第十单元免疫应答.docx
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第十单元免疫应答
第十单元免疫应答
一、免疫应答的基本概念
免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。
免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”、或“非己”，清除体内的抗原性异物，以保持内环境相对稳定。
在某种情况下，免疫应答也可能对机体造成损伤，引起超敏反应性疾病或其他免疫相关性疾病。
【历年真题解析】
1．关于免疫应答的叙述，错误的是
A.需经抗原诱导产生
B.分为体液和细胞免疫应答两种类型
C.其结局总是对机体是有益的
D.有多种细胞及分子参与
E.在外周免疫器官中发生
答案：
C
解析：
免疫细胞对抗原的识别、活化、增殖与分化，以及产生抗体与抗原作用，将其破坏、清除的过程称为免疫应答。
适应性免疫应答可分为体液免疫应答和细胞免疫应答。
这两种免疫应答的产生都是由多细胞系完成的，即由单核吞噬细胞、T细胞和B细胞来完成的。
免疫应答过高会致过敏性疾病，过低易导致严重的感染，对自身组织发生应答，导致自身免疫病，均会对机体有害。
免疫应答发生在淋巴结、脾及扁桃体等外周免疫器官中。
免疫应答可被分为固有免疫应答和适应性免疫应答。
固有免疫应答（天然免疫应答），亦称为非特异性免疫应答,是在机体遇到病原体后，迅速发动的具有重要防御作用的、抗原非特异性的免疫应答。
参与固有免疫应答的细胞主要包括皮肤粘膜上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、+T细胞、γδT细胞和B-1细胞等。
适应性免疫应答又称获得性免疫应答或特异性免疫应答，是机体在接受抗原刺激后产生的针对特异性抗原的免疫应答。
参与获得获得性免疫应答的细胞主要包括T细胞、B细胞和抗原提呈细胞。
【历年真题解析】
1．机体受外源抗原刺激后，发生免疫应答的部位是（2002）
A.骨髓
B.淋巴结
C.胸腺
D.腔上囊
E.外周血
答案：
B
2．免疫应答发生的主要场所是（2006）
A．淋巴管B．肝脏C．胸腺D．外周血E．淋巴结
答案：
E
解析：
淋巴结和脾是免疫应答的主要场所，胸腺是T细胞分化成熟的场所。
获得性免疫应答可分为B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答。
在某些特定条件下，抗原也可诱导免疫系统对其产生特异性不应答状态，即形成免疫耐受。
免疫应答的基本过程分为三个阶段：
①识别阶段，抗原的加工和识别在这一阶段完成；②活化阶段，T淋巴细胞或B淋巴细胞在识别抗原后，经复杂的信号传递被激活，增殖分化为效应细胞，产生效应分子（细胞因子、抗体）；③效应阶段，效应分子和效应细胞在多种体液及细胞成分的配合下将抗原物质清除。
【历年真题解析】
4.免疫应答的基本过程包括（2001）
A.识别、活化、效应三个阶段
B.识别、活化、排斥三个阶段
C.识别、活化、反应三个阶段
D.识别、活化、增殖三个阶段
E.识别、活化、应答三个阶段
答案：
A
解析：
免疫应答的基本过程分为三个阶段：
①识别阶段；②活化阶段；③效应阶段。
免疫应答的发生部位是外周免疫器官和组织。
二、B细胞介导的免疫应答
机体的特异性体液免疫应答主要由B淋巴细胞介导。
B细胞介导的体液免疫应答可分为TD抗原诱导的体液免疫应答和TI抗原诱导的体液免疫应答。
（一）B细胞对胸腺依赖性抗原的免疫应答
B细胞通过BCR对胸腺依赖性抗原（TD抗原）进行特异性识别和结合，由与BCR组成BCR复合物的Igα和Igβ把B细胞激活的第一信号传入细胞内。
对胸腺依赖性抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞的参与。
