精选药厂洁净室空调净化系统涉及标准规范设计等内容系统了解.docx
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精选药厂洁净室空调净化系统涉及标准规范设计等内容系统了解
1．药厂洁净室的空调净化（新版GMP）- 药厂洁净室的空调净化（新版GMP）
2．目 录
一、洁净室的基础知识
（一）什么叫洁净室
（二）洁净室的四大技术要素
（三）洁净室的分类
（四）洁净室洁净度等级标准
（五）洁净室的占有状态
（六）洁净室的污染源及其控制
二、关于GMP
（一）GMP的发展史
（二）新版GMP的特点
（三）新版GMP和1998年版GMP的不同之处
三、药厂洁净室的确认和验证
（一）药品生产企业的确认和验证
（二）药厂洁净室的确认可分为：
（三）对药厂洁净室进行正常动态的监控
（四）对药品生产工艺进行验证
（五）洁净室的静态检测项目
四、附录
附录1“无菌药品”中强调的主要内容
3．一、洁净室的基本知识
4．
（一）什么叫洁净室
根据“洁净厂房设计规范”GB50073-2002中名词解释，洁净室就是“空气悬浮粒子（灰尘、微生物……）浓度受控的房间。
其建造和使用方式使房间内进入的、产生的、滞留的粒子最少，同时，还要按生产工艺的要求对房间内的温度、湿度、压力、静电、振动、噪声等其他相关参数也要受控。
”
洁净室已广泛地应用在电子（微电子、光电子等）、航天、机械、化工、农业、制药、医疗、食品、实验动物饲养、生物安全和生物工程等各行各业。
并且，随着科学技术和国民经济的迅猛发展，洁净室和洁净技术的应用将越来越广泛、越深入、越重要。
5．
（二）洁净室四大技术要素
从洁净室的建造、使用和维护而言，洁净室有四大技术要素：
A、洁净室的净化空调系统至少应有粗效、中效和高效过滤器三级过滤措施。
尤其是在终端应有高效过滤器（HEPA）或超高效过滤器（ULPA）。
B、洁净室送风应有足够的空调（消除室内余热、余湿）和净化（保持洁净度）送风量。
其送风量不仅能消除室内的余热和余湿，保证室内的温度和相对湿度，同时还能消除或稀释室内的粒子污染，保证室内的洁净度要求。
C、洁净室必须建立和维持必要的相对压差（正压或负压）。
D、洁净室应有合理的气流流型，以保证其室内的洁净度和温、湿度等参数。
6．（三）洁净室的分类
洁净室的分类一般按气流流型来分，还可按使用用途和主要控制对象来分。
A、洁净室按气流流型分类
洁净室按气流流型来分类可分为单向流洁净室、非单向流洁净室、混合流洁净室和矢流洁净室。
a、单向流洁净室
单向流洁净室的净化原理是活塞挤压原理，是洁净气流将室内产生的粒子由一端向另一端以活塞型式挤压出去，用洁净气流充满洁净室。
单向流洁净室又可分为垂直单向流洁净室和水平单向流洁净室。
①垂直单向流洁净室是在其吊顶上满布（≥80%）高效空气过滤器（或FFU），经其过滤的洁净气流从吊顶用活塞型式以一定的速度，把室内的污染粒子向地面挤压，被挤压的污染空气通过地板格栅排出洁净室，这样不断地进行循环运行来实现洁净室的高洁净度。
垂直单向流洁净室可创造最高的洁净度（1级~5级）但是，它的初投资最高、运行费最高。
②水平单向流洁净室是在其一面墙上满布（≥80%）高效空气过滤器，被其过滤的洁净空气以一定的速度用活塞型式将污染粒子挤压到对面的回风墙，由回风墙排出洁净室，这样不断循环来实现高的洁净度等级。
水平单向流可创造5级的洁净度等级。
其初投资与运行费用也低于垂直单向流洁净室。
水平单向流洁净室与垂直单向流洁净室比较，其最大的区别是垂直单向流气流是由吊顶天花流向地面，所有工作面全部被洁净的气流覆盖。
而水平单向流洁净室的气流是由送风墙流向回风墙，因此，气流在第一工作面洁净度最高，后面的工作面的洁净度会越来越差。
（a）垂直单向流 （b）水平单向流
图1 单向流洁净室
b、非单向流洁净室
非单向流洁净室的净化原理是稀释原理。
是用一定量的洁净空气来充淡稀释室内产生的污染粒子。
洁净空气量越多稀释后的洁净度就越高。
因此洁净的送风量（换气次数）不同，室内空气的洁净度等级也不相同。
在“规范”中规定：
6级洁净室的换气次数为50~60次/时；7级洁净室的换气次数为15~25次/时；8级和9级洁净室的换气次数为10~15次/时。
洁净度级别不同其初投资和运行费也不相同。
最常用的非单向流洁净室的气流流型主要有顶送下回、顶送下侧回和顶送顶回。
