青少年子宫内膜异位症特点和治疗全文.docx

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青少年子宫内膜异位症特点和治疗全文

2021年青少年子宫内膜异位症特点和治疗（全文）

子宫内膜异位症（简称“内异症”）如发生在青少年时期（10~19岁）则称为青少年内异症。

青少年内异症患者是一个不容忽视的患病群体，青少年内异症是引起青少年继发性痛经的最常见原因。

其患病率预估约5%~20%；在慢性盆腔痛（非周期性的疼痛，持续6个月以上）的青少年中，内异症占比约25.0%~38.3%；在重度痛经的患者中，内异症占比约12.3%~14.9%；在传统的药物治疗无效而行腹腔镜检查的青少年中，内异症占比约49%~75%。

由于认知不足，许多青少年子宫内膜异位症患者的诊断被延误，从症状出现到最终诊断的平均时间约6.4~11.7年。

青少年内异症诊断不及时，不仅会延误治疗，还将导致持续性疼痛，影响生活质量、身心健康以及学习工作效率，继而潜在造成疾病进展、纤维化、甚至不孕。

1 青少年内异症的特点

相比成人，青少年内异症有以下不同的特点。

1.1   起病更隐蔽  青少年内异症起病初期与原发性痛经之间难以鉴别。

须知，原发性痛经是指没有盆腔器质性病变的经期痛，往往发生于月经初潮后的6~12个月，对激素治疗或非甾体类抗炎药（NSAIDs）有效。

而经3~6个月药物治疗无效的痛经才认为是继发性痛经，其中约2/3为青少年内异症。

1.2   疼痛表现多样化  绝大多数（约90.6%）的青少年内异症表现为非周期性疼痛；而在经腹腔镜确诊的青少年内异症中，超过半数患者伴有泌尿道症状（52%）或胃肠道症状（56%）；此外，患者还容易合并偏头痛等其他类型疼痛。

1.3   卵巢型内异症不是最多见  一项针对55例12~19岁的青少年内异症回顾性研究表明，56.4%的患者表现为腹膜型，32.7%表现为卵巢型，另有10.9%为深部浸润型。

这一方面，与青少年并不常规进行体检或影像学检查，故而较少发现卵巢囊肿有关；另一方面，从初潮开始到卵巢内膜样囊肿形成、直至需手术干预，约需至少4年时间，不易早期发现。

1.4   更少以不孕为主诉  20岁之前的青少年女性较少进行备孕，故罕见以不孕为主诉。

1.5   更多合并生殖道畸形  多项回顾性研究表明，以重度痛经为表现的青少年内异症约10%~32%合并女性生殖道畸形，包括无孔处女膜、阴道闭锁、阴道斜隔综合征、先天性无阴道以及子宫颈发育不良等。

其中梗阻性畸形容易引起疼痛与经血逆流，故不难解释继发的内异症；而非梗阻性生殖道畸形者可以无症状，却也可以合并内异症，其病因不明确，可能与遗传易感性相关。

1.6   月经有更显著特征  青少年内异症患者的月经初潮年龄往往<11岁，周期短于27d，或周期延长，或经量增多。

1.7   病灶更难辨识  在腹腔镜下，青少年内异症病变形态不显著，可表现为清亮的小囊泡或充血性病灶，对于没有内异症诊治经验的医生而言，很难做出青少年内异症的诊断。

而在显微镜下，其病灶往往呈现多样性，病理检测可见到典型的子宫内膜腺体与间质、反应性间皮细胞、含铁血红素沉积、输卵管子宫内膜异位以及粘连等改变。

1.8   更多见诊断延迟  有报道，青少年内异症患者平均经过4位以上的医生才得到确诊。

一方面，家长不重视青少年女性对疼痛的描述，引导其到妇科初诊少，导致就诊阶段的延迟；另一方面，接诊医生经验不足，对青少年主诉的疼痛缺乏充分认知，忽视症状与体检，也不能及时开具有效的盆腔超声等辅助检查，进一步造成确诊阶段的延迟。

