译本右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者的心脏保护作用早期应用回顾性研究样本.docx
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译本右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者的心脏保护作用早期应用回顾性研究样本
右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者心脏保护作用
一项为期单个研究机构应用经验
FrancoTestore，SimonaMilanese,MarcoCeste，EnricoDeConciliis,GiuseppeParello，ClaudioLanfranco,RobertoManfredi,GianfrancoFerrero,CarlottaSimoni,LoredanaMiglietta,SilviaFerro,LorenaGiatrttoAndGiuseppinaBosso
OncologyUnit，OspadaleCardinalMassaia，Asti，Italy（意大利）
概要：
研究背景与目：
蒽环类药物是高度有效且被广泛使用细胞毒性药物。
但是，与累积剂量有关怀脏毒性经常会限制该类药物临床应用。
某些临床实验已经证明，右雷佐生可以防止这种严重毒性反映发生。
本研究目的是在来使用蒽环类为主化疗方案且重要是进行辅助化疗乳腺癌患者中，联合使用右雷佐生，分析其心功能不全发生率。
办法：
咱们对自1993年1月至10月在本中心接受乳腺癌治疗女性患者进行了回顾性分析。
咱们回顾了患者病历，并总结了从开始治疗前初次访视起关于患者特性、治疗史以及不良事件有关数据，采用本中心专为临床病历管理开发并设计软件（1999OK-DHTM）加以分析。
患者在开始化疗之前均接受了心电图评估，随后进行了心衰临床监测。
对出既有心功能不全症状和体征患者，需再次进行心电图检查。
如果临床体现高度提示心功能不全，应进行超声心动图和进一步心脏病学检查。
与否浮现提示充血性心力衰竭（CHF）症状和体征是重要疗效判断指标。
成果：
共有318例女性患者接受了以蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）为主联合化疗方案治疗，其中大多数接受是辅助化疗（n=285）。
大多数患者为乳腺癌初期（n=302），仅有16例女性患者为远处转移，但均具备良好预期寿命（至少1年）。
所有患者在每个化疗疗程使用蒽环类药物之前，均从静脉予以右雷佐生1000mg/m2。
中位随访时间为35个月。
在此期间，5例患者（1.57%）浮现了CHF症状和体征。
在本研究期间，无患者因心衰死亡。
右雷佐生具备良好耐受性，无药物有关不良事件发生。
结论：
与以往使用蒽环类为主化疗方案但不使用右雷佐生患者资料相比，本研究组心脏毒性发生率明显减少。
在接受以蒽环类为主方案化疗初期或进展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作为一种辅助治疗药物，被证明具备心脏保护作用。
但是，上述关于辅助治疗研究成果尚需要前瞻性随机对照临床实验加以证明。
研究背景
蒽环类药物是高度有效且被广泛应用细胞毒性药物[1]。
但是，与累积剂量有关怀脏毒性使得其应用经常受到限制。
尽管在低剂量时此类药物也可以产生近期或远期心脏毒性，但一种特性性不可逆临床心肌病在累积剂量达到一定限度时即可发生。
其发生率在阿霉素累积剂量为400mg/m2时为5%，550mg/m2时为26%，700mg/m2时为48%[2]。
此外，敏感度更高技术如多门控探测（MUGA）扫描和超声心动图被用来检测亚临床状态心脏损害；但是，它们尚未在临床实践中被广泛应用。
虽然表阿霉素心脏毒性较阿霉素低，但同样具备明显心脏毒性风险。
在表阿霉素累积剂量不不大于700-1000mg/m2时，充血性心力衰竭发生率为16-35%[3,4]。
回顾性研究表白，年龄不不大于75岁[5]，伴有活动性心脏病[6]及之前接受过胸壁放疗[7]患者易患蒽环类药物导致心脏毒性反映。