一方面，Th细胞在免疫应答的过程中被激活，另一方面，激活的Th细胞向B细胞提供第二活化信号。
进入机体的外来胸腺依赖性抗原由抗原提呈细胞（APC）摄取并在胞质内降解为小分子多肽。
一些具有免疫原性的小分子多肽和MHC-Il类分子结合形成抗原肽MHC-ll类分子复合物。
这一复合物表达在APC表面，可被Th细胞通过特异性抗原受体（TCR）识别并结合。
这一识别和结合是Th细胞激活的第一信号。
在APC的表面表达多种协同刺激分子（如，B7，ICAM-1），这些分子和Th细胞表面的相应受体（CD28，LFA-1）结合，产生Th细胞激活的第二信号。
此外，APC产生的细胞因子如IL-1也向Th细胞提供激活信号。
在初次免疫应答中，巨噬细胞是主要原提呈细胞。
在再次免疫应答中，记忆性B淋巴细胞是主要的抗原提呈细胞。
在第一、第二激活信号的作用下，经复杂的信号传递，Th细胞被激活，合成分泌IL-2和IL-4等细胞因子，同时表达IL-2和IL-4等细胞因子的受体。
在IL-2的作用下，Th细胞开始自分泌增殖。
在IL-4等细胞因子的作用下，Th细胞增生分化为Th2淋巴细胞。
Th2淋巴细胞产生大量的IL-4，5，6等作用于B细胞的细胞因子。
B淋巴细胞通过表面的抗原受体（BCR）识别和结合抗原性物质获得第一激活信号，在向Th细胞提呈加工过的抗原的过程中，B淋巴细胞和CD4+Th淋巴细胞表面粘附分子的相互作用产生B淋巴细胞激活的第二信号。
激活的B淋巴细胞在Th细胞分泌的多种细胞因子的作用上增殖分化。
Th细胞可通过与B细胞直接接触和产生细胞因子两种方式对B细胞进行辅助，发出B细胞激活的第二信号。
在静息T细胞表面不表达CD40L（CDl54）。
T细胞活化后，迅速表达CD40L。
活化T细胞的CD40L和B细胞表面的组成性表达的CD40相互作用，向B细胞传递重要的活化信号。
此外，Th细胞表面的膜分子如ICAM—1和CD28也分别和B细胞表面的LFA-1和B7相互作用。
Th2细胞通过分泌IL-4和IL-5等细胞因子向B细胞传递激活信号。
在抗原的刺激和Th细胞的辅助下，B细胞被激活，进一步增殖、分化，其中的一部分分化成为浆细胞，另一部分分化为记忆性B淋巴细胞。
浆细胞产生大量的特异性抗体。
（二）B细胞对胸腺非依赖性抗原的免疫应答
某些细菌的多糖、多聚蛋白质及脂多糖等在不需抗原特异性T细胞辅助的情况下可直接激活未致敏B细胞，这类抗原被称为胸腺非依赖性抗原（T1抗原）。
Tl-抗原通常刺激IgM类抗体的产生，不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。
Tl抗原可分成两类，即TI-1和TI-2。
1．TI-l抗原诱导的免疫应答TI-l抗原常被称为B细胞丝裂原。
高浓度TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增殖和分化；在低浓度时，只有其BCR能结合TI-l抗原的B细胞，才能在细胞表面浓缩足够量TI-1抗原，从而被激活而产生IgM类抗体。
B细胞对TI-1抗原的应答在机体抵御某些胞外病原体感染时发挥重要作用。
2．TI-2抗原诱导的免疫应答TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构，只能激活成熟B细胞。
婴幼儿中B细胞多为不成熟B细胞，故不能有效产生抗TI-2抗原的抗体。
B细胞对TI-2抗原的应答具有重要生理意义，如TI-2抗原可直接激活B细胞在无抗原特异性T细胞辅助的情况下产生抗细菌荚膜多糖的抗体，此抗体可包被有荚膜的化脓菌，使之易被吞噬消化。
（三）抗体产生的一般规律
人类个体发育过程中，胎儿在胚胎晚期首先合成IgM类免疫球蛋白，在生后约第3个月，人体开始合成IgG，4～6个月开始合成IgA。