此外，缺乏有效的诊断标志物也是难以早期诊断的原因之一。

而临床实践的矛盾在于，对腹腔镜检查这一微创手术越谨慎应用，越可能导致确诊的延迟，相关利弊应实施个体化讨论。

2 青少年内异症治疗的选择

由于缺乏足够的临床数据，有关青少年内异症的治疗尚无高级别循证医学依据。

目前，都是参考成人内异症治疗方案稍加改良（D级证据）。

多数情况下，青少年内异症的相关治疗方案都是个体化设定。

与成人内异症不同，与青少年内异症患者讨论治疗方案时还需参考其家长或监护人的意见，涉及复杂的情形，如顽固性疼痛、复发性内异症、内异症合并不孕、内异症累及多脏器、或疑似内异症恶变等情况，需行多学科讨论。

2.1   治疗目标  作为一种进展性的疾病，青少年内异症长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展以及预防复发。

青少年内异症患者短期治疗目标是期待能缓解症状，尽快恢复正常学习、工作与社交；长期目标是期望抑制病变进展、保存未来生育力以及预防复发。

2.2   药物治疗的选择  当临床疑诊青少年内异症而患者无阳性体征、或病灶轻微、不愿手术、也无生育要求，或拟行手术前后，都可以酌情开始试验性（或经验性）治疗。

选择药物治疗时，需要综合考虑以下因素：

年龄、骨胳发育情况、疗效、副反应（安全性）、费用、依从性等。

2.2.1   NSAIDs  是治疗青少年内异症相关痛经的首选。

2.2.2   复方口服避孕药（COC）  当NSAIDs治疗无效时，推荐COC。

COC可用于治疗各类轻-中度内异症相关疼痛，包括痛经、性交痛、排便痛以及非周期性疼痛等。

无论是口服、贴剂或阴道环的COC，都可以在一定程度上抑制异位内膜的生长，诱导其萎缩或蜕膜化。

由于COC对青少年的身高、体重及近期体脂百分比无明显影响，安全性好、费用低，适合长期使用，对年龄<16岁的青少年内异症患者，推荐选用连续或周期性COC作为药物治疗的一线方案。

常与NSAIDs联合用药以提高疗效。

遗憾的是，在有慢性盆腔痛或周期性痉挛痛的青少年女性中，约75%的口服非甾体类抗炎药或激素无改善。

2.2.3   孕激素  可使异位内膜蜕膜化继而萎缩，从而缓解症状，但长期使用［如醋酸甲羟孕酮（MPA）］可能发生无法逆转的骨质丢失。

以下多种孕激素制剂都可以用于青少年内异症的治疗：

（1）醋酸炔诺酮（NETA）：

为19-去甲睾酮衍生物，可抑制异位内膜生长。

（2）地屈孕酮：

与孕酮结构相似，具有单纯孕激素活性，无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性，在青春期痛经、有生育要求及围绝经期患者的疼痛治疗方面具有独特的优势，对肝脏功能影响小，是内异症长期药物治疗的新选择。

（3）地诺孕素：

是新一代的孕激素制剂，为19-去甲睾酮衍生物，可直接抑制子宫内膜间质细胞增殖，减少芳香化酶、环氧化酶2及前列腺素的合成，从而抑制内异症病灶的发生发展，抑制疼痛。

用于18~52岁的内异症患者。

有抗雄激素效应，部分代谢产物可转化为雌激素，故理论上可防止骨质丢失，2018年获批进入中国市场，但其针对青少年内异症的实际临床应用效果尚待进一步评估。

（4）左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）：

对于青少年已非禁忌；在2019年发布的中国专家共识中指出，美国妇产科医师学会（ACOG）、WHO及美国儿科学会（AAP）均推荐LNG⁃IUS作为青少年的一线避孕方法。

LNG⁃IUS不增加盆腔炎症性疾病（PID）的风险，长期使用对骨密度无不良影响，对未来的生育力无影响，是月经过多的首选治疗。

研究表明,对平均年龄16.8岁、59%没有性生活史的女性针对包括内异症在内的医学指征（尤其是合并月经过多者）给予放置LNG-IUD，持续1年以上的依从率可达86%。