在年轻患者中，心脏毒性预期发生率也相对较高（在阿霉素累积剂量达到450mg/m2时，年龄不大于15岁患者中有25%浮现了心脏毒性反映）。
在儿科患者中，远期心脏毒性尤为明显。
尽管数据也许存在一定偏差，有研究提示远期心脏毒性在接受阿霉素治疗小朋友恶性肿瘤存活者中发生率可以高达71%[8,9]。
但是由于个体易感性差别，精确预测哪一种患者会浮现心脏毒性反映，或者当累积剂量达到多少时会浮现心脏毒性反映也许性很小。
此外，除非浮现临床明显迟发性心脏毒性反映，肿瘤科医生也很难决定如何延长高危患者随访时间。
阿霉素有关CHF发生率被证明也和给药方案关于。
每周一次给药具备比每3周一次给药更低发生率[10]。
因而，为减轻心脏毒性，各种不同阿霉素给药方案被广泛研究。
每周给药一次[11]和持续滴注[12]可以明显减少心脏毒性发生率，这提示药物血浆峰浓度存在潜在致病作用。
减低心脏毒性其他办法涉及使用蒽环类类似物[13]，如脂质体包裹阿霉素[14]。
但是，当前临床实践中最广泛采用办法是在给药达到预先设定累积剂量时（普通为阿霉素450-550mg/m2，表阿霉素900-1000mg/m2）中断治疗[15]。
但是，这种初期治疗中断无法顾及心脏毒性个体易感性，并会影响到治疗效果。
同步，如果肿瘤复发，后续化疗方案选取也会受到限制[2,16]。
尽管存在其他某些理论，但蒽环类药物导致心脏毒性最也许生化机理为形成细胞内蒽环类药物-铁螯合物，催化产生具备极度活性羟基自由基[17-20]。
这些自由基与细胞膜脂质反映，从而引起肌细胞氧化损伤[21]。
心肌不具备有效自由基清除系统，因而其抗氧化水平难以阻挡自由基袭击[22,23]。
右雷佐生是一种二酮哌嗪化合物，可以水解形成类似EDTA螯合剂。
在细胞内，右雷佐生水解成开放环形式，与铁离子结合从而减少蒽环类药物-铁离子复合物及自由基生成[24,25]。
右雷佐生起初是一种抗肿瘤药[26]，随后在各种动物模型中发现其抗肿瘤活性很低，但对蒽环类药物导致临床及形态学心脏损害却具备较好保护作用[27]。
在某些乳腺癌细胞系中，右雷佐生与蒽环类药物互相作用研究没有阳性发现[28]。
临床研究表白，在剂量为10:
1比例时，右雷佐生对于接受阿霉素或表阿霉素治疗患者无进展生存期及总生存期没有影响[15,29-31]；只有一项研究数据表白，使用右雷佐生患者化疗反映率减少[32]，别的大多数研究并未发现差别[15,30-32]。
缺少互相作用并不令人惊奇，右雷佐生心脏保护机理（清除自由基）与蒽环类药物（拓扑异构酶II抑制剂）细胞毒作用无关[28]。
某些临床实验证明了在接受阿霉素[29,30,32-34]、表阿霉素[15,31]或是阿霉素联合紫杉醇[35]化疗患者中，右雷佐生具备心脏保护作用。
在这些研究中，CHF发生率与蒽环类药物累积剂量和随访时间关于。
在予以右雷佐生组发生率为1%到7%，在未予以右雷佐生组发生率为8%-24%（差别所有具备记录学明显性）。
在予以右雷佐生组，偶见中性粒细胞减少症和血小板减少症。
但是，骨髓抑制普通只发生在使用超过推荐剂量药物患者[36]。
由于越来越多证据表白右雷佐生对于接受蒽环类药物患者具备心脏保护作用，本中心——即意大利亚士帝OspedaleCardinalMassaia（前身为OspedaleCivile）自上世纪90年代初期就已开始广泛使用右雷佐生[33,34]。
在此，咱们将本中心长达女性乳腺癌患者资料进行了回顾性数据分析，以评估共同使用右雷佐生对蒽环类药物介导症状性CHF与否存在保护作用。
办法
患者选取
自1993年1月至10月，在本中心接受右雷佐生和以蒽环类为主联合化疗初期或进展期女性乳腺癌患者入选本组。
详细入选原则为：
组织学证明为初期或转移性乳腺癌；女性；无严重伴发疾病或精神疾病；预期寿命（在转移性病例组）1年以上；无CHF病史、近期（1年以内）心肌梗塞病史或症状性心脏瓣膜病。
分析所用数据由本医院数据库中病案信息获得。
数据库软件（1999OK-DHTM由意大利亚士帝DATASHOP公司提供）专门为本中心开发和设计，自1993年1月1日起开始应用。
在这个系统内，数据在门诊和/或化疗疗程中收集输入，此后不能修改。