免疫应答可被分为初次免疫应答和再次免疫应答。
初次免疫应答是机体第一次接触某一抗原物质所发生的免疫应答。
初次体液免疫应答的特点是：
产生抗体的潜伏期长，产生的抗体的滴度低、维持的时间短且多为亲和力较低的IgM。
再次免疫应答是机体第二次接触同样的抗原而发生的免疫应答。
再次体液免疫应答的特点是：
产生抗体的潜伏期短，产生的抗体的滴度高、维持的时间长且多为高亲和性IgG等其他类抗体。
机体再次免疫应答在速度、强度及持续时间等方面不同予初次免疫应答的现象被称为免疫记忆。
介导再次免疫应答的淋巴细胞（T或B淋巴细胞）被称为记忆性淋巴细胞。
胸腺依赖抗原可诱生记忆性淋巴细胞，激发再次免疫应答。
胸腺非依赖抗原一般不诱生记忆性淋巴细胞，不刺激再次免疫应答。
在实际工作中，要得到高滴度、高亲和力的抗体或接种疫苗诱导机体产生保护性免疫力多要进行两次以上的免疫。
（四）抗体的效应在体液免疫应答过程中产生的抗体可表现如下作用：
1.阻断、中和作用抗体分子和细菌或病毒结合后阻断细菌或病毒对细胞的粘附。
抗体也可中和细菌外毒素的毒性作用。
2．调理作用IgG，IgM可促进吞噬细胞对抗原性物质（包括细胞）的吞噬。
3．裂解细胞作用细胞特异性抗体和细胞结合后激活补体可引起细胞的裂解。
4．抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用IgG可在靶细胞和效应细胞间形成桥联，使靶细胞被表达IgGFc受体的杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）杀伤，这种作用被称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
5．引发I、Ⅱ、Ⅲ型变态反应
三、T细胞介导的细胞免疫应答
T细胞介导的免疫应答分为两类，一类由CD4+Th细胞介导，另一类由CD8+Tc细胞介导。
（一）CD4+Th细胞介导的免疫应答
CD4+Thl细胞介导的免疫应答过程中，T细胞的活化需两个激活信号。
T细胞的第一激活信号主要来自，TCR与MHC分子一抗原肽复合物的特异性结合。
此外，表达于T细胞表面的CD4或CD8分子作为共受体，可分别与APC（或靶细胞）表面的MHCⅡ或MHCl类分子的非多态区结合，从而增强T钿胞与APC间的粘附作用，并参与第一激活信号的启动和转导。
在此过程中，APC分泌的细胞因子如IL-l在T、B细胞活化、增殖和分化过程中起重要作用。
CD4+Thl细胞通过表面TCR-CD3复合物受体分子与APC表面相应抗原肽-MHCⅡ类分子复合物特异性识别、结合产生第一激活信号。
CD4+Thl细胞活化的第二信号又称协同刺激信号，由APC表面和T细胞表面粘附分子的相互作用所提供，这些粘附分子（及其配体）也被称为协同刺激分子。
T细胞表面的CD28分子和APC表面的B7-1（CD80）和B7-2（CD86）结合作用提供重要的第二信号。
APC表面还表达VCAM-1，ICAM-1和LFA-3等协同刺激分子，它们分别与T细胞表面的VLA-4、LFA-1和CD2结合，共同提供T细胞活化的第二信号。
活化的T细胞还可表达CTLA-4，其配基也是B7-l和B7-2。
CTLA-4与配基结合可向T细胞发出抑制信号，使活化T细胞（及其子代细胞）对抗原刺激的敏感性降低，从而限制T细胞应答的强度。
在识别并结合抗原肽的过程中，若缺乏协同刺激信号，特异性T细胞不能充分活化，可进入不应答状态（anergy），或发生凋亡。
T细胞活化有赖于双信号刺激，这一现象为临床免疫治疗提供了新的途径。
例如：
对肿瘤细胞进行基因修饰，使其高表达B7-1分子，可诱导有效的T细胞抗肿瘤效应；相反，应用抗B7抗体封闭B7-l和B7-2，或应用CTLA-4干扰CD28与B7分子结合，可抑制移植排斥反应，延长同种移植物存活期。