而放置前12h经阴道给予3mg地诺前列酮的尝试，可以有效减少放置的不适，提高满意度。

2.2.4   促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）  可有效降低雌激素水平，缓解内异症相关症状，是目前公认的治疗成人内异症最有效的药物，也用于青少年内异症的治疗。

Gallagher等于2016年对51例2008—2012年经手术确诊的青少年内异症患者（15~22岁）给予11.25mg亮丙瑞林长效制剂，每3个月注射1次（至少完成了1次），并辅以随机方案反加治疗（单药醋酸炔诺酮5mg，1次/d，或两药联合醋酸炔诺酮5mg1次/d+结合型雌激素0.625mg1次/d），经调查问卷分析（61%的回复率），几乎都报道了药物相关副反应，包括记忆缺失、失眠与潮热等。

约80%的患者认为，这些副反应可持续到治疗终止后半年以上。

尽管如此，约2/3的患者认为该方案联合药物反向添加治疗（尤其是两药联合反向添加治疗）是最有效的治疗内异症相关疼痛的方案，并愿意分享给他人。

但由于GnRH-a降低骨密度、抑郁以及血管舒缩性改变等副反应，16岁及以下和尚未达到骨密度峰值的青少年不适合使用。

必须使用时建议在18岁之后，在应用时必须注意骨密度丢失的情况（D级证据），并补充钙剂与维生素D。

2.2.5   其他药物  首个口服非肽类GnRH拮抗剂Elagolix，可不通过“点火效应”、直接抑制GnRH受体，降低雌激素水平，从而缓解内异症相关疼痛。

2018年Elagolix获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中、重度内异症相关疼痛，初步经济学分析显示，按质量调整生命年评价，与GnRH-a联合反向添加治疗治疗12个月相比，GnRH拮抗剂的性价比更优。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）可抑制ERa表达，从而抑制内异症生长。

选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）可通过抑制排卵、抑制异位内膜增生，从而引起闭经、缓解疼痛。

此外，芳香化酶抑制剂可能通过抑制雌激素合成的关键酶起效；孕激素拮抗剂、血管生成抑制剂、以及他汀类、或植物类药材等，以及其他包括小剂量的三环类抗抑郁药、抗癫痫制剂（加巴喷丁、普瑞巴林）等，虽超出适应证，但在对抗神经痛等方面可以试用；需注意，不主张应用鸦片类药物。

值得一提的是，上述这些特殊种类的药物对于青少年内异症这个特殊群体的疗效如何尚缺乏充分数据。

3 手术治疗的选择

虽说内异症是引起痛经与慢性盆腔痛的主要原因之一，但并不推荐常规采用腹腔镜治疗慢性盆腔痛（A级证据）。

极端情况下，有报道以慢性盆腔痛为主诉的1例青少年内异症患者历经5次腹腔镜手术仍未消除疼痛，最后经腹腔镜下广泛的盆腔粘连分解以及内异症病灶破坏后辅助抑制月经的药物治疗，才得以获得超过2年的症状缓解。

事实上，关于手术是把“双刃剑”的讨论从未终止过。

对于青少年内异症而言，推迟手术的风险在于诊断延迟之后疾病可能进展，导致盆腔粘连、受累卵巢上皮细胞被破坏、纤维化改变、伴随卵子丢失等；而过早手术的风险则在于卵巢储备功能被破坏，继发排卵异常，减小妊娠机会以及残留病变持续生长导致多次手术等。