咱们严格以数据库中原则化疗方案为根据制定每一种化疗疗程药物处方。
治疗
所有患者接受了1000mg/m2右雷佐生治疗，将其稀释在500ml乳酸林格液中，在使用蒽环类药物之前30分钟给药，15分钟内静脉滴注完毕。
化疗疗程数量取决于化疗方案及治疗设立（辅助化疗与姑息化疗）。
除非发生了明显毒性反映，接受阿霉素或表阿霉素辅助化疗患者应进行4-6个化疗疗程治疗。
在已有肿瘤远处转移患者中，治疗应持续6个月，除非在内科医生建议下中断，或因病情进展及无法耐受毒性反映而中断。
临床评估
咱们记录了患者病史，进行了体格检查，并对其体力状态做了评估。
在开始化疗前，所有患者进行了血液学检查（血红蛋白、全血细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血小板计数）和血生化检查（肌酐、葡萄糖、胆红素、AST、ALT、乳酸脱氢酶[LDH]及碱性磷酸酶）。
在每个化疗疗程迈进行血液学参数、血生化及毒性检查。
此外在每次门诊访视时，进行实验室检查（血常规、葡萄糖、肌酐、ALT、AST、电解质、LDH、碱性磷酸酶），并对成果予以回顾。
本中心就诊患者中，无疾病证据患者（进行辅助化疗组）在最初2年每3个月门诊复查1次，此后3年中每6个月复查1次，再后来每年复查1次，直到手术后（如未到患者死亡，则至死亡时为止）。
对于病情进展患者，由内科医生根据病情和临床状况负责定期监测。
心脏评估
所有患者在开始化疗迈进行了ECG评估。
治疗期间和每次化疗结束后随访访视过程中，由肿瘤科医生监测CHF症状和体征。
如果浮现了运动性呼吸困难或胸痛等提示心脏毒性反映症状或体征，由一名心内科专家再次进行ECG评估。
心内科医生只被规定对临床CHF症状做出评估，普通并不懂得患者与否接受了右雷佐生治疗。
由于超声心动图或其她某些心功能实验（如MUGA扫描）并非常规临床检查项目，在本组病例随访中未做规定；但当临床体现需要时，咱们对患者进行了上述检查。
此外，咱们更加关注对CHF发生率评估，以及也许影响患者寻常生活症状性心律失常。
而对于没有临床体征心功能不全患者，监测无症状左室射血分数（LVEF）有无减少并不是本研究重点。
成果
咱们按照合格原则确认共有318例女性患者入选本研究组。
患者中位年龄为59岁（30-77岁）。
人口学和肿瘤有关特性见表1【37】。
入选患者中大多数（n=302；95.0%）为肿瘤初期患者，只有16例女性为远处转移患者，其预期寿命较长（≥1年）。
大多数患者只接受了辅助化疗（n=285；89.6%），16例患者接受了进展期化疗（姑息性），别的17例患者在疾病不同步期分别接受了辅助及姑息性化疗。
表2列出了化疗方案。
最惯用方案为阿霉素加环磷酰胺（40.6%患者），另一方面为氟尿嘧啶、表阿霉素加环磷酰胺（30.5%）。
如表3所示，大多数接受阿霉素治疗患者（87.4%），其累积剂量为200-400mg/m2，大多数接受表阿霉素治疗患者（85.3%），其累积剂量为401-600mg/m2。
表1在本研究中心在诊断接受基于蒽环霉素化疗及阿霉素治疗乳腺癌女性患者时所选人口学及临床特性（n=318）
特性
患者数目（%）
年龄（岁）
≤30
0（0）
31—40
12（3.8）
41—50
48（14.6）
51—60
92（28.8）
61—70
106（33.6）
＞70
60（19.2）
依照美国TNM癌症联合委员分期[37]肿瘤分类
T1
93（29.3）
T2
142（44.6）
T3
21（6.6）
T4
41（12.9）
TXa
5（1.6）
NA
16（5.0）
N0
102（32.0）
N1
149（46.9）
N2
38（12.0）
N3
4（1.2）
NXa
11（3.5）
NA
14（4.4）
M0
243（76.4）
M1
11（3.5）
MXa
50（15.7）
NA
14（4.4）
ER状态
ER-阳性
169（53.1）
ER-阴性
112（35.2）
NA
37（11.7）
绝经期状态
绝经前期
129（40.6）
绝经后
180（56.6）
NA
9（2.8）
a不可评估
ER=雌激素受体；NA=不合用