在上述两个信号的作用下，CD4+Thl细胞激活并表达IL-2、IL-4、IL-l2的受体。
与此同时，和CD4+Th细胞作用的APC合成分泌IL-1、IL-12等细胞因子。
在以IL-12为主的细胞因子的作用下，CD4+Th1细胞增殖分化，释放IL-2、TNF、IFN-Γ等细胞因子。
IL-2刺激CD4+Th细胞增殖分化，活化NK细胞和CD8+Tc细胞。
TNF作用于血管内皮细胞使之表达粘附分子（ICAM-1等），分泌IL-8和MCP-1。
在粘附分子及趋化因子的作用下，血液中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞移行、粘附、外渗，在局部组织产生以淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎症反应。
IFN-γ激活单核细胞的吞噬和杀伤功能，也激活NK细胞。
活化的巨噬细胞是CD4+Thl细胞介导的免疫反应中清除抗原和引起炎性反应的主要效应细胞。
【历年真题解析】
1．在免疫应答过程中，巨噬细胞（2003）
A.产生抗体
B.表达TCR
C.产生细胞因子
D.表达CD3分子
E.发生基因重排
答案：
C
解析：
巨噬细胞（Mφ）来自血液中单核细胞，内含溶酶体，具有黏附能力和强大的吞噬功能。
主要生物学功能有：
IgG抗体或C3b介导的免疫调理作用；在IgG抗体介导下，发挥ADCC效应杀伤靶细胞；加工处理和呈递抗原，激发免疫应答；分泌细胞因子（如IL-1、IL-12、IFN-1和TNF等）和某些补体系统成分（如C1、C2、C4、C5和B因子等），调节免疫应答，介导炎症反应。
（二）CD8+介导的免疫应答
体内的CD8+CTL以非活化的前体细胞形式存在，须经抗原激活并在CD4+Th细胞辅助下分化为效应性CD8+CTL。
CD8+CTL活化也需要双信号：
TCR特异性识别靶细胞膜表面MHC-I类分子-抗原肽复合物所产生的第一活化信号，CD8+CTL与靶细胞表面多种粘附分子对（如CD2／LFA-3、LFA-1／ICAM-1、CD8／MHC-I及CD28／B7等）相互作用所产生的协同刺激信号。
此外，CD4+Th细胞分泌的IL-2、IL-12和IFN-γ等细胞因子也刺激CD8+CTL的活化。
CD8+CTL杀伤靶细胞的过程分为效-靶细胞结合阶段和致死性打击溶解阶段。
在效-靶细胞结合阶段，CD8+CTL细胞表面TCR／CD3复合物与靶细胞表面抗原肽-MHC-I类分子复合物紧密结合，并在多种协同刺激因子参与下，通过复杂的识别、粘附、信息传递等过程，触发CD8+CTL活化并释放溶细胞物质。
在致死性打击溶解阶段，CD8+CTL通过穿孔素、颗粒酶和Fas配体／Fas系统对靶细胞进行杀伤。
穿孔素也称为成孔蛋白，存在于静止CD8+CTL的胞浆颗粒中。
CD8+CTL活化后，穿孔素从颗粒中释放出来，插入靶细胞膜并发生多聚化，形成管状的多聚穿孔素。
大量的水分子通过管状的多聚穿孔素进入靶细胞内，使其发生渗透性溶解。
颗粒酶是存在CD8+CTL细胞胞浆颗粒中的一类丝氨酸酯酶，具有核苷酸酶的活性，可引发靶细胞的凋亡。
活化的CD8+CTL细胞表面高表达Fas配体（FasL），FasL与靶细胞表面Fas结合后可引起靶细胞的凋亡。
体内存在一类CD4+CTL，它们也参与对靶细胞的杀伤。
（三）细胞免疫表现的免疫效应细胞免疫表现如下免疫效应：
1．抗胞内寄生菌，如结核杆菌、布氏杆菌和麻风杆菌等。
2．抗病毒，CD8+CTL细胞可杀伤表达病毒抗原的病毒感染细胞并裂解病毒。
3．抗肿瘤，CD8+CTL细胞可裂解表达肿瘤抗原的肿瘤细胞。
4．引起同种移植物的排斥。
5．引起迟发型超敏反应。
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