应强调的是，单纯手术并不能避免青少年内异症术后的复发。

其1年复发率约5%，2年复发率约5%~14%，5年复发率约20%~50%。

且复发的预测因素尚未明确。

初次手术的时机选择非常重要，目前普遍接受的观点是当药物治疗3~6个月无效时，推荐由有相关诊治青少年内异症经验的团队实施腹腔镜手术，有助于早期明确诊断与规范治疗。

此外，手术技巧也十分重要，建议尽量切除肉眼可见的内异症病灶，以减少复发。

3.1   卵巢囊肿的处理  应注意掌握手术指征：

单侧卵巢囊肿，直径<4cm，可经验性使用NSAIDs和（或）COC缓解疼痛，减缓疾病进展。

用药后，如症状缓解或改善，可长期药物治疗；如疼痛未缓解，建议行影像学检查除外其他疾病，必要时行腹腔镜检查评估。

对于双侧卵巢囊肿，手术可能影响卵巢储备功能，且有囊肿复发的风险，建议由有经验的医师进行诊治。

相比卵巢囊肿剥除而言，囊肿抽吸容易继发感染、盆腔粘连，以及抽吸术后复发囊肿，不推荐为首选。

只有当囊肿剥除术后复发盆腔包裹性积液、抗感染等保守治疗无效者，可考虑行穿刺治疗。

此外，卵巢囊肿大小曾是手术指征，但随着对囊肿剥除术后（尤其是双侧卵巢囊肿剥除术后）继发卵巢功能减退的再认识以及对生育力保护的重视，目前，对于未完成生育的青少年内异症患者，以卵巢囊肿为首要发现，更强调药物经验性治疗，无效者建议行卵巢囊肿剥除术。

3.2   深部浸润型内异症的处理  深部浸润型内异症最常见的病变部位在后盆腔。

随着腹腔镜的推广应用，原先认为的青少年内异症罕见深部浸润型内异症，这一看法已更新，在青少年内异症中仍可见到深部浸润型内异症。

与成人的深部浸润型内异症手术治疗观点一致的是，彻底清除病灶有利于减少日后的复发。

但当病变累及肠道肌层时，需权衡根治性肠段切除或保守手术（包括肠道病灶切除术或肠道碟形切除吻合术）的利弊。

虽然根治性手术可以降低复发率，但约半数患者术后继发直肠前切除综合征，引发腹泻或便秘等排便功能障碍，将影响长期生活质量。

3.3   合并生殖道畸形的处理  青少年内异症合并生殖道畸形者不少见，合并下生殖道梗阻时，应通过手术解除梗阻，但需了解，手术并不一定能治愈内异症。

手术前充分评估（推荐磁共振检查）非常重要，有助于全面判读畸形的种类，包括是否合并泌尿系畸形等情况。

而初次手术对于内异症的清除是否彻底也决定了手术的效果。

不彻底的手术可能造成术后6个月至5年持续疼痛，直至多次手术缓解。

术后仍然需要长期药物管理，但是不是所有患者都能从术后辅助药物中获益，是否可以减少复发或促进生育，尚无足够循证医学依据。

4 结语

总之，自1967年Hanton等报道了第1例青少年内异症以来，该病的重视程度仍然不足。

从目前报道看，部分学者把发病年龄在21岁、甚至25岁之前的年轻内异症与青少年内异症合并研究，一方面给青少年内异症的解析带来困惑，另一方面也反映出对青少年内异症研究的重视不足。

近年的研究趋势表明，对青少年内异症的诊断不应过度依赖病理组织学检查，而是可以改变策略，根据患者病史特征，当青少年女性出现了持续性痛经，结合体检与超声等影像学检查，排除了合并梗阻性生殖道畸形或恶变等情况后，应当及时做出疑似内异症的经验性诊断，并尽早开展3~6个月经验性药物治疗。

虽然药物治疗达不到根治效果，但可以部分缓解症状、推迟手术，或协助术后长期管理，减少复发，避免多次手术创伤。

如确有手术指征，需充分告知患者手术的利弊，术后需要辅助药物治疗，以减少复发，保护生育功能。

此外，建议青少年内异症患者每6个月随访1次，评价疾病进展或好转情况，同时根据青少年的特点进行心理治疗和健康教育；对患者家属也应进行健康教育，才能最大限度地促进青少年内异症患者及早恢复身体、心理以及社会的健康状态。