表21993年1月至10月期间，在咱们研究中心予以初期或进展期乳腺癌女性患者右雷佐生有关化疗（n=318）
方案（给药剂量）和疗程中位数
患者人数（%）
阿霉素（60mg/m2）+环磷酰胺（600mg/m2）[4疗程]
129（40.6）
阿霉素（75mg/m2）[6疗程]
14（4.4）
阿霉素（50mg/m2）+紫杉醇（175mg/m2）[6疗程]
57（18.0）
氟二氧嘧啶（500mg/m2）+阿霉素（50mg/m2）+环磷酰胺（500mg/m2）[6疗程]
2（0.6）
氟二氧嘧啶（600mg/m2）+表阿霉素（75mg/m2）+环磷酰胺（500mg/m2）[6疗程]
97（30.5）
表阿霉素每周给药（25mg/m2）[中位数20周]
3（0.9）
各种方案a
16（5.0）
a未指定
表3来自咱们数库所有患者累积蒽环霉素剂量
阿霉素mg/m2（n=207）
患者数量（%）
表阿霉素mg/m2（n=102）
患者数量（%）
＜200
20（9.6）
＜200
6（5.9）
200-400
181（87.4）
200-400
5（4.9）
401-600
5（2.4）
401-600
87（85.3）
＞600
1（0.6）
＞600
4（3.9）
a此表不涉及接受第一次基于阿霉素治疗方案辅助治疗，随后基于阿霉素治疗9例患者
心脏学成果
咱们对所有318例患者进行了心脏毒性评估。
所有患者中位随访时间为35个月（8-59个月），在浮现临床CHF患者组中，中位随访时间为52个月（24-78个月）。
在随访期最后一次门诊记录中，有19例患者（5.97%）定期服用利尿药，但没有患者使用洋地黄类及抗心律失常药。
在没有使用利尿药患者中，没有观测到CHF症状和体征。
上述19例患者均祈求心内科进行了会诊，在心内科医生建议下做了进一步检查。
经会诊，14例患者属于临床代偿期，予以利尿药治疗高血压或继发于使用皮质激素液体潴留；这些患者之后没有再被诊断为CHF。
别的5例患者（患者总数1.57%）具备CHF症状或体征，进一步检查发现其中3例患者按照纽约心脏协会（NYHA）分级为I度心衰，别的2名患者为II度心衰。
2例患者在开始辅助化疗1年内发展为CHF，别的3名患者分别在开始辅助化疗后1年、3年和5年后发展为CHF。
所有接受利尿药治疗非代偿CHF患者蒽环类药物累积剂量见表4。
与所有患者记录成果（表3）相比，蒽环类药物累积剂量无明显性差别。
这5例发展为CHF患者人口学和临床特性列于表4。
其他心脏病危险因素有：
1例患者患有高血压病，另1例患者患有肥胖症。
别的3例患者无其她心脏病危险因素。
无患者死于CHF，且所有病例经单纯医学治疗足以使症状得到控制。
2例CHF患者死于肿瘤恶化，别的3例患者在10月最后一次随访评估时依然存活，且达到了临床代偿（分别为诊断心衰后2个月，36个月和60个月）。
表4接受基于右雷佐生+蒽环霉素化疗时发生充血性心力衰竭患者人口学及临床特性。
所有接受辅助化疗患者
患者
CHF危险因素
化疗治疗
CHF疾病特性
生命体征a
死亡因素
初次接受蒽环霉素治疗年龄（岁）
同步发病率
重要蒽环霉素药物
总疗程数
蒽环霉素及累积剂量（mg/m2）
CHF发生时间（mo）b
NYHA分级
1
61
肥胖
A-TAX
4
DOX200
12
死亡
疾病进展
2
63
无
FEC
4
EPI240
4
死亡
疾病进展
3
65
无
A-TAX
6
DOX300
60
存活
NA
4
67
无
AC
2
DOX120
2
存活
NA
5
66
高血压
AC
4
DOX240
36
存活
NA
a10月记录生命体征；
b自初次接受蒽环霉素药物治疗方案开始时间
AC=阿霉素+环磷酰胺；A-TAX=阿霉素+紫杉醇；DOX=阿霉素；EPI=表阿霉素；;FEC=氟二氧嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺NA=不合用；NYHA=纽约心脏协会
安全性
在本组患者中，未发现与右雷佐生治疗有关严重不良事件。
本研究未收集WHO1级和2级骨髓毒性有关数据。
讨论
尽管蒽环类药物有关怀脏毒性已经被明确认定，但由于其高度有效性，在成人及小朋友实体肿瘤和恶性血液病治疗中仍被广泛使用。