（a）顶送下回 （b）顶送下侧回 （c）顶送顶回
图2非单向流洁净室
c、混合流洁净室
混合流洁净室是将垂直单向流和非单向流两种型式的气流组合在一个洁净室中。
混合流洁净室可大大压缩垂直单向流的面积，只将其应用在必要的关键工序和关键部位中，用大面积的非单向流来替代垂直单向流。
这样不仅大大地节省建造投资而且也大大地节省了运行费用。
这种混合流洁净室目前广泛地应用在微电子（超大规模集成电路）的光电子（液晶显示器LCD、等离子PDP、发光二极管LED和薄膜晶体管有源矩阵液晶显示器TFT-LCD）等大面积高洁净度等级的电子工业洁净厂房中。
图3 混合流洁净室
d、矢流洁净室
矢流洁净室是用圆弧形高效空气过滤器构成的圆弧形送风装置，经圆弧形高效过滤器送出的气流是放射形的洁净气流，流线不产生交叉，灰尘粒子也是被放射形气流带到回风口，回风口设在对面墙的下侧。
矢流洁净室可用较少量的洁净送风来实现较高洁净度级别（5级）的洁净室。
这种气流流型在美国和日本较多（在日本称为对角流），而我国在工程中应用较少。
图4 矢流洁净室
B.洁净室按用途和主要控制对象分类
按使用用途和主要控制对象洁净室又可分为工业洁净室、生物洁净室和生物安全实验室。
a、工业洁净室
工业洁净室的主要控制对象是灰尘粒子。
它广泛应用于电子工业、光电子工业、机械化工工业、光学工业、航天事业等。
在电子工业中微电子（集成电路）工业对洁净室的洁净度级别要求最高。
而且，随着微电子技术的不断发展，集成度的不断提高，光刻线宽的不断变小对洁净室洁净度等级的要求也越来越高。
根据国际半导体工业协会（SIA）对未来集成电路发展趋势，以及对洁净生产环境中尘粒控制的趋势预测可以看到微电子工业对洁净室洁净度的要求。
SIA对集成电路发展和对洁净生产环境控制趋势的预测
项目、年代
1995
1998
2001
2004
2007
2010
集成度
64M
256M
1G
4G
16G
64G
线宽（μm）
0.35
0.25
0.18
0.13
0.10
0.07
控制粒径（μm）
0.035
0.025
0.018
0.013
0.01
0.007
空气中含尘浓度
（个/m³ 0.1μm）
114
64
35
20
12
8
洁净度等级（推荐）
2
1.5
1.5
1
1
0.5
微电子工业用洁净室洁净度级别的实例
洁净度
等级
气流流型
平均风速
（m/s）
换气次数
（次/时）
应用实例
2
单向流
0.3~0.5
/
光刻、严格密封的半导体加工区
3
单向流
0.3~0.5
/
工作区、半导体加工区
4
单向流
0.3~0.5
/
工作区、多层掩膜加工区、高密度磁盘制造区、半导体服务区、公共设施区
5
单向流
0.2~0.5
/
6
混合流
0.1~0.3
/
公共设施区、多层加工区、半导体服务区
非单向流
/
70~160
7
非单向流
/
30~70
服务区、表面处理区
8
非单向流
/
10~20
服务区
b、生物洁净室
生物洁净室主要的控制对象是微生物、病菌等活的有生命的粒子，是不断地生长、繁殖的粒子。
它所产生的污染不仅仅是微生物本身，而且，还有它们新陈代谢产生的二次污染。
生物洁净室主要应用在医疗、制药、食品、生物工程、实验动物饲养以及生物安全等行业之中。
随着党中央“以人为本”方针的深入贯彻，党和国家更加重视广大人民的衣、食、住、行和身体健康。
同时，随着全国人民生活水平的不断提高，人们也更加重视饮食的质量和卫生的状况，更加关心身体的健康和医疗、医药的质量和水平。
为了确保医疗、医药、食品的质量卫生，为其服务的生物洁净室，生物洁净技术就是必须的环境条件。
下面举例说明生物洁净室在医药、实验动物饲养、食品，医疗等行业中的应用。
（a）医药行业
“药品生产质量管理规范”（GMP）中规定：
药品生产的洁净厂房内的生产环境参数如：
温度和相对湿度以及压差等均是由生产工艺决定的，一般温度为18℃~24℃，相对湿度为45%~65%。
在“药品生产质量管理规范”（GMP）的实施指南中规定的比较具体。
即药品生产洁净厂房中的温度和相对湿度是以穿洁净工作服的操作人员不产生不舒服、不舒适为基准的。
洁净室（区）空气洁净度等级
洁净度等级
静态尘粒最大允许浓度数/m³
动态尘粒最大允许浓度数/m³
≥0.5μm
≥5.0μm
≥0.5μm
≥5.0μm
A
3520
