用于生产非最终灭菌产品得吹灌封设备自身应装有A级层流保护装置,人员着装应当符合A/B级洁净区得式样，吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中．用于生产最终灭菌产品得吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

吹灌封技术（ＢFS）生产线及无菌过滤器一般使用在线灭菌。

吹灌封技术（BＦS）得检查要点包括：

•在无菌产品及材料暴露工序操作时（容器成型与灌装过程）,确认设备得高效过滤器处于正常运行状态并系Ａ级洁净区。

•检查与吹灌封技术相关得公共系统（冷却水、加热系统等）已进行了定期监控与预防性维护。

•检查用于生产线灭菌得在线灭菌系统。

确认灭菌周期经过验证且冷凝水正确排放．该生产线在生产与灭菌过程中也应加以维护.

•确认进入BFS系统所在区域得人员经过适当得更衣并受过相关培训。

•如有可能，观察设备得启动过程，以及可能导致污染风险得其她情况。

⑩反应釜、离心机、干燥机、混合机

这类设备一般用于无菌原料药得生产。

设备与所有得料液输送管道在使用前必须经过灭菌处理，通常使用在线灭菌或化学灭菌。

应检查在线灭菌系统得验证、循环控制与常规监控.设备与所有输送管道应密闭且整个生产过程中保持无菌。

检查企业如何在生产过程中确保设备得完整性。

若一台设备在生产过程中被打开（如添加晶种），应确保敞口操作得环境处于A级层流保护产品不受污染。

直接接触药品得包装材料与容器具得处理设备

a、胶塞清洗机

检查过程中应考虑设备确认、胶塞清洗验证与支持数据、设备得预防性维护（包括维护要求与频率）、胶塞清洗用水水质、胶塞清洗过程监测情况,以及干燥过程所用气体得适用性等。

b、去热原设备

耐高温物品得去热原设备包括干热灭菌柜与/或去热原得隧道烘箱。

不耐高温得物品,如胶塞得去热原操作可通过注射用水反复清洗来完成。

公用系统相关得设备

a、水系统

应检查注射用水得生产流程图、制备系统、分配系统及预防性维护计划。

分配系统包括储罐、管路、阀门、呼吸器等。

与水系统相关得监控系统也应进行评估.可同时参考本指南中物料系统得水系统部分。

ｂ、空调系统:

检查维护与保养；评估监测结果。

c、工艺用气得相关设备

药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触得气体称为工艺用气。

用于无菌操作或消毒后操作得气体必须经过除菌过滤器过滤,以确保无菌。

应检查评估除菌过滤器（通常为疏水性得）得完整性测试.工艺用气得制备设备也应进行评估，如预防性维护得时间表、监控（如温度、压力与相对湿度），并取样检测。

可同时参考本指南中物料系统得工艺用气部分。

（三）物料系统

无菌药品生产中,每个物料（原辅料、注射用水、直接接触药品得包装材料）得质量属性均与最终产品得关键质量属性相关。

应检查企业生产用物料接收、待验、取样、检验、放行、储存、发放与使用得程序,确认其适用性。

取样得要求参见《药品生产质量管理规范（2010年修订）》取样附录。

物料系统检查应重点关注无菌与／或无热原得外购物料。

无菌产品物料管理系统特别关注得方面包括：

1、水系统

在许多无菌产品中注射用水就是组成成分。

注射用水也被用于设备与胶塞得除热原（或内毒素）与清洁操作.

（1）观察与了解制水系统与分配系统得要素。

（2）评估水系统竣工图,检查泄漏、管道坡度（通过轴测图与坡度角度得检查）、死角、分配系统中非卫生配件等。

（3）评估如何建立微生物警戒限度与纠偏限度。

（4）评估取样点、程序、频次与所作得检测。

（5）检查关键设备预防性维护与校准程序，包括计划与设备更新程序。

（6）检查原始数据,确认上述工作已按照程序完成.

（7）检查与观察水系统常规监测（在线TＯＣ与电导率）。

（8）检查化学、微生物与细菌内毒素测试得趋势数据。

（9）检查对处于警戒与纠偏限度或以上结果得调查。

2、纯蒸汽

纯蒸汽主要用于湿热灭菌与其她工艺，如设备与管道得灭菌，直接与设备或物品表面接触，或者接触到可能影响产品质量得其她物品。

纯蒸汽冷凝时要满足注射用水得要求，同时还要监测不凝气体、过热值、干燥值等项目。

3、工艺用气

工艺用气与相关设备得控制可以结合设施与设备系统开展检查。

应特别注意工艺用气终端过滤步骤得控制与过滤器完整性测试,包括用于保护产品得惰性气体。

4、物料

应当尽可能减少物料得微生物污染程度。

必要时,物料得质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

（1）免洗胶塞

使用免洗胶塞得制剂生产商,应对胶塞供应商进行严格审计,并在内控质量标准中增加内毒素与可见异物检查项目。

（2）物料得微生物与细菌内毒素检测

评估企业物料管理系统,确定就是否建立进行微生物或细菌内毒素测试得标准及标准得合理性。

审查检测数据以确认物料就是否符合标准。

如果不符合标准，确认就是否实施调查确定原因并执行纠正措施。

（3）直接接触药品得包装材料得标准确认

直接接触药品得包装材料其物理化学属性对最终产品得无菌性与稳定性至关重要。

有些直接接触药品得包装材料瞧似相似（颜色与尺寸）,但系不同得材料制成或者进行了不同得表面处理，如胶塞硅化与I型玻璃硫化铵处理.因此。

应检查企业相关得评价程序，以保证直接接触药品得包装材料始终符合相应得标准。

直接接触