由于蒽环类药物推广及恶性肿瘤患者生存期明显延长，该类药物使用越来越广泛。
因而，其有关怀脏毒性在将来会显得尤为重要。
蒽环类药物不再是像过去同样仅用于有远处转移肿瘤患者，而是越来越多用于预期寿命较长患者辅助化疗。
同步，蒽环类药物当前被用于与新化疗药（如紫杉烷类）合用，或者作为生物制剂（如曲妥单抗）序贯用药，而这些药物自身即具备心脏毒性。
虽然临床心脏毒性与蒽环类药物累积剂量高度有关，但当前研究表白，亚临床心肌损害可以从初次给药开始。
高剂量阿霉素（400-450mg/m2）会在很大一某些患者中（41%）引起临床CHF[32]；在更高累积剂量下，浮现心脏毒性比例会更高（剂量为700mg/m2时为48%）[2]。
但是，一项近期回顾性分析以为，即便予以低剂量阿霉素（＜400mg/m2），也会有5%患者浮现CHF，且这一比例随着随访时间延长也许会更高[2]。
尚有证据表白，尽管不是很常用，在阿霉素累积剂量＜300mg/m2时也会浮现临床心脏损害[2]。
也有单剂量予以阿霉素50mg/m2浮现CHF报告[10]。
在接受化疗各种实体肿瘤患者中，右雷佐生被证明可以减少蒽环类药物介导心脏毒性，这使得患者可以安全接受更高累积剂量化疗[2]。
某些随机实验表白，右雷佐生不影响蒽环类药物抗肿瘤效果[15,30-32]。
右雷佐生毒性重要为血液学毒性，其在按推荐剂量使用时轻微且无临床有关性[31,32]。
右雷佐生在将来也许被广泛应用为心脏保护药物，其中某些领域研究正在进行，如应用于不同患者群体（如老年或小朋友患者），应用于不同肿瘤类型，或者与非蒽环类药物合用。
但是，右雷佐生抱负给药方案尚待建立。
蒽环类药物在单剂量给药后，普通也许需要几天时间才引起心脏损害，可右雷佐生当前是在蒽环类药物给药前30分钟，经15分钟静脉滴注单次给药，其半衰期相对较短（140分钟）[38]。
一项可行性研究证明了持续滴注右雷佐生长达96小时也许性[36]。
当前还需要其她研究来进一步证明这与否可以增强其心脏保护作用。
咱们回顾性分析发现，在接受以蒽环类药物为主化疗且重要为辅助化疗乳腺癌患者中，如果配合使用右雷佐生，临床CHF发生率为1.57%。
相似成果见于其她几项关于右雷佐生研究，其CHF发生率为1.4%到7.3%，取决于蒽环类药物累积剂量[39]。
这一发生率远低于未使用右雷佐生患者组[33]。
虽然咱们没有客观测量本组患者LVEF，但浮现临床CHF患者＜2%，这提示蒽环类药物导致心肌病发生率很低。
此外，由于某些患者也许由于其她独立因素导致CHF，咱们推测由蒽环类药物介导心衰发生率也许更低。
值得注意是，这一成果是建立在单中心患者数据基本上回顾性研究，所有患者治疗和监测均按照临床常规进行，没有混淆变量对照。
因而，不能由此认定合用右雷佐生有助于蒽环类药物治疗。
但是，这些数据由单中心获得并记录于计算机病例管理系统，这使其具备高度稳定性和可靠性。
这一研究对低CHF发生率提供了数据支持。
并且，咱们注意到5例检出CHF患者中位随访期（52个月）长于所有患者中位随访期（35个月）。
这有力支持了这一假设，即接受蒽环类药物治疗患者心脏损害也许比预期浮现损害时间更晚发生。
缺少化疗过程中和化疗后专业仪器诊断数据是本研究另一缺陷。
但是，这些诊断实验在临床实验以外不是常规进行。
并且，当前对于蒽环类药物介导心脏毒性反映最佳定义和其抱负监测手段尚未获得共识。
因而，本研究提供初步临床评估在寻常实践中具备可接受性和可行性。
结论
对于肿瘤科医生来讲，蒽环类药物心脏毒性越来越重要。
但是，其真实发生率也许被低估；右雷佐生也许尚未被作为一种心脏保护药物充分使用。
尽管依然需要数据在所有类型肿瘤和不同治疗方案下进一步检查右雷佐生效果，既有数据已然提示了在更广泛领域使用右雷佐生也许性。
据咱们所知，当前尚无使用蒽环类药物为主进行辅助化疗，并配合使用右雷佐生有关文献。
咱们以为在本研究基本上，有必要进行关于右雷佐生在辅助化疗中远期效果随机对照临床实验。
道谢
WoltersKluwer健康医学交流协会为本文提供了编辑支持。
本文作者没有与本研究有关内容利益冲突。
参照文献
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