20
3520
20
B
3520
29
352000
2900
C
352000
2900
3520000
29000
D
3500000
29000
/
/
注：
此表摘自《药品生产质量管理规范2010版》。
洁净区微生物监测的动态等级标准
洁净度等级
浮游菌
cfu/m³
沉降菌（φ90mm）
cfu/4h
表面微生物
接触（φ55mm）
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
A级
＜1
＜1
＜1
＜1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
/
D级
200
100
50
/
注：
此表摘自《药品生产质量管理规范2010版》。
（b）实验动物饲养
实验动物繁殖，生产设施以及动物实验设施（设备）的环境要求如下：
实验动物繁殖，生产设施环境指标（静态）
参 数
指 标
小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠
犬、猴、猫、兔、小型猪
鸡
普通环境
屏障环境
隔离环境
普通环境
屏障环境
隔离环境
隔离环境
温度（℃）
18~29
20~26
20~26
16~28
20~26
20~26
16~28
日温差（℃）
/
4
4
/
4
4
4
相对湿度（％）
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
气流速度（m/s）
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
压力梯度（Pa）
/
20~50
100~150
/
20~50
100~150
20~50
洁净度（级）
/
10000
100
/
10000
100
10000
落下菌（个/皿）
30
3
无检出
30
3
无检出
3
氨浓度（mg/m³）
14
14
14
14
14
14
14
噪声，dB（A）
60
60
60
60
60
60
60
照度
工作照度
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
动物照度
15~20
15~20
15~20
100~200
100~200
100~200
5~10
昼夜明暗
交替时间（h）
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
换气次数（次/h）
8~10
10~20
20~50
8~10
10~20
20~50
10~20
注：
●氨浓度为动态浓度。
●全新风保证有足够的新鲜空气量。
如事先除去污染粒子和有毒有害气体，在同一单元内再循环
空气不超过50%；并保应有的温、湿度。
●单廊时必须保证饲育室和实验室的压力最高。
动物实验设施（设备）环境指标（静态）
参 数
指 标
小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠
犬、猴、猫、兔、小型猪
鸡
普通环境
屏障环境
隔离环境
普通环境
屏障环境
隔离环境
隔离环境
温度（℃）
19~26
20~25
20~25
16~26
18~22
18~22
16~26
日温差（℃）
4
3
3
4
3
3
3
相对湿度（％）
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
40~70
气流速度（m/s）
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
0.1~0.2
压力梯度（Pa）
/
20~50
100~150
/
20~50
100~150
100~150
洁净度（级）
/
10000
100
/
10000
100
100
落下菌（个/皿）
30
3
无检出
30
3
无检出
无检出
氨浓度（mg/m³）
14
14
14
14
14
14
14
噪声，dB（A）
60
60
60
60
60
60
60
照度
工作照度
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
150~300
动物照度
15~20
15~20
15~20
100~200
100~200
100~200
5~10
昼夜明暗交替时间（h）
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
12/12
10/14
换气次数（次/h）
8~10
10~20
20~50
8~10
10~20
20~50
20~50
注：
●氨浓度为动态浓度。
●全新风保证有足够的新鲜空气量。
如事先除去污染粒子和有毒有害气体，在同一单元内再循环
空气不超过50%；并保应有的温、湿度。
●单廊时必须保证饲育室和实验室的压力最高。
●此处动物实验设备系指动物饲养和实验时，保障动物所处的局部环境应达到本环境指标的设备。
前面有关实验动物的饲养、繁殖、生产的环境指标均摘自我国国家标准“实验动物环境及设施”GB19429-2001。
c、生物安全实验室
生物安全实验室是研究对人、动物、环境等有害感染性的微生物、病菌、病毒等的特殊环境条件。
因此，生物安全实验室，必须作到绝对安全，不仅要保护实验研究对象，使实验得到真实可靠的实验数据和结果，而更重要的是保护实验操作人员和周围的环境，使实验人员和周围环境都能得到可靠的安全保障。
根据世界卫生组织（WHO）的标准，可将感染微生物的危险度等级依它们的危险程度不同划分为4个不同的级别。
而且不同危险度等级的生物安全实验室也要有相对应的生物安全水平。
（A）根据我国农业部“兽医实验室生物安全技术管理规范”规定：
Ⅲ级生物安全实验室的污染区、半污染区采用负压定向流全新风净化空调系统。
不允许安装暖气、分体空调和电风扇。
其室内温度为23±2℃，相对湿度为40%~70%，噪声小于60dB（A），相对大气压清洁区为0Pa，半污染区为-25±10Pa，污染区为-50±10Pa。
送风要经过高效过滤器，排风要经过两级高效过滤器过滤。
洁净度要高于10000级，采用顶送对面墙下回的气流组织，保证定向流，消除死角，并设有Ⅱ级或Ⅲ级生物安全柜。
Ⅳ级生物安全实验室要进行500Pa正压密封试验，泄露<10%。
（B）根据我国国家标准“生物安全实验室建筑技术规范”规定：
生物安全实验室的主要技术指标
级别
洁净度级别
ISO-14644
换气次数
（次/h）
与相邻相通房间的压差（Pa）
温度
（℃）
相对湿度
（%）
噪声dB（A）
最低
照度
（Lx）
P1级
/
可自然通风
/
16~28
≤70
≤60
300
P2级
8~9
非实验动物时可回风≤50%
8~10
-5~-10
18~27
30~65
≤60
300
P3级
7~8
全新风
10~15
主要是保护环境可回风≤30%
-15~-25
20~26
30~60
≤60
500
P4级
7~8
全新风
>10~15
-20~-30
20~25
30~60
≤60
500
三级、四级生物安全实验室辅助用房的主要技术指标
房间名称
洁净度级别
ISO-14644
换气次数
（次/h）
相邻相通房间最小压差
（Pa）
温度
（℃）
相对湿度（%）
噪声
dB（A）
最低
照度
（Lx）
主实验室的缓冲间
7~8
全新12~15
-10~-15
18~27
30~65
≤60
200
内走廊
7~8
全新12~15
-10~-15
18~27
30~65
≤60
200
准备间
7~8
全新12~15
-10~-15
18~27
30~70
≤60
200
内更衣，脱污染衣
8
全新10~15
-10
20~26
/
≤60
200
外更衣，脱穿普通
工作服
8~9
全新8~10
-5
20~26
/
≤60
150
隔离走廊（外走廊）
8
全新10~15
-10
18~27
30~65
≤60
150
药浴室
化学淋浴室
/
全新风3~4
-10
23~28
/
≤60
洗涤室
/
全新风3~4
-5
20~27
/
（C）下表列出感染性微生物的危险等级和与微生物危险等级相对应的生物安全实验室的生物安全水平：
感染性微生物的危险等级
危险度等级
危险程度
P1级
不太可能引起人和动物致病的微生物，对个体和群体没有（或有极低的）危险。
P2级
病原体能够对人和动物致病，但对实验室工作人员、社区、牲畜或环境不易导致严重的危害，但实验室暴露也会引起严重感染，但是，有有效的预防和治疗措施，且疾病传播的危险度有限。
对个体有中度危险，对群体有低度危险。
P3级
病体通常能引起人或动物的严重疾病，但一般不会发生感染的个体向其他个体的传播。
并且有有效的预防和治疗措施，对个体有高度危险，对群体有中度或低度危险。
P4级
病原体通常能引起人和动物的严重疾病。
并且很容易发生个体之间的直接或间接的传播，对感染一般没有有效的预防和治疗措施，对个体和群体都有高度的
与微生物危险等级相对应的实验室的生物安全水平
危险度等级
生物安全水平
实验室类型
实验室操作
安全设施
P1级
基础实验室
一级生物安全水平
基础教学研究
GMT（微生物学操作技术规范）
不需要，开放实验台
P2级
基础实验室
二级生物安全水平
初级卫生服务诊断、研究
GMT加防护服和生物危险标志
开放实验台，此外还需要GSC（生物安全柜）用于防护可能生成的气溶胶
P3级
防护实验室
三级生物安全水平
特殊的诊断、研究
在二级生物安全防护的水平上增加特殊的防护服，进入制度和定向气流
需要BSC和其他所有实验室工作所需的基本设备
p4级
最高防护实验室
四级生物安全水平
危险病原体的研究
在三级生物安全防护的水平上增加气锁入口，出口淋浴，污染物的特殊处理
Ⅲ级BSC或Ⅱ级BSC并穿正压服，双开门高压灭菌器（穿过墙体）、无菌的空气
不同生物安全水平对应的防护要求的防护措施
防护要求和防护措施
生物安全水平
一级
二级
三级
四级
实验室隔离①
×
×
√
√
房间能密闭消毒
×
×
√
√
通风
气流向内流动（负压）
×
最好有
√
√
建筑通风设备
×
最好有
√
√
HEPA过滤排风
×
最好有
√ ②
√
入口缓冲间（双门）
×
×
√
√
气锁
×
×
×
√
带淋浴设施的气锁
×
×
×
√
通过间
×
×
√
/
带淋浴设施的通过间
×
×
×√ ③
×
污水处理
×
×
×√ ③
√
高压
灭菌器
现场
×
最好有
√
√
实验室的
×
×
最好有
√
双门
×
×
最好有
√
生物安全柜
×
最好有
√
√
人员安全监控条件如：
观察窗、闭路电视、双向通讯设备等
×
×
最好有
√
注：
a.在环境与功能上与普通流动环境隔离。
b.取决于排风位置。
c.取决于实验室中所用的微生物因子。
d.×为不需要，√为需要。
生物安全最重要的工作是对微生物危险度的评价，对微生物危险度的评价最关键的是列出微生物的危险度等级，但这还不够，还要考虑其他一些因素，其中包括：
a,微生物的致病性和感染数量。
b,微生物暴露的潜在后果。
c,自然感染的途径。
d,实验室操作所造成的其他感染途径（非消化道途径，空气传播，食入）。
e,微生物在环境中的稳定性。
f,所操作微生物的浓度和浓缩标本的容量。
g,适宜的宿主（人或动物）的存在。
h,从动物研究的实验室感染报告或临床报告中获得的信息。
i,计划进行的实验室操作（如：
超声处理、气溶胶化、离心处理等）。
j,可能会扩大微生物宿主范围或改变微生物对已知有效治疗方案敏感性的所有基因技术。
k,当地是否能进行有效的预防和治疗干预。
由上述信息将可确定所计划开展的研究工作的生物安全水平的级别，选择由合适的个体防护设备，并结合其他安全措施来制定标准的操作规范，以确保在最安全的水平下开始实验研究工作。
（D）生物安全水平等级不同的生物安全实验室，应针对危险度不同的微生物应具备最低的必要的安全防护措施和行为操作规范。
根据世界卫生组织（WHO）的标准，将生物安全实验室的生物安全水平划分为四级。
生物安全实验室的生物安全水平级别
生物安全实验室的级别
生物安全实验室的名称
生物安全水平级别
P1（BSL1）
基础实验室
一级生物安全水平
P2（BSL2）
基础实验室
二级生物安全水平
P3（BSL3）
防护实验室
三级生物安全水平
P4（BSL4）
最高防护实验室
四级生物安全水平
3、洁净室与一般空调的差别
比较项目
一般空调
净化空调
原理
送风和室内空气充分混合以达到室内温湿度均匀
乱流为稀释原理，层流为活塞原理，送出的洁净室空气先达工作区，罩笼洁净工作区
目的
为了控制温度、湿度、风速和空气成份的目的
除了一般空调的目的之外，更重要的是控制粒子的浓度
手段
粗、中效过滤加热湿交换
除空调手段外还要加高效、超高效过滤器，对微生物还要有灭菌措施
送风量
（次/h）
一般降温空调8~10次/h
一般恒温空调10~15次/h
单向流400~600次/h
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